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1、HER2HER2阳性转移性乳腺癌阳性转移性乳腺癌的治疗及进展的治疗及进展医学百事通转载主要内容主要内容HER-2HER-2阳性阳性MBCMBC的概述的概述HER2HER2阳性阳性MBCMBC的一线治疗的一线治疗HER2HER2阳性阳性MBCMBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗的治疗新药临床研究进展新药临床研究进展MBC不可治愈疾病不可治愈疾病,OS 2-3年年治疗策略治疗策略内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗靶向治疗靶向治疗医学百事通 HER2 17-30%过表达过表达促进细胞的增殖和存活促进细胞的增殖和存活增加增加PD风险风险,减少减少PFS,OS不良的预后因子不良的预后因
2、子HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关的扩增与乳腺癌的复发与生存相关Slamon DJ.et al.Science 1987,235:177182.时间（月）时间（月）总生存概率总生存概率无疾病生存概率无疾病生存概率HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝）曲妥珠单抗改善了曲妥珠单抗改善了HER2HER2阳性阳性MBCMBC总生存总
3、生存 Dawood et al 201010080604020001224364860Time from diagnosis(months)HER2 阳性阳性,曲妥珠曲妥珠单抗抗(n=191)HER2 阴性阴性(n=1782)HER2 阳性阳性,不含曲妥珠不含曲妥珠单抗抗(n=118)Probability of survival(%)HER2,human epidermal growth factor receptor 2如今如今HER2阳性阳性MBC 和和HER2-阴性阴性MBC有相当的生存结果有相当的生存结果 曲妥珠单抗单药治疗曲妥珠单抗单药治疗MBCMBC的疗效的疗效1.Baselga
4、 J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83.2.Baselga J,et al.Eur J Cancer.2001;37 Suppl 1:18-24.3.Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42.4.Baselga J,et al.J Clin Oncol.2005 1;23(10):2162-71.曲妥珠单抗在曲妥珠单抗在HER2HER2阳性乳腺癌中的研究阳性乳腺癌中的研究HERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006辅助辅助一线一线H0648gM77001 US Onco
5、logyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEA二线二线NOAHaMDACCaGeparQuattro大量大量 Phase II 研究研究新辅助新辅助H0649gGBG-26BO17929EGF104900大量大量 Phase II 研究研究EBCMBC手手术术复复发发进进展展主要内容主要内容HER-2HER-2阳性阳性MBCMBC的概述的概述HER2HER2阳性阳性MBCMBC的一线治疗的一线治疗HER2HER2阳性阳性MBCMBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗的治疗新药临床研究进展新药临床研究进展Issues 1.一线方案的询证医学证据？一线方案的询证医学证据
6、？2.是否可以用三联方案？是否可以用三联方案？3.是否可以和内分泌联合治疗是否可以和内分泌联合治疗HR,HER-2同时同时阳性的患者？阳性的患者？医学百事通，在线咨询医生H0648gH0648g目的：曲妥珠目的：曲妥珠单抗抗联合化合化疗治治疗Her-2+MBC的的疗效和安全性效和安全性首要首要终点：点：TTP次要次要终点：点：ORR、DR、TTF,OS中位随中位随访时间：30 个月个月Slamon et al.N Engl J Med 344:783-792,2001RHER2+(IHC2+/3+)MBC#既往未接受过蒽环类抗生素治疗；&既往接受过蒽环类抗生素治疗。化化疗+曲妥珠曲妥珠单抗抗#
7、化化疗+曲妥珠曲妥珠单抗（抗（N=143）&紫杉醇紫杉醇+曲妥珠曲妥珠单抗（抗（N=92）仅化化疗#化化疗（N=138）&紫杉醇紫杉醇单药（N=96）12H0648g:H0648g:曲妥珠单抗联合化疗相对于单纯化疗曲妥珠单抗联合化疗相对于单纯化疗有着显著的生存获益有着显著的生存获益Slamon et al.N Engl J Med 344:783-792,200113H0648g:H0648g:曲妥珠单抗曲妥珠单抗+紫杉醇紫杉醇OSOS延长最多延长最多(紫杉醇亚组、紫杉醇亚组、HER2 3+)HER2 3+)1.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 30 35 40 45
8、 501825时间 (月月)+40%紫杉醇紫杉醇亚组分析分析 曲妥珠曲妥珠单抗抗+紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇总 生生 存存 概概 率率7个月个月14Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392M77001M77001目的：曲妥珠目的：曲妥珠单抗抗+多西他多西他赛一一线治治疗HER2+MBC 的的疗效和安全性效和安全性主要主要终点点：ORR次要次要终点点：缓解解时间,TTP,TTF,OSMichel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005RHER2+(IHC 3+/FISH+)MBC联合合组（N=92）多西他赛100mg/m2
9、IV,q3W,6个周期+曲妥珠曲妥珠单抗抗 4mg/kg 2mg/kg,qw，至 PD单药组（N=94）多西他多西他赛 100mg/m2IV,q3W,6个周期15M77001:M77001:曲妥珠单抗曲妥珠单抗+多西他赛较多西他赛单药显多西他赛较多西他赛单药显示出疗效的优势示出疗效的优势 Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,200516M77001:OSM77001:OS1.036P=0.03258.5 8.5 月月月月22.7月月31.2月月曲妥珠曲妥珠单抗抗+多西他多西他赛多西他多西他赛0.80.60.40.20.033302724211815129
10、630时间(月月)Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005SO17M77001:OSM77001:OSMichel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,20051.0OS 0.80.60.40.20.03633302724211815129630曲妥珠曲妥珠单抗抗+多西他多西他赛(n=92)多西他多西他赛交叉至曲妥珠交叉至曲妥珠单抗抗(n=53)多西他多西他赛(n=41)16.6月月30.3月月31.231.2月月月月月月18两项关键性研究的结论两项关键性研究的结论Slamon 2001；Marty et al 200519
11、1.哪种药物联合曲妥珠单抗有最佳的循证证据哪种药物联合曲妥珠单抗有最佳的循证证据 -紫杉类紫杉类!曲妥珠单抗曲妥珠单抗+长春瑞滨长春瑞滨:ORR:ORR作者作者Jahanzeb et al.2002*Bernardo et al.2002*Burstein et al.2003*Burstein et al.2001 Untch et al.2004*Bayo et al.2004长春瑞春瑞滨剂量量30 mg/m225 mg/m225 mg/m225 mg/m230 mg/m225 mg/m2285例数例数403555406946ORR(%)ORR(%)78846875596659845984
12、20医学百事通，在线医生咨询HERNATA 专题专题JCO 2010研究设计研究设计患者特征患者特征有效性有效性耐受性耐受性结论结论North EuropeJCO,2011,264-271曲妥珠单抗曲妥珠单抗+长春瑞滨长春瑞滨/曲妥珠单抗曲妥珠单抗+多西他赛多西他赛p=0.67P=0.98Andersson,JCO 2010*2/3 的患者接受的患者接受30 mg/m D1,D8 q3w，1/3 接受接受 35 mg/m D1,D8 q3w 研究未能显示哪个方案更有效，但长春瑞滨联合方案的不良反应明显少研究未能显示哪个方案更有效，但长春瑞滨联合方案的不良反应明显少p0.0001p=1.00曲妥
13、珠单抗曲妥珠单抗+长春瑞滨长春瑞滨/多西他赛多西他赛由于毒性反应而治疗中断由于毒性反应而治疗中断:多西他赛多西他赛 20.1 vs 长春瑞滨长春瑞滨 6.5%(p0.001)p0.001p=0.81p0.001p=0.006p=0.003p30天天（n=107)进展或疾病进进展或疾病进展展30天以内停天以内停止止H治疗治疗（n=70)未知进展日期未知进展日期（n=8)研究期间无进研究期间无进展（展（n=36)H：赫赛汀Extra JM,et al.Oncologist.2010;15(8):799-809l主要目的：描述和更新HER2阳性MBC患者的OSl7年后开始H一线治疗2年一线患者的 总
14、生存率估计：58%年P0.0001l220例患者H一线治疗的7年总生存率估计是17，中位OS为2.5年 Hermine研究研究：曲妥珠单抗治疗进展后继：曲妥珠单抗治疗进展后继续使用曲妥珠单抗的获益续使用曲妥珠单抗的获益7年随访年随访E.Charles-Antoine:2011 ASCO,Abstract 617 HER2阳性阳性 MBC既往一既往一线曲妥珠曲妥珠单抗抗+紫杉紫杉类 或或曲妥珠曲妥珠单抗抗单药或非紫杉或非紫杉类(n=156)GBG-26 GBG-26 研究研究von Minckwitz et al 2008HER2,human epidermal growth factor re
15、ceptor 2;MBC,metastatic breast cancer;R,randomisation;bid,twice a day;q21d,every 21 days;q3w,every 3 weeks卡培他卡培他滨1250 mg/m2 bid d1-14 q21d+继续曲妥珠曲妥珠单抗抗 6 mg/kg q3w(n=78)卡培他卡培他滨1250 mg/m2 bidd1-14 q21d(n=78)RTrial conducted by:GBG,AGO,CEGOG,BOOG,Slovenia,DBG,CR-UK,BIGl既往使用蒽环类、紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗l以前未用过卡培他滨l可测
16、量病灶lLVEF正常拉帕替尼1250 mg/d po qd+卡培他滨2000 mg/m2/d po 1-14 q 3 wk 卡培他滨 2500 mg/m2/d po 第1-14天 q 3 wk分层l病灶部位l病变分期*转移性病变必须用曲妥珠单抗治疗n=528随随机机分分组组EGF100151:EGF100151:曲妥珠单抗曲妥珠单抗治疗进展后卡培他滨治疗进展后卡培他滨拉帕替尼拉帕替尼治疗治疗HER2HER2阳性阳性MBCMBC的随机的随机研究研究EMEA lapatinib SmPC;US lapatinib PI 2007;Ryan et al 2008A中位中位TTP(月月)患者既往都接受
17、患者既往都接受过紫杉紫杉类，蒽，蒽环类和曲妥珠和曲妥珠单抗抗EGF100151:EGF100151:曲妥珠单抗曲妥珠单抗治疗进展后治疗进展后拉帕替尼拉帕替尼+卡培卡培他滨显著延长了他滨显著延长了HER2HER2阳性阳性MBCMBC的的TTPTTP1.3 月月时间(周周)1002040506070801003018.3(4.2)a23.9(5.5)a拉帕替尼拉帕替尼+卡培他卡培他滨卡培他卡培他滨Hazard ratio=0.72p=0.00890020406080100进展概率展概率(%)GBG-26研究研究曲妥珠单抗曲妥珠单抗一线治疗进展，换用卡一线治疗进展，换用卡培他滨继续联合曲妥珠单抗延长
18、培他滨继续联合曲妥珠单抗延长TTPvon Minckwitz et al 2007曲妥珠曲妥珠单抗抗+卡培他卡培他滨卡培他卡培他滨TTP概率概率24.3(5.6)a36.9(8.5)a1201002040506070801003090110时间时间(周周)a中位随中位随访时间:11.8 月月 1.00.80.60.40.2 0l 联合联合赫赛汀赫赛汀 治疗，无进展生存时间更具优势治疗，无进展生存时间更具优势HR 0.69P=0.03GBG-26：联合联合曲妥珠单抗曲妥珠单抗改善总生存改善总生存74776668505933472127101586312120.4aHR=0.76(双侧检验双侧检验
19、 p=0.26;单侧检验单侧检验 p=0.13)25.5aa a中位生存月中位生存月von Minckwitz G et al.J Clin Oncol(2008;26:abs 1025.曲妥珠曲妥珠单抗抗+卡培他卡培他滨卡培他卡培他滨01.00.80.60.40.2 010203040自第一次进展起时间自第一次进展起时间(月月)OS概率概率拉帕替尼1000 mg qd+继续曲妥珠单抗 2 mg/kg qw(n=148)HER2阳性MBC(FISH)既往曲妥珠单抗为基础的方案治疗后进展(prior chemo/Herceptin therapies=4-5/3)拉帕替尼1500 mg qd(n
20、=148)REGF104900:EGF104900:曲妥珠单抗曲妥珠单抗治疗进展后拉帕替尼治疗进展后拉帕替尼曲妥珠单抗曲妥珠单抗治疗治疗HER2HER2阳性阳性MBCMBC的随机的随机研究研究OShaughnessy et al 2008PD 4周后交叉(73 pts)主要终点:无进展生存(PFS)PFS概率010203040自随机后时间,周0.00.20.40.60.81.05060患者人数1481487353422127138520曲妥珠单抗+拉帕替尼拉帕替尼HR=0.73;p=0.008 OShaughnessy et al 200812.08.1EGF104900:EGF104900:
21、一线曲妥珠单抗治疗进展后一线曲妥珠单抗治疗进展后曲妥珠单抗曲妥珠单抗+拉帕替尼显著延长拉帕替尼显著延长PFSPFSBlackwell et al 2010a中位中位OS(月月)时间(月月)14814888654328125136447121102生存概率生存概率(%)0204060801000102025515303514.0a 9.5a曲妥珠曲妥珠单抗抗+拉帕替尼拉帕替尼(n=146)拉帕替尼拉帕替尼(n=145)Hazard ratio=0.74p=0.026 Not within EMEA-approved indication for HerceptinEGF104900:EGF104
22、900:一线曲妥珠单抗治疗进展后一线曲妥珠单抗治疗进展后曲妥珠单抗曲妥珠单抗+拉帕替尼显著延长拉帕替尼显著延长OSOST-DM1Emtansine 释放抑制微管聚合细胞内摄HER2LoRusso PM,et al.Clin Cancer Res 2011.T-DM1溶酶体细胞核PPPEMILIA 研究设计研究设计分分层因素因素:全球范围,MBC或不可手术的LABC既往化疗次数,出现内脏转移主要主要终点点:独立评审的PFS,OS,及安全性 次要次要终点点:研究者评估的PFS,ORR,缓解时间,症状进展时间1:1 PDPDHER2HER2阳性乳腺癌的新药阳性乳腺癌的新药ADC,antibody-d
23、rug conjugate;T-DM1,trastuzumab DM1;PI3K,phosphoinositide 3-kinase;EGFR,epidermal growth factor receptor;mTOR,mammalian target of rapamycin;HSP,heat-shock protein;VEGF,vascular endothelial growth factorPertuzumabMonoclonal antibody that inhibits dimerisation of HER2T-DM1Trastuzumab-based ADC deliver
24、ing cytotoxic drug(DM1)specifically to HER2-positive tumour cellseg GDC0941Small molecule selectively binding PI3K isoforms to inhibit the PI3K/Akt signalling pathwayLapatinibReversible inhibitor of EGFR and HER2 tyrosine kinaseeg NeratinibIrreversible inhibitor of EGFR,HER2 and HER4 tyrosine kinase
25、eg EverolimusSmall molecule inhibiting mTOR signal transductioneg TanespimycinAntineoplastic antibiotic inhibiting HSP 90eg BevacizumabMonoclonal antibody inhibiting VEGFHER2 dimerisation inhibitorPI3K inhibitorsTyrosine kinase inhibitorsmTOR inhibitorsHSP 90 inhibitorsVEGF receptor inhibitorsHER2 A
26、DCHER2阳性阳性MBC治疗治疗小结小结（1）lHER2HER2阳性阳性MBCMBC患者，推荐曲妥珠单抗为基础的治疗患者，推荐曲妥珠单抗为基础的治疗蒽环类化疗失败的蒽环类化疗失败的HER-2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇，可以作为首选的一线方案紫杉醇或多西紫杉醇，可以作为首选的一线方案紫杉类治疗失败的紫杉类治疗失败的HER-2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等化疗药物联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等化疗药物HER-2与与HR阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，可以采用阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，可以采用曲妥珠单抗联合曲妥珠单抗联合AI治疗治疗曲妥珠单抗治疗疾病进展后曲妥珠单抗治疗疾病进展后:继续曲妥珠单抗，换用化疗药物继续曲妥珠单抗，换用化疗药物 拉帕替尼拉帕替尼+卡培它滨卡培它滨 曲妥珠单抗曲妥珠单抗+拉帕替尼拉帕替尼l新药新药帕妥珠单抗、帕妥珠单抗、TDM-1、依维莫司、依维莫司、NeratinibHER2阳性阳性MBC治疗治疗小结小结（2）