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1、抗肿瘤药物不良反应及处理复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科陈治宇医生概述抗肿瘤药物毒副作用的分类 按时间分类：近期毒性反应、远期毒性反应近期毒性反应一般指发生于给药后4周之内出现的毒性反应，进一步又可分为：局部反应和全身反应。局部反应局局部部刺刺激激性性主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。根据静脉炎的临床表现可分为三类：根据静脉炎的临床表现可分为三类：红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤 有色素沉着；血流不畅伴疼痛；
2、坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死，甚至深达肌层。化疗外渗漏和化学性静脉炎预防措施化疗外渗漏和化学性静脉炎预防措施：用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态；注药前先向血管内注入510ml生理盐水，以确保静脉血管通 畅；应选择前臂最容易穿刺的大静脉，切勿靠近肌腱、韧带和关节，避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小时 内被穿刺过的静脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗；注射化疗药物时应注意观察注射部位有无红斑、水肿或疼痛立即停止注射，制动并保留注射针头尽量回抽残留药物可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物、相应解毒剂，避免局部按压注入皮质激素，并拔掉针头据所用抗癌药物进行冷敷或热敷密切观察及随访
3、，出现溃疡时应考虑手术治疗疼痛剧烈者可用2%利多卡因局封，可反复多次直至疼痛消失抬高患肢化化疗疗药药物物外外渗渗后后的的处处理理步步骤骤物理治疗、中医药治疗、功能锻炼抗肿瘤药物外渗后解毒剂的应用药物解毒剂使用方法解毒机制氮芥10%硫代硫酸钠4ml局部皮下或皮内注射通过碱化作用使之失活丝裂霉素放线菌素D10%硫代硫酸钠4ml维生素C1ml（50mg/ml）局部皮下或皮内注射静注直接灭活直接灭活阿霉素氢化考的松50100mg局部皮下或皮内注射减轻炎症反应8.4%碳酸氢钠5mg静注降低与DNA的结合力二甲基亚砜+维生素E外涂清除自由基去甲肾上腺素10mg皮内注射通过2受体防止ADM毒性长春碱类透明质
4、酸酶1ml皮下注射稀释抗癌药物生理盐水1ml皮下注射稀释抗癌药物氢化考的松25mg皮下注射减轻炎症反应顺铂10%硫代硫酸钠510ml局部注射通过碱化作用使之失活足叶乙甙透明质酸酶12ml局部注射稀释抗癌药物过敏反应-概述过敏反应不少见，实际发生率在5%以上；很多药物发生过敏反应的机制仍不明确；过敏反应可以分为局部和全身两种局部变态反应为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，于ADM、EPI等给药时较常见。如静脉使用氢考或NS后仍可继续给药，但宜慢速；全身变态反应多见于用药后前 15分钟出现的症状或体征，如表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀，患者可有搔痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒颤、腹痛
5、、排便感及焦虑，部分患者可意识丧失、大小便失禁，需立即停药并及时处理常见引起过敏反应的抗肿瘤药物常见引起过敏反应的抗肿瘤药物药物发生率反应类型临床表现顺铂5%以下型发热、瘙痒、咳喘、呼吸困难、出汗、眼睑肿胀、支气管痉挛、荨麻疹、血压下降氨甲喋呤高剂量时发生率较高型，偶有型型出现肺损伤表现，多是由于长期反复使用，导致机体产生相应的抗体（主要是IgE）阿糖胞苷有报道单用时可达33%型长期应用易出现，用后数小时出现发热、倦怠感、骨关节疼痛、皮疹、结膜充血VP-161%3%型呼吸困难、胸闷、血压下降、意识障碍、皮疹博莱霉素10%型皮疹、瘙痒、呼吸困难、咳嗽，可能与机体内在性游离发热物质增多或组胺增多有
6、关L门冬酰胺酶6%43%型荨麻疹、呼吸困难、血压下降、喉头痉挛、喘鸣等，发生机制与抗体有关紫杉类轻症约40%，重症约2%型呼吸困难、喉头痉挛、血管性水肿、荨麻疹、面部潮红等，与血浆游离组胺或赋形剂有关化疗药物过敏反应及处理原则对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需要采取预处理措施。如应用紫杉醇前给予皮质激素、苯海拉明及西米替丁处理、应用BLM前给予激素和NSAID、LASP应用前皮试等；局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好转后继续用药；如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用H1、2-受体拮抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压药（肾上腺素）或支气管扩张药。胃肠道反应食欲
7、不振恶心和呕吐(chemotherapy induced nausea and vomitting，CINV)，抗肿瘤药物最常见的毒性反应腹泻粘膜炎便秘化疗导致的恶心呕吐的病理生理学预期性呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐急性呕吐Acute迟发性呕吐迟发性呕吐Delayed化疗化疗24hours具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天CINV类型Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting(CINV):化疗导致的恶心呕吐化疗导致的恶心呕吐影响呕吐的因素化疗药物种类、剂量、给药途径和
8、方法既往化疗史性别：女性病人呕吐重年龄：年轻人呕吐重 儿童和老年人呕吐轻饮酒量：常大量饮酒者呕吐轻2004年意大利佩鲁贾会议达成共识确立确立4个致吐风险等级个致吐风险等级先后被先后被MASCC/NCCN/ASCO 所采用所采用致吐风险等级致吐风险等级患者呕吐发生风险患者呕吐发生风险HIGH (高度致吐风险高度致吐风险)90%MODERATE (中度致吐风险中度致吐风险)30-90%LOW (轻度致吐风险轻度致吐风险)10-30%MINIMAL (轻微致吐风险轻微致吐风险)1500 mg/m2卡莫司汀卡莫司汀 250 mg/m2六甲蜜胺六甲蜜胺氮氮烯咪胺咪胺氮芥氮芥丙卡巴丙卡巴肼(口服口服)链脲
9、霉素霉素顺铂 75 mg/m2伊立替康伊立替康长春瑞春瑞滨(口服口服)阿霉素阿霉素表阿霉素表阿霉素环磷磷酰胺胺1500 mg/m2环磷磷酰胺胺(口服口服)异异环磷磷酰胺胺白消安白消安 4 mg/d阿糖胞苷阿糖胞苷 1 g/m2阿扎胞苷阿扎胞苷白介素白介素-2 12-15 万万U/m2三氧化二砷三氧化二砷苯达莫司汀苯达莫司汀柔柔红霉素霉素洛莫司汀洛莫司汀卡莫司汀卡莫司汀250 mg/m2Vp-16(口服口服)伊达比星伊达比星伊伊马替尼替尼(口服口服)放放线菌素菌素D美法美法仑 50 mg/m2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2替莫替莫唑胺胺(口服口服)氨磷汀氨磷汀 300 mg/m2
10、LOW(轻度致吐风险轻度致吐风险)MINIMAL (轻微致吐风险轻微致吐风险)紫杉醇紫杉醇多西他多西他赛(iv&口服口服)吉西他吉西他滨卡培他卡培他滨培美曲塞培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷阿糖胞苷(低低剂量量)100-200 mg/m2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 50-250 mg/m2丝裂霉素裂霉素氨磷汀氨磷汀300 mg/m2多柔比星脂多柔比星脂质体体贝沙沙罗汀汀米托蒽米托蒽醌尼尼罗替尼替尼紫杉醇紫杉醇-白蛋白白蛋白纳米粒米粒VorinostatIxabepilone西妥昔西妥昔单抗抗曲妥珠曲妥珠单抗抗利妥昔利妥昔单抗抗吉妥珠吉妥珠单抗抗阿阿仑珠珠单抗抗贝伐伐单抗抗吉非替尼吉非替尼索
11、拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼拉帕替尼拉帕替尼达沙替尼达沙替尼厄洛替尼厄洛替尼长春碱春碱长春新碱春新碱长春瑞春瑞滨美法美法仑(口服低口服低剂量量)甲氨蝶呤甲氨蝶呤50 mg/m2羟基基脲(口服口服)博来霉素博来霉素-干干扰素素奈拉奈拉滨氟达拉氟达拉滨克拉屈克拉屈滨地西他地西他滨来那度胺来那度胺喷司他丁司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺沙立度胺硫硫鸟嘌呤呤(口服口服)戊柔比星戊柔比星白消安白消安苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥(口服口服)地尼白介素地尼白介素2右丙右丙亚胺胺门冬冬酰胺胺酶硼替佐米硼替佐米止吐药物分类通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：通过阻断介导呕吐的
12、神经递质而发挥止吐作用，可分为：多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂皮质类固醇皮质类固醇苯二氮卓类苯二氮卓类大麻类大麻类抗胆碱能药和抗组胺药抗胆碱能药和抗组胺药5-HT5-HT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂NK-1(PNK-1(P物质物质)受体拮抗剂受体拮抗剂化疗肠细胞受损伤5HT释放肝门静脉（5HT3受体）迷走神经（5HT3受体）CTZ呕吐中枢呕吐外周中枢XX5-HT3受体拮抗剂的作用位点5-HT3受体拮抗剂止吐机理5-HT3受体拮抗剂高选择的与5-HT3受体相结合5-TH3受体拮抗剂不与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒覃硷受体及组织胺H1 受体均无结合5-HT3受体拮抗剂分代分代
13、英文名英文名通用中文名通用中文名（商品名）（商品名）研发与上市公研发与上市公司司首次上首次上市时间市时间上市国家上市国家国内国内上市时间上市时间第一代第一代短效短效5-HT3受体受体拮抗剂拮抗剂Ondansetron昂丹司琼昂丹司琼(枢复宁枢复宁)葛兰素史克葛兰素史克1991英美英美1995Granisetron格拉司琼格拉司琼(凯特瑞凯特瑞)罗氏罗氏1994美国美国1996Tropisetron托烷司琼托烷司琼 (呕必呕必停停)诺华诺华1992瑞士瑞士1997Azasetron阿扎司琼阿扎司琼(苏罗同苏罗同)日本吉富制药日本吉富制药1995日本日本1998Ramosetron雷莫司琼雷莫司琼
14、(奈西雅奈西雅)日本山之内日本山之内1996日本日本2003Dolasetron多拉司琼多拉司琼法国法国sanofi-aventis公司公司1997澳大利亚、澳大利亚、美国美国无无第二代第二代长效长效5-HT3受体受体拮抗剂拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼帕洛诺司琼瑞士瑞士Helsinn Healthcare2003美国美国2008目前目前FDAFDA批准上市的产品有批准上市的产品有4 4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼恩丹西酮恩丹西酮 格拉司琼格拉司琼 托烷司琼托烷司琼 雷莫司琼雷莫司琼 阿扎司琼阿扎司琼 多拉司琼多拉司琼Pal
15、onosetron帕洛诺司琼第一代5-HT3受体拮抗剂的特点 第一代第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：受体拮抗剂的特点：与与与与5-HT5-HT3受体亲和力相似受体亲和力相似受体亲和力相似受体亲和力相似,半衰期均半衰期均半衰期均半衰期均99小时小时小时小时肝肾功能异常不必调整剂量肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大个体差异大,建议用最小有效剂量建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率对各类呕吐疗控制率:高剂量顺铂高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物中致吐性抗癌药物:60%-85对迟发性呕吐控制不佳对迟发性呕吐控制不佳:CR率率:28%对预期性恶心对预期性恶心/呕吐控制不佳呕吐控制不佳常常见的副
16、作用的副作用:头晕/头痛痛,腹部不适腹部不适,便秘便秘,嗜睡嗜睡,腹泻腹泻,偶有偶有转氨氨酶升高升高CR:无呕吐和没有明显的恶心无呕吐和没有明显的恶心第二代5-HT3受体拮抗剂第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐阿瑞吡坦；APREPITANT；止敏吐阻滞阻滞NK-1NK-1
17、受体发挥作用，止吐机制与其他药物互补受体发挥作用，止吐机制与其他药物互补联合联合5HT5HT3 3,DXM,DXM显著抑制急性、延迟性呕吐显著抑制急性、延迟性呕吐FDAFDA批准批准3 3天给药天给药注意药物相互作用：注意药物相互作用：抑制抑制CYP 3A4CYP 3A4，诱导，诱导CYP 2C9CYP 2C9尚无化疗药相互作用数据尚无化疗药相互作用数据非化疗药：非化疗药：诱导华法令代谢，诱导华法令代谢，INRINR值下降值下降增加增加DXMDXM的的AUCAUCS S增加咪达唑仑增加咪达唑仑AUCAUC临床止吐治疗原则和选择对轻、中度致吐药和分段放疗，单药使用已足够对高度致吐方案，需联合使用
18、止吐药物联合用药时考虑不同作用方式的药物选择止吐药物时应考虑病人的年龄及对此药物的接受能力止吐药物应在化、放疗前合适时间预防性使用对单日静脉化疗止吐治疗的推荐致吐风险分类致吐风险分类预防急性预防急性CINVCINV（第（第1 1天化疗前）天化疗前）预防延迟性预防延迟性CINVCINV高度5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+阿瑞吡坦地塞米松 d2.3+阿瑞吡坦 d2.3中度 AC5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+阿瑞吡坦阿瑞吡坦 d2.3 非AC5-HT3受体拮抗剂+地塞米松5-HT3受体拮抗剂或地塞米松 d2.3低度地塞米松或丙氯拉嗪无需预防措施轻微视情况需要无需预防措施抗肿瘤药物粘膜完整性破坏小肠
19、吸收面积减少肠绒毛受损或剥脱肠粘膜萎缩、变短糖类等食物肠内发酵消化功能障碍肠内渗透压增加吸收障碍细胞间质外液体渗透至肠腔腹泻肠痉挛肠胀气化化疗疗引引起起腹腹泻泻的的机机制制发生率发生率75%腹泻腹泻的发生主要和氟尿嘧啶类药物及伊立替康相关，随着靶向药物的广泛应用，其相关性腹泻也引起关注，如硼替佐米、伊马替尼、舒尼替尼、吉非替尼等。5-FU导致腹泻的危险因素包括：联合亚叶酸，特别是高剂量亚叶酸（500mg/m2）；推注氟尿嘧啶叫持续滴注氟尿嘧啶略为明显；DPD缺乏，导致的腹泻往往是致死性，常伴有严重的黏膜炎和全血细胞减少。常规剂量的卡培他滨，腹泻发生率在30%40%，其中重度腹泻发生机率为10%
20、20%。伊立替康导致的延迟性腹泻伊立替康应用后24小时发生的腹泻，主要见于联合化疗，可发生在任何剂量水平；3周方案一般在应用后614天，2周方案中位时间为5天，主要和其代谢产物SN-38灭活减少相关。腹泻的发生不可预测、无累积性、无法预防国内的文献报告，2周方案3/4度腹泻发生率为2.47.6%。可能和UGT1A1基因多态性相关，在高加索人群该基因28位点杂合子频率高，而东亚人群野生基因型TA6/6分布频率较高，可能是造成东亚人群腹泻发生率较低的原因一般腹泻的处理原则每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要 及时对症治疗；轻者停止化疗或应用止泻药即可停止；腹泻次数较多或年老体弱患者需要
21、补充足够的能量，持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生；大便培养阳性者应予抗感染治疗，主要是针对大肠杆菌感染对于由5-Fu、CPT-11、HCPT、导致的腹泻可能会引起严重的并发症，应积极治疗；其它化疗药物引起的腹泻大多会自行缓解。伊立替康导致的延迟性腹泻处理原则大剂量洛哌丁胺治疗：首次剂量4 mg，以后每2小时一次，一次2 mg，维持12小时，最多48小时，夜间每4小时服4mg。重症患者联合生长抑素治疗，奥曲肽100150 ug S.C.q8h 或持续静脉滴注（2550ug/小时），剂量可以递增至 500ug q8h，直至腹泻完全控制伴有重度中性粒白细胞减少症的腹泻预防性口服广谱抗生素腹泻伴
22、发热 抗生素+住院接受补液治疗 洛哌丁胺治疗后腹泻持续时间超过48 小时抗生素+住院接受胃肠道外支持疗法治疗 需要静脉内补液治疗的重度腹泻抗生素+住院接受补液治疗 接受化疗后口腔炎的发生率约为40%。早期表现为轻度红斑和水肿，严重的口腔炎可引起溃疡、感染和出血，并且由于疼痛而影响进食。多在化疗后514天出现，持续710天可愈合。以抗代谢与抗生素类药物多见；首先见于颊黏膜和口唇交接处，对酸性刺激敏感为早期线索；易继发真菌感染。向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识，每天观察患者口腔内感觉及味觉有无变化；保持口腔卫生，用软牙刷刷牙，选用非刺激性洁牙剂；进食后30分钟用复方硼酸溶液、3%碳酸氢钠或3%双
23、氧水含漱；忌烟酒、避免食用过热、过凉、辛辣、粗糙的刺激性食物。预预防防措措施施化化疗疗后后口口腔腔炎炎口腔黏膜炎的防治口腔炎护理措施 用0.2%的洗必泰或地塞米松10mg、庆大霉素16万U的生理盐水进食前含漱，每次1015ml，在口内保留0.51分钟，每天23次，可减轻吞咽或咀嚼时的疼痛，降低感染发生的机会，有利于粘膜上皮的修复；若疑有霉菌感染则应予5%碳酸氢钠或制霉菌素漱口；若疑有厌氧菌感染可用3%双氧水含漱；进食对口腔粘膜刺激性低、胃肠道易于消化吸收并富含维生素、高蛋白的流质饮食，以促进促进粘膜组织增生，加速溃疡愈合；口腔溃疡出血严重者可用G-CSF或GM-CSF口含及锡类散等外敷治疗。临
24、床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物尤其是5-HT3受体拮抗剂。其他因素包括：肿瘤肠道内、外梗阻、饮食因素、长期卧床等。多食富含纤维性食物，有助于软化粪便；进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动；适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水；对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或/和合并应用5-HT3受体拮抗剂，可预防性应用粪便软化剂或缓泻剂，如酚酞、番泻叶、开塞露等。便便秘秘的的原原因因防治便秘的措施便秘原因及其处理血液学毒性中性粒细胞减少血小板减少贫血概述由于各种血细胞的半寿期不同，最初常表现为白细胞特别是粒细胞的减少，其次是血小板减少，严重时血红蛋白也降低；不同药物对骨髓抑制出现的快慢、持续
25、时间以及骨髓各系的抑制程度并不相同，如某些药物主要引起血小板减少，如亚硝脲类、白消安、吉西他滨和卡铂等仅有少数药物没有或轻微的骨髓抑制，包括皮质激素、BLM、L-ASP和VCR，IFN和TAM可引起轻度的白细胞减少靶向药物如伊马替尼、舒尼替尼、索拉非尼、硼替佐米等可导致骨髓抑制，主要为轻-中度，个别患者可发生重度骨髓抑制。如舒尼替尼3/4度白细胞减少发生率为12%，索拉非尼为5%；既往有肝病、脾亢或过去曾行放化疗患者更易引起骨髓抑制，核素内照射亦如此。化疗药物引起的骨髓抑制多于停药后2-3周恢复，但是TSPA、亚硝脲类、MMC、Melphan则有蓄积性骨髓抑制作用，恢复需6周以上中性粒细胞减少
26、的处理原则密切观察白细胞减少的动态变化，定期检测血像必要时给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）提升白细胞治疗减少化疗药物剂量或者停药注意预防感染措施；必要时给予抗生素发热性中性粒细胞减少（Febrile neutropenia，FN）的处理：1.进入隔离病房或层流病房2.进行血常规、胸片、血培养以及相关体液、分泌物培养，并进行药敏实验3.应用G-CSF（5ug/kg）提升中性粒细胞治疗4.采用广谱抗生素治疗，待药敏报告选择敏感抗生素，注意机会性感染的发生5.在后续疗程减低化疗药物剂量或预防性应用G-CSF治疗。ASCO推荐G-CSF及GM-CSF应用指南适应证适应证推荐推荐首次预防性应用G-C
27、SF（从化疗第一周期开始）如：1.预计化疗方案有超过20%或者更高的机会发生FN.2.剂量强度的降低可能会影响长期的治疗效果（生存/治愈）3.患者发生FN后导致严重并发症或死亡的风险增加（如高龄、治疗史、体力状况差、感染）后续预防性应用G-CSF（从发生FN后开始应用）如果剂量强度的降低可能会影响长期的治疗效果（生存/治愈）治疗已发生的FN联合抗生素治疗预后差的患者（例如：脏器感染、低血压、菌血症和严重并发症）应用G-CSF增加剂量强度不推荐应用G-CSF使得耐受剂量密度化疗对于N+的乳腺癌患者剂量密度TAC方案，在其他方案中不肯定和放疗或者化疗同时应用和放疗或者化疗同时应用避免避免G-CSF
28、应用的剂量和时间非格司亭非格司亭化疗后导致的骨髓抑制，化疗后导致的骨髓抑制，5 ug/kg 每天，每天，皮下注射，直至中性粒细胞绝对计数皮下注射，直至中性粒细胞绝对计数23 109/ul 或直至或直至 14 天天.聚乙二醇非格司亭每个化疗周期皮下注射6mg一次.在化疗24小时之内或者下一周期前14天内不要应用血小板减少处理原则化疗后密切监测血常规，注意血小板计数注意出血倾向，避免使用有抗凝作用的药物防止出血的发生，避免用力擤鼻、谨慎刷牙、用电动剃须刀剃须，尽可能减少创伤性操作、注射针孔用力久压，女性患者注意经期出血，必要时应用药物推迟经期输注单采血小板应用止血药物给予IL-11、TPO等生物因
29、子提升血小板治疗贫血 肿瘤患者贫血的原因：机体的因素：肿瘤导致出血、免疫介导的溶血，肾功能不全、食欲不振或进食减少引起的营养不良、慢性疾病引起的贫血肿瘤的因素：肿瘤细胞通过直接浸润骨髓抑制造血细胞功能、或分泌细胞因子导致铁代谢障碍致RBC合成减少化疗药物导致骨髓抑制或者免疫介导的溶血型贫血红细胞成分输血输血指证：无症状的患者，血流动力学稳定无急性冠脉综合征：输注红细胞维持HB水平在7-9g/dL有症状的患者：1.急性出血伴有血流动力学不稳定或者氧传递不足的依据：输注红细胞以纠正血流动力学不稳定及改善氧传递；2.有症状（心动过速、呼吸困难以及体位性低血压等）的贫血（HB10g/dL）：输注红细胞
30、维持HB水平在8-10 g/dL水平；3.急性冠脉综合征或AMI的患者贫血：输注红细胞维持HB水平在10 g/dL水平红细胞刺激因子（ERYTHROPOIESIS STIMULATING AGENTS，ESA）使用的适应证对于有治愈可能的因为应用化疗导致骨髓抑制引起的贫血：不推荐应用ESA：例如早期乳腺癌、早期NSCLC、HL、NHL或睾丸肿瘤等；除SCLC患者以外；ESA可用于晚期姑息性肿瘤患者贫血的治疗，但是仅限于在治疗期间应用，治疗结束后不应再应用EPO（Epoetin Alpha）的剂量和用药方案：ESA应用的风险缩短无进展生存时间以及总生存期增加红细胞压积，促进血液凝聚，使得发生血栓
31、栓塞事件增加引起高血压和癫痫发作诱导产生ESA中和抗体，可能诱发纯红再障（PRCA）铁剂补充在应用ESA的同时，如果患者存在铁缺乏，可以补充铁剂功能铁缺乏：血清铁蛋白800ng/ml及转铁蛋白饱和度20%，在应用ESA的同时可以静脉补充铁剂皮肤及其附属器光敏感性色素过度沉着回忆反应角化过度症皮疹手足综合征或手足皮肤反应脱发光敏及色素过度沉着ActD、MTX、FU、BLM及ADM等可引起皮肤对阳光的敏感性增高，稍微暴露后即出现急性晒伤和皮肤不同寻常地变黑；许多药物可以引起皮肤颜色变深，部分也是由于光敏引起，如ActD、BUS、MTX、CTX、6-MP、FU、BLM、ADM及XELODA等角化过度
32、症：BLM对皮肤有独特的毒性，易引起皮肤特别是手掌、足底、手指或脚趾等处皮肤的色素沉着和高度角化，严重时可伴有指（趾）甲和甲床变化，出现手指、足趾甲床的溃疡、坏死和脱甲。回忆反应在曾经接受放射治疗并发生放射性皮炎的患者，在用ActD以后原照射过的部位可再现类似放射性皮炎的改变，称为“回忆反应”，除ActD以外，ADM及FU也可以在化疗时或化疗后再曾照射过的部位发生严重的局部反应，包括急性红斑及色素沉着。皮疹细胞毒性药物常可发生皮疹，一旦出现皮疹应果断停药，停药后大多数反应均能消失，以BLM、CB1349、HU、CCNU、ActD、CTX和FU、HCFU等常见，吉西他滨引起皮疹也较常见，可以不考
33、虑停药。培美曲塞也可引起皮疹，采用DXM预处理的目的即为减少皮疹的发生。随着靶向治疗的广泛应用，TKI及抗体引起的皮疹越来越受到临床医生的关注。抗EGFR单抗以及EGFR-TKI引起皮疹的机会较其他靶向治疗似为高。伊马替尼、硼替佐咪等亦可引起皮疹西妥昔单抗诱导的皮疹西妥昔单抗诱导的皮疹严重程度和总生存相关Lenz H et al.JCO 2006;24:4914-4921Lenz H et al.JCO 2006;24:4914-4921手足综合征&手足皮肤反应肿瘤治疗药物影响手足皮肤的上皮细胞所致，是指一系列症状和体征的组合，它的发生与药物的累积剂量和血浆峰浓度相关。细胞毒性药物主要见于卡培
34、他滨、脂质体阿霉素、BLM、Ara-C及多西他赛，靶向药物以舒尼替尼及索拉非尼多见。出现时间：卡培他滨4-6周及以上脂质体阿霉素6周以上索拉非尼2周或更长时间达到最严重重度后逐渐减轻，在6-7周后有明显减轻或者消失卡培他滨HFS分级1度：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、无痛性肿胀或红斑和/或不影响正常活动的不适；2度：手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常生活的不适；3度：手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。处理合并应用塞来昔布有可能降低卡培他滨相关HFS的发生率以及严重程度，维生素B6的预防作用不肯定根据HFS的严重程
35、度进行剂量调整，包括药物中断、药物减量或者完全终止治疗，一旦减量，以后不能再增加剂量对于肾功能不全的患者，注意卡培他滨剂量调整，GFR50ml/min，卡培他滨剂量减半，GFR70岁）者应减至300450mg/m2表阿霉素以往未曾用过阿霉素者，最高累积量为1100mg/m2；如曾用过阿霉素但低于550mg/m2，则用量为阿霉素剩余量的2倍阿克拉霉素不宜超过1100mg/m2；以往曾用过柔红霉素或阿霉素，则总量应在600mg以下吡喃阿霉素同表阿霉素米托蒽醌100140mg/m2常用蒽环类抗生素的毒性剂量范围ADM心脏毒性的机理抑制Na+-K+-ATP酶活性及钾离子的运输抑制核酸代谢自由基的作用抗
36、心脏自身免疫反应抑制细胞呼吸钙离子超负荷螯合二价阳离子氨基糖可能引起心脏毒性光镜下表现为心肌细胞广泛退行性变及间质水肿蒽环类心脏毒性预防及处理措施预防 最佳预防方法就是减少总累积剂量。其他预防措施如改变用药方法（如持续灌注替代快速注射）、使用蒽环类似物（如伊达比星、表柔比星、米托蒽醌）或使用脂质体蒽环类药物也可降低心脏毒性，也可在使用蒽环类药物时应用心脏保护剂（如右雷佐生）目前尚没有针对癌症患者HF治疗的具体指导原则，通常是按照ACC/AHA和美国心衰学会（HFSA）的指南蒽环类药物导致的CMP可使用ACEI，ACEI可使患者获益，但并不能降低所有患者心功能不全进展的风险。受体阻滞剂治疗蒽环类
37、药物导致CMP的疗效。其中卡维地洛因抗氧化作用而更具优势。在近期一项研究中，使用卡维地洛可保护蒽环类治疗者的心脏收缩和舒张功能。其他细胞毒性药物导致的心脏毒性VCR、VLB可引起心肌梗死大剂量CTX可引起急性出血性心包炎紫杉醇可以导致心律失常及传导障碍FU类药物可以导致心前区疼痛、ST-T改变、心律失常、心肌梗死、心功能不全甚至猝死DDP对心脏的影响可有房颤、心绞痛及ST-T改变靶向药物相关的心脏毒性靶向药物靶向药物心脏毒性类型及发生率心脏毒性类型及发生率贝伐珠单抗乳腺癌：3/4度HF或心肌病变（CMP）的患者分别为2.2%和3%。曲妥珠单抗单药：心脏功能障碍发生率为2%7%；联合紫杉醇：2%
38、13%，联合蒽环类和CTX：HF发生率27%。风险因素包括年龄大于50岁、治疗前左室射血分数（LVEF）为临界值、心血管病史、化疗序贯以及既往接受过蒽环类药物治疗（累积剂量300 mg/m2）拉帕替尼3689例患者中，60例（1.6%）有心脏毒性，其中无症状事件为53例（1.4%），有症状事件为7例（0.2%）。在既往接受过蒽环类、曲妥珠单抗或两者均未使用的患者中，心脏事件的发生率分别为2.2%、1.7%和1.5%舒尼替尼224例舒尼替尼治疗者中有6例（2.7%）发生HF。与HF相关的唯一危险因素是冠状动脉疾病。发生HF的平均时间从22天至27周不等.硼替佐米669例多发性骨髓瘤患者使用硼替佐
39、米或大剂量地塞米松治疗后，心脏毒性的发生率分别为15%和13%，HF事件的发生率分别为5%和4%肺毒性呼吸窘迫综合征肺纤维化间质性肺炎抗肿瘤药物相关的肺毒性药物药物毒性剂量范围毒性剂量范围评价评价BLM400U（总量）间质性肺炎/纤维化，早期症状为呼吸困难/咳嗽，早期体征为细罗音/弥散能力下降及限制性病变MMC常规量间质性肺炎BCNU1g/m2间质性肺炎/迟发性纤维化BUS常规量支气管肺发育不良/延迟数月或数年发生的肺纤维化CTX大剂量治疗间质性肺炎/纤维化CB1348常规量间质性肺炎/纤维化Melphalan大剂量治疗间质性肺炎Ara-C常规量肺水肿MTX常规量间质性肺炎Fludarabin
40、e常规量间质性肺炎Gemcitabine常规量轻度的呼吸困难到急性呼吸窘迫综合征Gefitinib常规量间质性肺炎Rituximab常规量（?）间质性肺炎BLM肺毒性的特点约3-12%的病例有X线或生理功能改变，1-2%可发生致死性肺损害；病理改变与其他药物所致肺间质改变相似，包括：纤维性渗出，透明膜形成及肺泡纤维化BLM总剂量与肺症状发作及肺功能改变呈正相关肌注给药肺毒性可能较静脉给药为小高龄70岁、慢性肺疾患、肺功能不良、曾经肺或纵隔放疗均需慎用或不用，用药中宜每3个月作肺功能及胸部X线检查。肺水肿及成人呼吸窘迫综合症侯群为特征主要症状是胸闷、呼吸困难、干咳、疲倦等，通常在停药数周至数月后
41、出现，由药物过敏诱发者可在数小时内发生。胸部X线往往迟于表现，为弥漫性或肺底部网状渗出影。肺功能试验最常见一氧化碳弥散能力下降，并伴有限制性通气功能障碍、低氧血症。肺组织活检是证实肺毒性的直接证据，其特点是：弥散性细胞损害、透明膜形成、间质性肺炎和血管内皮细胞和肺泡上皮细胞纤维化。化疗药物肺毒性的防治措施用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率高的药物；严格掌握药物应用量，BLM累积量不宜超过300mg;BCNU、CCNU不宜超过1200mg/m2和1100mg/m2；BUS的阈值为500mg；BLM、BUS、MMC等肺毒性发生率高的
42、药物避免联合使用或与放疗同时应用；一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质类固醇激素，逐渐减量并维持足够长时间，配合有效抗生素预防可能发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗。肝脏毒性肝细胞功能不全和化学性肝炎静脉闭塞性肝病（Veno-occlusivedisease，VOD）慢性肝纤维化抗肿瘤药物相关的肝毒性药物药物毒性剂量范围毒性剂量范围评价评价L-ASP常规量转氨酶/ALP、弥漫性脂肪变、凝血因子降低Nitrosoureas常规量转氨酶/ALP 6-MP常规量转氨酶/ALP,肝细胞病变MTX常规量转氨酶,总量1.5g后门脉纤维化/硬化Ara-C常规量转氨酶 HU常规量转氨酶/ALP
43、 MTH30ug/kg/d或10 doses转氨酶/ALP,出血素质/剂量有关的凝血因子(、)DTIC常规量转氨酶，肝细胞坏死，肝静脉血栓形成CPT-11常规量脂肪性肝炎，肝脂肪样变性L-OHP常规量肝血窦阻塞化疗药物肝损伤的防治措施药物性肝功能损害主要表现为血清酶学改变，如ALT、AKP、-GT等显著升高，而临床症状不甚明显。短期内出现的肝功能损害多为一过性，停药后可自行恢复。防治肝功能损害措施有：了解患者以往用药史、饮酒史以及有无肝功能不全情况，化疗前、后定时检查肝功能并与原发或转移性肝癌、病毒性肝炎等鉴别；化疗时注意饮食调节，多进清淡并富含维生素、矿物质及高蛋白的饮食，避免高糖、高脂肪饮
44、食以加重肝脏负担；保肝药物的应用：联苯双酯有助于降低转氨酶，但应缓慢减量以防“反跳”；类固醇激素对改善症状、防止肝纤维化有一定帮助；其他可选用维生素B、大剂量维生素C等。泌尿系统毒性出血性膀胱炎肾毒性抗肿瘤药物相关的肾毒性药物药物毒性剂量范围毒性剂量范围评价评价DDP50-200mg/m2肾毒性为DLT，对肾小管呈剂量相关/累积效应，低血镁/低血钙CBP常规量肾功能不全较DDP少见BCNU1200mg/m2肾功能不全/累积剂量效应，肾小球硬化/肾小管萎缩，间质纤维化STZ常规量剂量有关/累积肾毒性，早期表现蛋白尿，间质性肾炎，肾小管萎缩CTX50mg/kg出血性膀胱炎（可发生于低剂量每天给药）
45、，肾小管损伤/水潴留IFO1.2g/m2/d*5d见CTXMTX不定与药物及代谢物经肾排出发生沉积有关MMC30mg/m2（总量）肾功能不全/溶血性尿毒症综合征DDP所致肾毒性特点在抗肿瘤药物中，DDP肾毒性最为突出用药后可出现BUN及Cr，肌酐清除率一般发生于7-12天，可于1月左右恢复，少数需数月，个别出现不可逆性肾衰病理学上主要表现为肾小管细胞局灶性到弥漫性变性、坏死预防和处理措施：避免和有肾毒性药物同时应用，如氨基糖甙类抗生素充分的水化，维持足够的小便量水化应维持2-3天，以尽量促进DDP的排出应用氨磷汀可减轻DDP肾毒性的发生对于肌酐清除率12mg/m2 IT急性脑膜刺激、蛛网膜炎/
46、截瘫、坏死性脑白质病Ara-C100mg/m2 IT23 g/m2坏死性脑白质病大脑/小脑功能不全5-FU常规剂量急性小脑综合征VCR常规剂量对称性外周感觉/运动神经病变，颅N运动N病变DDP常规剂量外周神经病变，耳毒性IFO高剂量中枢神经系统毒性（嗜睡/意识模糊/昏迷）氟达拉滨低剂量高剂量外周神经病变/可能的CNS毒性迟发CNS毒性（视觉缺失/昏迷）紫杉醇常规剂量外周神经病变奥沙利铂常规剂量外周神经病变硼替佐米常规剂量周围感觉神经病变舒尼替尼常规剂量可逆性脑白质病变贝伐单抗常规剂量可逆性脑白质病病变，脑血管意外长春花生物碱的神经毒性VCR可引起神经变性病变、急性疼痛和自主神经病变，最早表现为
47、腱反射抑制，每周用VCR者50%有之神经毒性和每次给药剂量水平有关，也和累积性剂量有关50%的患者出现腹痛和便秘，罕见麻痹性肠梗阻，其他还包括关节痛或下颌骨痛，还可引起抗利尿激素大量分泌综合征对于老年患者常需减量应用VDS、VLB和NVB此三种药物神经毒性少见，可能与其脂溶性、血浆清除率和轴突转运的敏感性不同有关。VLB和NVB与神经组织亲和性低、神经毒性较小。铂类所致神经毒性神经毒性发生率50%左右有关因素：单次剂量和累积量、治疗持续时间、合并用药及疾病等主要类型：外周神经毒性、耳毒性和其他神经毒性严重者须减量或更换药物，预防药物包括氨磷汀、肾上腺皮质激素、维生素E等，然而疗效尚不确切。分为
48、急性和蓄积性神经毒性蓄积性神经毒性主要和累积剂量相关，随着用药剂量的增加，发生神经毒性的机会明显增加，主要表现为周围神经病变75%的周围神经病变可逆，中位恢复时间为13周。常用的预防措施包括伴随钙和镁输液，应用非肽神经营养剂扎利罗登（xaliproden）、谷胱甘肽、奥卡西平和谷氨酰胺；对于急性神经毒性，还可通过减慢滴速，延长输液时间等控制采用STOP and GO策略顺铂奥沙利铂紫杉类类所致神经毒性最常见神经病变是累及感觉神经纤维的周围神经病变，且与剂量呈正比，主要表现为手足麻木疼痛、腱反射消失运动神经病变主要发生于近端肌肉，3或4级运动神经病变的发生率为2%10%。约50%的患者神经毒性可
49、于短期内改善。联合铂类时，神经毒性有协同作用。所致感觉和运动神经病变的发生率比紫杉醇低，总发生率小于15%，3/4级神经病变的发生率5%。神经毒性与累积剂量呈正比。以100 mg/m2、每3周1次时，发生2级以上神经毒性的累积剂量为371 mg/m2。神经毒性出现后可推迟或减低剂量，加巴喷丁、氨磷汀、维生素E等可能对其有一定的防治作用紫杉醇多西他赛性腺功能不全化疗对性腺的影响可能是长时间的，在不少情况下导致生殖能力的完全破坏化疗药物引起的对男性生殖腺的影响和药物类型以及累积剂量相关，引起精子数量减少、活动力减弱以及精子质量方面的异常，这些变化可以导致暂时的或永久性不育症。对女性患者可以损伤卵巢
50、功能，引起暂时性或永久性不育症，它取决于所使用的药物种类、剂量、病人的年龄有关。主要是烷化剂类药物如BUS、CB1348和CTX常可发生闭经，PCZ及VLB也有相同作用。在含高剂量烷化剂的联合化疗方案如MOPP、CyOPPd、BuCy+HSCT等对性腺的影响较明显在治疗时尽量选用对生殖机能影响的联合化疗方案；男性患者可以在治疗前进行精子保存；辅助生育技术、卵子保存。第二原发肿瘤（SECONDMALIGNANCIES）SM的发生率在有效治疗后为615%，超过预期发生率的2030倍一般发生于治疗后12个月20年，高峰见于39年易发生SM的原发肿瘤：恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌、卵巢癌等治疗后获得长