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1、急性呼吸窘迫综合征内内容容1.1.定定义和病理特征和病理特征2.2.流行病学特征流行病学特征3.3.发病机制病机制4.4.支持治支持治疗5.5.药物治物治疗6.6.预防防7.7.治治疗反反应性性亚型的探索型的探索8.8.总结定定义和病理特征和病理特征50年前，Ashbaugh及其同事对12例感染或创伤患者进行研究，这些患者感染或遭受创伤后会出现呼吸急促、难治性低氧血症以及胸片显示弥漫性阴影等现象。在7例死亡的患者中，有6例患者出现了肺泡腔内被覆明显的透明膜。因此，成人（后改为急性）呼吸窘迫综合征（ARDS）这个术语孕育而出。多年来，关于ARDS的四种主要定义几经演变，但均保留了Ashbaugh
2、及其同事最初描述的主要特征。这些定义以临床特征和胸部影像学作为代替指标。2012年提出的柏林定义，通过建立“基于在最小呼气末正压基础上低氧血症的严重程度”来划分的三种危险等级，进而打破了传统观念。如果如果ARDS发病病缓慢或者没有确定的危慢或者没有确定的危险因素，此因素，此时应该要立即考要立即考虑到到“所所谓ARDS相似的疾病相似的疾病”（ARDS minics）可能，）可能，这包括包括大量的疾病或大量的疾病或综合征，其中一些可能需要特定的治合征，其中一些可能需要特定的治疗（表（表3）。）。流行病学特征流行病学特征基于人群，估计ARDS的患病率为1086/100,000人，其中澳大利亚和美国报
3、告的发病率最高。最近一项在50个国家459个ICU进行的观察性研究显示，临床识别率的范围为轻度ARDS的51.3%到重度ARDS的78.5%。在ARDS不同的严重程度阶段，均能发现针对“目前推荐的肺保护通气临床实践”的应用不足。弥漫性融合性阴影及心胸轮廓狭窄（提示非心源性水肿）是典型表现。但影像学检查通常显示为不对称、下肺区阴影，偶见肺叶阴影。遗传特性和生物特性和生物标志物志物大多数有临床危险因素的患者（例如肺炎、脓毒症或遭受创伤），并不会发展为ARDS，这表明遗传易感性因素在该疾病的发展过程中起到了关键作用。目前已知与ARDS发病相关的基因有40多个，包括编码血管紧张素转化酶(ACE)、白介
4、素-10、8(IL-10、8)、肿瘤坏死因子(TNF)、血管内皮生长因子(VEGF)等这些基因。血浆生物学标志物的增加，包括全身炎症（IL-10和IL-8）、上皮损伤(晚期糖基化终产物和表面活性蛋白D)以及内皮损伤(血管生成素2)的标志物，以及凝血紊乱标志物(低水平蛋白C和高水平纤溶酶原激活物抑制剂1)，均与ARDS的不良预后有关。这些生物标志为ARDS发病机制的探索提供了思路，同时也可以鉴定有治疗反应的亚型。发病机制病机制肺对损伤的最初反应，也就是指ARDS的渗出期，其以“固有免疫细胞介导的肺泡内皮和上皮屏障的损伤，以及肺间质和肺泡内高蛋白质分泌液的聚集”为特征。定居在肺泡的巨噬细胞分泌促炎
5、症细胞因子，导致嗜中性粒细胞、单核细胞或巨噬细胞的募集，同时还激活肺泡上皮细胞和效应T细胞，促进和维持炎症并导致组织损伤。内皮活化和微血管的损伤也会造成ARDS时屏障的破坏，并且由于机械牵张而恶化。一旦肺泡上皮完整性被再次建立，肺泡水肿会逐渐消退，基质也逐步被吸收，由此，肺泡的结构和功能也会逐渐恢复虽然并不是所有病人都会进展到ARDS的最终阶段，即纤维化阶段，但其与机械通气的延长和死亡率的增加相关。支持治支持治疗1.ARDS患者治疗的首要任务是对潜在病因的辨别和治疗。2.针对脓毒血症相关性ARDS患者，好的预后需要早期液体复苏，适当的抗生素使用以及感染源的控制。3.ARDS的支持治疗侧重于限制
6、进一步的肺损伤，通过联合“肺保护性通气预防呼吸机相关肺损伤”以及“保守体液治疗法来预防肺水肿形成并促进肺水肿吸收”这两种策略来实现。4.保护性通气的最佳方法尚不明确。支持治支持治疗1.目前的证据提示，急性肺损伤患者潮气量或呼吸道压力可能没有绝对的安全水平。2.因为ARDS患者肺体积是减少的，即使以对于未损伤肺而言是安全的气道压来输送正常的潮气量，也会导致局部肺组织的过度膨胀(所谓的容积伤)，这会进一步活化或损伤上皮，并扩大炎症反应。3.肺单元反复地开放与坍塌造成了“剪切力损伤”，导致局部肺应变力的扩大以及肺泡表面活性物质的变性(失活)。4.最后，上皮与内皮的损伤导致促炎介质和细菌产物的的易位，
7、从而导致全身炎症的恶化(生物伤)。支持治支持治疗1.许多专业协会推荐的临床指南均建议，有创机械通气遵循较低的潮气量和气道压力。2.如果气道平台压超过30 cmH20，则潮气量应从6ml/kg预测体重降至4ml/kg。3.具有里程碑的ARDS网络研究(ARDS Network trial)发现，与沿用几十年的高潮气量通气相比，这种策略导致死亡率下降九个百分点。4.呼吸机上设置的呼吸频率可能会增加，以维持可接受的分钟通气量以及二氧化碳分压的排出水平。5.然而，最近关于机械做功和能量向肺转换(与肺弹性、潮气量、肺阻力和呼吸频率成比例)的临床前观察性支持一项应用较低呼吸频率的通气策略的前瞻性研究。支持
8、治支持治疗1.推荐使用至少5 cmH2O的PEEP2.因为包含三项随机试验的一项患者水平荟萃分析表明，对于中重度ARDS患者，当PEEP保持相对较低时，其死亡率相对采用较高的PEEP策略（平均起始PEEP为16 cmH2O）明显升高。3.但调整PEEP的最佳方法尚不明确。4.ARDS期间呼气末期胸膜压通常为正压（特别在腹部压力高或者肥胖时），并且可能高于传统的PEEP应用水平。这导致肺内压在呼气末期出现负压，导致剪切力损伤。5.可以使用压力计测器测量食管内压力来评估胸膜压力，以此来调整PEEP以得到呼气末呼吸正压梯度，这种方法在临床上使用越来越广泛。支持治支持治疗1.一个小型验证该概念研究以此
9、为策略是否能够降低死亡率正在进展之中(ClinicalTrials.gov numbers,NCT01681225 和NCT02416037)。2.调整PEEP或潮气量以使驱动压（平台气道压力和PEEP之间的压力差）最小化是合理的。3.因为通过这种方法，潮气量的大小是根据患者的呼吸系统顺应性来调整的，可以避免肺泡过度扩张。4.调整PEEP以最小化驱动压力进行通气，可以让PEEP与呼吸系统的顺应性更匹配，从而在肺开放（并防止剪切力损伤）和过度膨胀（限制容积伤）。支持治支持治疗1.对于中重度ARDS氧合指数(PaO2/FiO2)120 mmHg，俯卧位通气可以降低死亡率，这也是目前所推荐。2.理由
10、是这样能够让通气更加均匀，减轻心脏对左下肺叶压迫，可能会降低呼吸机相关肺损伤的风险，从而使患者获益。3.与深度镇静单用相比，神经肌肉阻滞已被证明可以改善中重度ARDS患者的预后（氧合指数150 mm Hg），这可能与神经肌肉阻滞可以确保患者-呼吸机同步，降低呼吸机相关肺损伤的风险。4.由此，以中重度ARDS患者为研究对象的一项大型随机临床试验正在进行中（NCT02509078），旨在比较神经肌肉阻滞和深度镇静与无常规神经肌肉阻滞和浅镇静的作用。支持治支持治疗1.对于非常严重ARDS(PaO2:FiO2 60 mmHg)患者2.在充分实施肺部保护措施和纠正容积过负荷治疗还不能改善氧合时，此时可以
11、考虑体外膜氧合（ECMO）这一治疗策略。3.一项随机试验表明，转诊给ECMO中心的患者能够从中获益4.但是不清楚这种获益是否仅仅来自于更好的专业护理，因为并非所有转诊的患者均接受ECMO治疗。5.一项关于进一步验证ECMO治疗是否临床获益的多中心随机研究现在正在开展之中（NCT01470703）。支持治支持治疗1.严重低氧血症患者使用无创通气可能会增加死亡风险，2.这可能是由于患者需求更高潮气量通气而需要高呼吸驱动和呼吸支持，而这样会加大通气相关性肺损伤。3.氧气通过高流量鼻导管氧疗和带头盔的无创通气可能是非重度ARDS患者避免气管插管行机械通气的有效替代方法。4.这两种方法都有减少呼吸驱动和
12、降低通气相关肺损伤风险的潜能。支持治支持治疗1.已经发现保守性液体管理策略可以缩短辅助通气的持续时间，2.而这益处主要来自于休克纠正之后避免大量补液时。3.小型随机试验也显示，在休克逆转后使用利尿剂和白蛋白也可以改善氧合并缩短机械通气持续时间，4.但随后较大样本的研究没有发现在综合ICU患者中使用白蛋白可降低死亡率。5.实际上，创伤性脑损伤患者使用白蛋白可能有害。6.在营养支持方面，滋养型和早期全热量肠内营养对死亡率的影响相当，而早期积极补充肠胃外营养可能是有害的。药物治物治疗1.遗憾的是，没有药物治疗能够减少ARDS患者短期或长期死亡率。2.吸入一氧化氮可以有效改善氧合，并可改善生存患者的长
13、期肺功能，但不会降低死亡率，并可能与急性肾损伤相关。3.糖皮质激素可改善氧合和气道压力，合并肺炎患者使用激素后可能会加快影像学的改善，但是这些药物与ARDS患者的生存率无关，并且如果在ARDS诊断后14天或更迟使用反而有害。4.表面活性物质替代、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂和抗凝治疗均已宣告临床失败，药物治物治疗1.其他还有非甾体抗炎药(酮康唑和溶血素基)，他汀类，沙丁胺醇和抗氧化剂普鲁米妥(L-2-氧代-噻唑烷-4-羧酸)，尽管这些试验中有许多样本量相对较小；在某些情况下，所测试的药物剂量不能调节所预期的生物学靶向目标。2.在早期实验预示有希望之后，雾化肝素试验正在进行之中(Australi
14、an New Zealand Clinical Trials Registry number,ACTRN12612000418875)。3.早期临床发展中的一种新型治疗方法为静脉输注间充质干细胞，其通过释放多种可溶性生物活性因子作用于损伤组织。预防防1.观察性研究表明，实行良好的ICU集束化临床实践，比如对于所有机械通气患者低潮气量的实施、早期容量复苏、脓毒症抗生素的使用、男性来源的血浆和血液制品的限制性使用(降低输血相关性肺损伤和体积超负荷风险)，同时加上ICU医师的参与，能够有助于预防院内获得性ARDS的发展。2.对有ARDS风险的患者可以进行有效的提前/先行鉴别，并可以进行早期的预防和处
15、理。3.美国国家心肺血液研究所已经为此类临床研究网络提供基金资助：4.到目前为止，糖皮质激素、阿司匹林和-激动剂在预防性试验中都不理想，尽管吸入-激动剂能够预防高原性肺水肿，以及在一小型队列研究中发现-激动剂联合糖皮质激素治疗能够预防ARDS的进展(但不降低死亡率)。治治疗反反应性性亚型的探索型的探索1.在柏林定义的所有亚组中，其肺组织学特征变化多样，并且可能涉及不同的分子机制参与。2.非常需要更精确的医学方法，来鉴定ARDS药物疗法的可行性。3.最有希望的是基于临床基线、实验室检查以及蛋白质生物标志物水平进行类别分析，通过这种方法在临床实验中已经鉴定出一些特定的亚群。4.这类亚群具有以下特点
16、：(1)比例大约占整体ARDS患者的三分之一，为“高炎症”表型，他们中白细胞介素-6(IL-6)，IL-8和肿瘤坏死因子的血浆水平升高，而碳酸氢盐和蛋白质C水平降低。(2)相对于其他ARDS患者，脓毒症和升压剂的使用常常在这亚群中更常见，而死亡率高出近两倍；(3)他们能够从高PEEP通气或保守性体液管理策略中获益，能够降低死亡率。总 结1.像哮喘一样，现在我们认识到ARDS也是一种以强异质性为特征的综合征。2.更好地理解ARDS不同亚型的生物学和遗传基础，这将指导我们更有针对性的治疗ARDS。3.在此之前，这些临床实践包括预防ARDS、尽早有效治疗导致ARDS的损伤因素、肺保护通气策略以及合理的体液管理，仍然是ARDS治疗取得良好预后的关键因素。Thank you