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1、NK细胞与细胞与T细胞的相互关系细胞的相互关系上海交通大学医学院附属仁济医院上海交通大学医学院附属仁济医院博士生博士生 王文娟王文娟免疫耐受l母胎免疫耐受主要依赖于蜕膜局部细胞免母胎免疫耐受主要依赖于蜕膜局部细胞免疫，而发挥细胞免疫功能主要是体内的疫，而发挥细胞免疫功能主要是体内的NK 细胞和细胞和T 细胞细胞NK细胞是机体免疫保护的第一道防线，细胞是机体免疫保护的第一道防线，杀伤靶细胞的过程杀伤靶细胞的过程“MHC非限制性非限制性”，杀伤的靶细胞可以为同基因、异基因、甚杀伤的靶细胞可以为同基因、异基因、甚至可以是无至可以是无MHC表达表达l T淋巴细胞是参与同种异体移植排斥反应淋巴细胞是参与
2、同种异体移植排斥反应的关键细胞，的关键细胞，CD4+T和和CD8+T均参与移植均参与移植排斥反应，但以排斥反应，但以CD4+T细胞的作用更重要；细胞的作用更重要；研究发现给裸鼠注射研究发现给裸鼠注射CD4+T细胞可导致急细胞可导致急性皮肤移植排斥反应；去除性皮肤移植排斥反应；去除CD4+T和和CD8+T可延长移植物存活时间可延长移植物存活时间NK和和T、B细胞的共同前体细胞细胞的共同前体细胞 l 早期的造血干细胞是多能干细胞，早期的造血干细胞是多能干细胞，l 具有自我更新和多向分化两种重要的潜能，具有自我更新和多向分化两种重要的潜能，l 赋予机体在整个生命过程中始终保持造血功能；赋予机体在整个
3、生命过程中始终保持造血功能；l 造血干细胞可包括三个不同级别的分化水平：造血干细胞可包括三个不同级别的分化水平：l 多能干细胞水平，定向干细胞水平和成熟的子代多能干细胞水平，定向干细胞水平和成熟的子代细胞水平细胞水平定向干细胞定向干细胞成熟子代细胞成熟子代细胞多能干细胞多能干细胞NK and Tl 与与B细胞相比，细胞相比，NK细胞与细胞与T细胞在个体发生上更细胞在个体发生上更为接近。人类胚胎未成熟为接近。人类胚胎未成熟NK可表达可表达CD3的所有的所有4条链的基因，成熟条链的基因，成熟NK受受IL-2激活后仍可再表达激活后仍可再表达CD3分子；分子；l NK细胞所承担的细胞毒效应与细胞所承担
4、的细胞毒效应与CD8+的的CTL有相有相近之处，且均与近之处，且均与MHC有关；有关；l NK细胞分泌细胞因子的种类及数量与细胞分泌细胞因子的种类及数量与CD4+Th细细胞相近，故学者们倾向认为胞相近，故学者们倾向认为NK细胞和细胞和T细胞为个细胞为个体发育上关系十分接近的两类细胞体发育上关系十分接近的两类细胞 NK细胞与细胞与T细胞关系细胞关系相互调节相互调节NK对对T细胞的作用细胞的作用l新近研究表明活化新近研究表明活化NK细胞能有效的刺激细胞能有效的刺激T细胞，他们能上调细胞，他们能上调型型MHC分子和分子和TCR协协同刺激分子的多种配基；同刺激分子的多种配基；l在炎性微环境条件下，在炎
5、性微环境条件下，NK细胞上细胞上T细胞活细胞活化性受体选择性明显上调化性受体选择性明显上调 NK对对CTL的调节作用的调节作用l 采用混合淋巴细胞试验采用混合淋巴细胞试验(MLC)观察观察NK对对CTL的调节作用。的调节作用。发现在反应体系中去除发现在反应体系中去除CD16+CD56+的的NK细胞后，细胞后，CTL细胞可针对同种异体抗原产生增殖反应而无法分化为成熟细胞可针对同种异体抗原产生增殖反应而无法分化为成熟的具有杀伤功能的效应细胞的具有杀伤功能的效应细胞;l CTL前体细胞分化为成熟前体细胞分化为成熟CTL必须直接与必须直接与NK细胞接触，细胞接触，NK细胞分泌的可溶性分子无此效应细胞分
6、泌的可溶性分子无此效应;l 采用抗采用抗NK单抗单抗(NK1.1)去除小鼠体内去除小鼠体内NK后，该小鼠无法后，该小鼠无法产生针对所荷黑色素瘤产生针对所荷黑色素瘤(B16)的特异性的特异性CD8+CTL细胞，而细胞，而且对再次攻击无记忆反应且对再次攻击无记忆反应;l 不仅原始不仅原始T细胞细胞(Naive T)(初步免疫反应的主体细胞初步免疫反应的主体细胞)需要需要NK的辅助方可启动免疫反应，休止的记忆的辅助方可启动免疫反应，休止的记忆T细胞细胞(2次免疫次免疫反应的主体细胞反应的主体细胞)也需要也需要NK的辅助方可分化为效应细胞而的辅助方可分化为效应细胞而最终行使免疫学功能。最终行使免疫学功
7、能。 CD4+T细胞与细胞与NKNaive CD4+TcellsTh1IFN-r IL-2IFN-rNK功能功能Tregs TGF-NK功能功能Th2 IL-4IL-5IL-13NK功能功能TGF-IL-4CD8+T细胞与细胞与NK细胞细胞lNK细胞活性在正常鼠体内受细胞活性在正常鼠体内受CTL调控，其调控，其CD8+CTL细胞可通过产生细胞可通过产生IL-4和和TGF(又又称为称为CD8 Th2类细胞因子类细胞因子)抑制抑制NK活性活性 T调节细胞与调节细胞与NKTregsCD4+CD25+TTr1Th3NK直接接触抑制直接接触抑制IL-10TGF-TOLL样受体与样受体与NKG2D受体的免
8、疫识别受体的免疫识别l TOLL样受体识别与抗原相关的分子类型（样受体识别与抗原相关的分子类型（PAMPs），）， NKG2D受体识别可被转化的、感染或细胞损伤上调的自身配体。受体识别可被转化的、感染或细胞损伤上调的自身配体。l 两种信号系统具有协同性两种信号系统具有协同性NK细胞与流产细胞与流产l 研究研究URSA患者蜕膜患者蜕膜CD56+CD16+NK细胞含量明细胞含量明显增加，显增加，CD56+CD16- NK细胞含量明显降低细胞含量明显降低 ，l NK细胞活性增强；细胞活性增强；l URSA患者蜕膜患者蜕膜CD56+CD16-NK细胞的细胞的NKp44 受体和受体和CD56-CD16+
9、NK细胞的细胞的NKp46和和NKp44受体表达较增高受体表达较增高 ；l 最近发现最近发现Toll样受体（样受体（Toll-like receptors, TLRs）是是NK细胞受体谱中最为重要的受体，动物实验显细胞受体谱中最为重要的受体，动物实验显示，激活示，激活TLR3可致小鼠流产发生可致小鼠流产发生 T细胞与流产细胞与流产lTh1/Th2失调失调lTreg数量及功能降低数量及功能降低abortion临床治疗临床治疗lURSA被认为是一种失败的半同种异体移植被认为是一种失败的半同种异体移植现象，母体免疫系统对胚胎之父系抗原表现象，母体免疫系统对胚胎之父系抗原表现产生免疫攻击现产生免疫攻击l目前国内外的治疗方法主要是主动免疫治目前国内外的治疗方法主要是主动免疫治疗，旨在恢复母胎局部免疫平衡疗，旨在恢复母胎局部免疫平衡l我们的研究表明：应用淋巴细胞主动免疫我们的研究表明：应用淋巴细胞主动免疫治疗成功率可达治疗成功率可达86%，原因不明流产，原因不明流产3次及次及以上的病人更有可能存在半同种排斥因素；以上的病人更有可能存在半同种排斥因素；l而原因不明流产而原因不明流产1-2次病人，存在半同种排次病人，存在半同种排斥因素比例小；无需主动免疫治疗斥因素比例小；无需主动免疫治疗