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1、NK NK 细胞的研究进展细胞的研究进展细胞的研究进展细胞的研究进展报告组：第三小组报告组：第三小组报告组：第三小组报告组：第三小组 课程名称：兽医免疫学进展课程名称：兽医免疫学进展课程名称：兽医免疫学进展课程名称：兽医免疫学进展 主要内容主要内容1.NK细胞的定义细胞的定义2.NK细胞的一般特点、性质、功能细胞的一般特点、性质、功能 3.NK细胞受体的概述细胞受体的概述4.NK细胞的细胞的临床应用临床应用1.NK细胞的定义：细胞的定义：NK细胞是一类无典型T、B淋巴细胞表面标志和特征的淋巴细胞，来源于骨髓淋巴干细胞，在骨髓内发育成熟，主要存在于 血、淋 巴 组 织。C D 1 6、CD56是
2、NK细胞特有的标志。返回 2.NK细胞的一般特点、性质、功能细胞的一般特点、性质、功能2.1 NK细胞的一般特点细胞的一般特点a.NK细细胞胞体体积积较较大大，胞胞浆浆中中含含有有大大量量的的细细胞胞颗颗粒粒，所以又被称为所以又被称为大颗粒淋巴细胞大颗粒淋巴细胞b.NK细细胞胞能能够够利利用用穿穿孔孔素素和和FasL杀杀伤伤靶靶细细胞胞，还还能能分分泌泌大大量的量的IFN-发挥免疫调节作用发挥免疫调节作用c.NK细胞的活化过程比细胞的活化过程比T、B淋巴细胞淋巴细胞迅速迅速的多的多d.NK细细胞胞在在急急性性感感染染的的早早期期具具有有控控制制微微生生物物在在体体内内迅迅速速扩扩散散的的作用作
3、用2.2 NK2.2 NK细胞的一般细胞的一般性质介导介导ADCCADCC，进行肿瘤监视，无记忆裂解病毒感染的细胞。，进行肿瘤监视，无记忆裂解病毒感染的细胞。2.3 NK细胞的一般功能 NKNK细细胞胞识识别别的的分分子子机机制制研研究究取取得得的的一一系系列列进进展展，揭揭示了示了NKNK细胞细胞“非特异性非特异性”杀伤之谜。杀伤之谜。2.3.1 2.3.1 NKNK细胞杀伤含有病毒的自身细胞以及某些肿瘤细胞细胞杀伤含有病毒的自身细胞以及某些肿瘤细胞2.3.2 NK2.3.2 NK细胞分泌细胞分泌IFNrIFNr干扰素干扰素3.NK3.NK3.NK3.NK细胞受体的概述细胞受体的概述细胞受体
4、的概述细胞受体的概述 3.1 3.1 3.1 3.1 NKNKNKNK细胞抑制性受体细胞抑制性受体细胞抑制性受体细胞抑制性受体（ITIMITIMITIMITIM）3.23.23.23.2 NKNKNKNK细胞激活性受体细胞激活性受体细胞激活性受体细胞激活性受体（ITAMITAMITAMITAM）3.3 3.3 3.3 3.3 NKNKNKNK细胞受体小结细胞受体小结细胞受体小结细胞受体小结 NK NK细胞的杀伤性可以用细胞的杀伤性可以用“缺失自己缺失自己”学说来说明学说来说明,也就是杀伤不表达也就是杀伤不表达自体自体 MHC MHC 抗原的细胞抗原的细胞(感染细胞和肿瘤细胞等感染细胞和肿瘤细胞
5、等),),而对表达自体而对表达自体MHC MHC 的正常的正常细胞没有作用。承担识别细胞没有作用。承担识别 自体自体 MHCI MHCI抗原的是抑制型受体。抗原的是抑制型受体。NKNK细胞的抑制细胞的抑制性受体种类较多性受体种类较多,根据它们的结构特点可以分为免疫球蛋白超家族和根据它们的结构特点可以分为免疫球蛋白超家族和 C C 型型凝集素家族两大类。这两类受体的共同特征是在胞质凝集素家族两大类。这两类受体的共同特征是在胞质 中含有免疫受体酪氨中含有免疫受体酪氨酸抑制基序酸抑制基序(ITIM)(ITIM)。NKNK细胞通过其抑制性受体识别一定型别的细胞通过其抑制性受体识别一定型别的 MHCI
6、MHCI 类类分子分子,它们与这些它们与这些 MHCI MHCI类分子类分子(包括自身包括自身MHCMHC分子分子)结合后结合后,通过该抑制基通过该抑制基序传导抑制信号序传导抑制信号,从而阻抑了对应靶细胞从而阻抑了对应靶细胞 的杀伤活性。但对由于受病毒感的杀伤活性。但对由于受病毒感染或癌变导致染或癌变导致 MHCI MHCI 类分子表达缺失或下降的细胞类分子表达缺失或下降的细胞,以及表达某些同种异以及表达某些同种异型或异种型或异种 MHC MHC分子的细胞分子的细胞,因抑制性受体不能与之结合因抑制性受体不能与之结合,无法传递抑制性信无法传递抑制性信号号,NK,NK细胞处于活化状态从而杀伤上述两
7、种靶细胞。细胞处于活化状态从而杀伤上述两种靶细胞。3.1 3.1 NKNK细胞抑制性受体细胞抑制性受体（ITIMITIM）3.2 NK细胞激活性受体（细胞激活性受体（ITAM）N K 细胞激活性受体细胞激活性受体(KAR)在机体的免疫在机体的免疫监视功能中发挥极其重要监视功能中发挥极其重要 的作用。此类受体可的作用。此类受体可与多种配体结合与多种配体结合,传递活化信号传递活化信号,直接诱导直接诱导 NK 细胞杀伤功能。在结构上也大致可分为细胞杀伤功能。在结构上也大致可分为Ig-S F和和C型凝集素两个家族型凝集素两个家族。.3.3 NK3.3 NK细胞受体小结细胞受体小结 返回4 NK细胞的临
8、床应用细胞的临床应用 4.1 NK 4.1 NK 细胞与异基因造血干细胞移植细胞与异基因造血干细胞移植 杀伤细胞免疫球蛋白样受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)识别并与靶细胞表面识别并与靶细胞表面人类白细胞抗原人类白细胞抗原(HLA)类分子结合后转导活化性或抑制性类分子结合后转导活化性或抑制性信号，从而调节自然杀伤细胞活性信号，从而调节自然杀伤细胞活性 在异基因造血干细胞移植在异基因造血干细胞移植中，当中，当 KIR 识别的识别的 HLA 配体缺失时配体缺失时 NK 细胞的同种异体细胞的同种异体反应性被激活，并特异性杀伤靶细胞反应性被激活，并特异性杀伤靶细胞 NK 细胞细胞 KIR 分子与分
9、子与靶细胞靶细胞 HLA 分子特异性识别机制参与移植物抗白血病效应分子特异性识别机制参与移植物抗白血病效应和移植物抗宿主病。和移植物抗宿主病。4.2 NK 细胞与自身免疫疾病细胞与自身免疫疾病 研究表明，自身反应性研究表明，自身反应性T T细胞与多种自身免疫性细胞与多种自身免疫性疾病的发生发展密不可分疾病的发生发展密不可分,NK,NK 细胞既可促进反应细胞既可促进反应性性T T细胞的增殖分化，也可抑制反应性细胞的增殖分化，也可抑制反应性T T细胞细胞,从而从而影响自身免疫性疾病的发生发展。促进反应性影响自身免疫性疾病的发生发展。促进反应性T T细细胞的增殖分化的机制有胞的增殖分化的机制有:(1
10、):(1)产生产生IFNIFN促进抗原提呈细促进抗原提呈细胞活化胞活化;(2);(2)上调上调OX40OX40、2B42B4等等T T 细胞共刺激分子的细胞共刺激分子的表达表达;(3);(3)上调上调MHCMHC类分子的表达。抑制反应性类分子的表达。抑制反应性T T 细细胞机制有胞机制有:(1):(1)直接杀伤直接杀伤 APCs APCs 或或 T T细胞细胞;(2);(2)产生产生IL-10IL-10、TGFTGF等抑制性细胞因子等抑制性细胞因子;(3);(3)增加自身反应性增加自身反应性T T细胞细胞 WAF1WAF1的表达以调节细胞周期的表达以调节细胞周期;(4);(4)通过调节性细胞通
11、过调节性细胞间接抑制反应性间接抑制反应性T T细胞。自身免疫病发生过程中炎细胞。自身免疫病发生过程中炎性反应可产生多种趋化因子性反应可产生多种趋化因子,NK,NK细胞表面可表达趋细胞表面可表达趋化因子受体化因子受体,从而被趋化因子招募至相应炎性组织从而被趋化因子招募至相应炎性组织部位发挥生物学效应。提示部位发挥生物学效应。提示NKNK细胞有望被应用于细胞有望被应用于自身免疫病的治疗。自身免疫病的治疗。4.3 NK4.3 NK细胞的抗肿瘤作用细胞的抗肿瘤作用 NKNK细胞是先天性免疫系统的重要组成分，细胞是先天性免疫系统的重要组成分，是机体抗御感染和防止细胞恶性转化的重要是机体抗御感染和防止细胞
12、恶性转化的重要免疫调节细胞。与免疫调节细胞。与T T淋巴细胞不同，淋巴细胞不同，NK NK 细胞细胞无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞，是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞。瘤细胞，是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞。一般认为一般认为NKNK细胞只在肿瘤早期或肿瘤细胞数细胞只在肿瘤早期或肿瘤细胞数量少时发挥作用，肿瘤晚期或有大量瘤细胞量少时发挥作用，肿瘤晚期或有大量瘤细胞时难以奏效。时难以奏效。NK NK细胞具有较广的抗瘤谱。可杀伤同系、同种或异种瘤细胞，其细胞具有较广的抗瘤谱。可杀伤同系、同种或异种瘤细胞，其杀伤靶细胞的机制可能是：（杀伤靶细胞的机制可能是：
13、（1 1）释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞坏死）释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞坏死或凋亡。或凋亡。NKNK细胞和肿瘤细胞接触几分钟后，细胞毒性颗粒的内容物被释细胞和肿瘤细胞接触几分钟后，细胞毒性颗粒的内容物被释放到放到 NK NK 细胞和肿瘤细胞间的裂隙，这些细胞和肿瘤细胞间的裂隙，这些颗粒中含有的穿孔素能破坏肿颗粒中含有的穿孔素能破坏肿瘤细胞膜，使丝氨酸蛋白酶进入细胞内，同时细胞内大分子物质流出细瘤细胞膜，使丝氨酸蛋白酶进入细胞内，同时细胞内大分子物质流出细胞外，最后导致靶细胞溶解。（胞外，最后导致靶细胞溶解。（2）通过死亡受体调节的凋亡。）通过死亡受体调节的凋亡。NK细胞细胞至少表达三种至少表达
14、三种 TNF家族配体，即家族配体，即FASL、TNF 和和 TNF 相关凋亡诱导相关凋亡诱导配体（配体（TRAIL）这些配体均能诱导肿瘤细胞凋亡。）这些配体均能诱导肿瘤细胞凋亡。NK细胞表达细胞表达 FASL 也能促进也能促进NK细胞对体内肿瘤细胞生长的抑制，许多肿瘤细胞不能正常细胞对体内肿瘤细胞生长的抑制，许多肿瘤细胞不能正常表达表达 FAS，但，但 NK细胞能上调细胞能上调 FAS，然后杀死肿瘤细胞。（，然后杀死肿瘤细胞。（3）NK细细胞还能分泌许多效应性细胞因子，如胞还能分泌许多效应性细胞因子，如 IFN-、TNF、IL-5、IL-13、粒粒-巨噬细胞集落刺激因子等，最近的研究表明巨噬细
15、胞集落刺激因子等，最近的研究表明 IFN-具有对抗转移肿具有对抗转移肿瘤和肉瘤的作用。另外，瘤和肉瘤的作用。另外，NK 细胞还能激发继发肿瘤免疫，细胞还能激发继发肿瘤免疫，NK细胞溶细胞溶解肿瘤细胞后，其细胞碎片可以被树突细胞呈递给解肿瘤细胞后，其细胞碎片可以被树突细胞呈递给T 细胞，产生针对细胞，产生针对肿瘤细胞的继发免疫。此外，肿瘤细胞的继发免疫。此外，NK细胞表面具有细胞表面具有 IgG Fc受体，它可以受体，它可以与包被在瘤细胞表面的抗体结合，发挥与包被在瘤细胞表面的抗体结合，发挥ADCC作用，不过这种结合力较作用，不过这种结合力较低，因此在低，因此在 NK细胞作用机制上，细胞作用机制
16、上，ADCC所占比重较小。所占比重较小。4.4 KIR 与妊娠与妊娠 妊娠期间蜕膜的妊娠期间蜕膜的 NK 细胞能通过其抑制型和激活型细胞能通过其抑制型和激活型受体选择性地识别滋养层受体选择性地识别滋养层HLA-I 等位基因的表达产物等位基因的表达产物,并并提供自身信号去控制提供自身信号去控制 NK 细胞的应答细胞的应答,从而调节胎儿和母从而调节胎儿和母体连结处的免疫应答体连结处的免疫应答,在同种异体识别机制中起着重要的在同种异体识别机制中起着重要的作用。比较了正常和异常妊娠者蜕作用。比较了正常和异常妊娠者蜕 NK 细胞上细胞上 KIR 的表的表达达,发现异常妊娠者表达特殊发现异常妊娠者表达特殊
17、 KIR 的蜕膜的蜕膜 NK 细胞的比例细胞的比例较正常者有明显的下降较正常者有明显的下降,这说明这说明 KIR 可能参与植入位点母可能参与植入位点母体对胎儿的同种异体识别。大多体对胎儿的同种异体识别。大多 KIR 能识别能识别 HLA-C 分分子表面特殊的抗原决定簇子表面特殊的抗原决定簇,既能激活既能激活 NK 细胞细胞,也能中断激也能中断激活信号从而抑制活信号从而抑制 NK 细胞的功能。细胞的功能。KIR 表达在蜕膜表达在蜕膜 NK 细细胞上胞上,其识别的其识别的 HLA-C 分子表达于滋养层上分子表达于滋养层上,KIR 通过与通过与滋养层滋养层 HLA-C 相互作用和提供滋养层损伤入侵信
18、号而在相互作用和提供滋养层损伤入侵信号而在妊娠期间起调节作用。妊娠期间起调节作用。CONCLUTION目前有关目前有关 NK NK 细胞的受体及信号传导等生物学细胞的受体及信号传导等生物学特性的研究已获得重大突破特性的研究已获得重大突破,通过活化通过活化 KAR KAR 或或抑制抑制 KIR KIR 在理论上均可增强在理论上均可增强 NK NK细胞的杀伤活细胞的杀伤活性。临床移植前选择性。临床移植前选择 KIR KIR 独特性不相容供者独特性不相容供者,利用异源反应性利用异源反应性 NK NK细胞预处理细胞预处理,研发用于临研发用于临床治疗的床治疗的 NK NK 细胞抑制性受体阻滞剂细胞抑制性
19、受体阻滞剂,针对针对KAR KAR 增强增强 NK NK细胞的杀伤活性细胞的杀伤活性,将会在将会在 NK NK细胞细胞的生物治疗方面提供新的思路。的生物治疗方面提供新的思路。请老师同学批评指正！请老师同学批评指正！杀伤的机制与细胞毒性杀伤的机制与细胞毒性T T细胞作用机制是一样的细胞作用机制是一样的2.3.1 NK细胞杀伤含有病毒的自身细胞以及某些肿瘤细胞细胞杀伤含有病毒的自身细胞以及某些肿瘤细胞 2.3.2 NK2.3.2 NK细胞分泌细胞分泌IFNrIFNr干扰素干扰素 NK细胞通过分泌细胞通过分泌IFN-促进促进Th1细胞的分细胞的分化，化，NK细胞不仅可通过分泌多种细胞因子和细胞不仅可通过分泌多种细胞因子和趋化因子间接调节获得性免疫应答，也可通过趋化因子间接调节获得性免疫应答，也可通过细胞与细胞接触的形式直接与细胞与细胞接触的形式直接与T 细胞相互作用。细胞相互作用。NK细胞可表达细胞可表达MHC 类分子并向类分子并向 CD4+细胞细胞递呈抗原；天然细胞因子递呈抗原；天然细胞因子IL-12和和IL-15活化活化的人的人NK 细胞可表达细胞可表达CD86 和和OX40L 等共刺等共刺激因子激因子,从而增强从而增强T淋巴细胞的增殖和细胞因淋巴细胞的增殖和细胞因子产生。子产生。