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1、质量标准制定求求实实创创新新第1页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新第一节第一节概述概述一、制订药品质量标准的目的和意义一、制订药品质量标准的目的和意义二、药品质量标准的分类及其制订二、药品质量标准的分类及其制订第2页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新一、制订药品质量标准的目的和意义药药品品标标准准（specification）：是是对对药药品品质质量量规规格格及检验方法所作的技术规定。及检验方法所作的技术规定。生产工艺生产工艺安全性安全性用药者生命安全用药者生命安全技术水平技术水平影响影响 决定决定设备条件设备条件药品质量药品质量必须统一药品质量标准必须统
2、一药品质量标准贮运贮运 决定决定保存保存有效性有效性健康健康第3页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新（一）国家药品标准（法定的药品质量标准）（一）国家药品标准（法定的药品质量标准）国国家家药药品品（质质量量）标标准准：是是国国家家对对药药品品质质量量规规格格及及检检验验方方法法所所作作的的技技术术规规定定，是是药药品品生生产产、供供应应(经经营营）、使使用用、检检验验和和行行政政、技技术术监监督督管理管理部门共同遵循的部门共同遵循的法定技术依据法定技术依据。是强制性的法定计术标准。是强制性的法定计术标准。（二）临床研究用药品质量标准（二）临床研究用药品质量标准（三）暂行或试行
3、药品标准（三）暂行或试行药品标准二、药品质量标准的分类及其制订二、药品质量标准的分类及其制订（四四）企企业业标标准准：药品生产企业自己制订并用于控制其药品质量的标准内部（In-house）或非法定标准（1）检验方法尚不够成熟,但能达到某种程度的质量控制。（2）一般高于法定标准要求增加检验项目；提高限度标准第4页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新三、制订药品质量标准的原则三、制订药品质量标准的原则1安全有效2先进性3针对性（毒副反应，疗效）规定检测项目（1）本身允许情况下，尽可能（生产工艺、流通、（2）杂质采用较先进的方法与使用各个环节，（降解产物、中间体）技术了解影响药品质量
4、的因素）质量标准中很重要的例：TLCHPLC严；更严；稍宽就是有关物质检查。（内服）（注射用药；（外用药）麻醉用药）4规范性第5页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新（一）文献资料的查阅及整理（二）对有关研究资料的了解四、研究及制订药品质量标准的基础四、研究及制订药品质量标准的基础第6页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新临床前临床试生产生产必需研究资料:药效学；毒理学；临床研究资料；药品质量标准（取得生产文号必须）取得生产文号，存档备用。“终身”药品质量标准的制订是一项长期的不断完善的研究工作。五、药品质量标准制订工作的长期性五、药品质量标准制订工作的长期性第
5、7页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新第二节第二节药品质量标准的主要内容药品质量标准的主要内容1药品名称：科学、明确、简短同类药物应尽量采用已确定的词干命名，使之体现系统性。药品名称经卫生行政部门批准法定药品名称（通用名称）一、名称一、名称第8页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新2.避免采用可能给患者以暗示的有关药理学、治疗学或病理学的药品名称。3.外文名（拉丁名或英文名）：尽量采用WHO编订的国际非专利药名（InternationalNamesforPharmareuticalSubstances，简称INN）不定期刊物主要推荐和介绍非专利药品名（英、拉、
6、法、俄、西班牙五国文字的名称），介绍几个发达国家药典或有关资料的名称，并介绍命名的词干，词根等名称制订一类新药的名称时可以参考。制订二类以下新药名称时，应查阅该书收集的药名加以应用。第9页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新4.中文名：尽量与外文名相对应：音对应，意对应。中文正式名，查阅卫生部药典委员会编订的药名词汇中列的一些药物基团的通用词干，如已收载，应采用。5.化学名：科学出版社：化学命名原则中国化学会，1984年IUPAC：NomenclatureofOrganicChemistry有机化学命名原则，1979年。如有新版应按新版命名。第10页，共63页，编辑于2022年
7、，星期二求求实实创创新新6无机化学药品7有机化学药品：化学名（简短）音译名8天然药物提取物：根据植物来源命名，属种。音译9盐类药品：酸名列前，盐基列后。10酯类药品：酯，拉丁文atum，英文ate第11页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新11.季铵类药品：氯、溴置于铵前。12.放射性药品：碘125I化钠13.沿用已久的药名：不得轻易变动；必须改动，原用名副名过渡14.药品可有专用的商品名：但不得作为药品通用名。15.药品中的基团关系，尽可能采用通用的词干加以体现。第12页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新药品质量的重要表征：外观、臭味、溶解、理化常数（一）（
8、一）外观与臭味外观与臭味色泽，外表药品本身固有的感观规定二二.性状性状第13页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新（二）（二）理化常数理化常数溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、馏程、凝点、折光率、粘度、相对密度、酸值、碘值、羟值、皂化值。应用精制品测说明精制方法、纯度,并列试验数据质量标准中规定的理化常数：以临床用药品测得订出。测定:对药品进行鉴别及纯度检查第14页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新1.溶解度：溶解度：准确称取（量取）供试品一定量（准确度为2%），加入一定量的溶剂在252，每隔5分钟振摇30秒钟，30分钟内观察溶解情况，具体见药典凡例。2.
9、熔熔点点：多数固体有机药物的重要物理常数。测定熔点可作为最简单而可靠的鉴别手段和纯度情况的反映。中国药典的法定方法：毛细管测定法。第15页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新（1）熔熔点点判判断断：熔化过程：“发毛”“收缩”“软化”“软质柱状物”局部液化（明显液滴）药典的化学药品的熔点范围：34第16页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新3比旋度比旋度：手性物质特有的物理常数取决于手性物质的分子结构特征区别、检查某些药品的纯杂程度，含量测定旋光生物活性左右旋体的生物活性不同第17页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新4.晶型：不同，生物利用度有很
10、大差异规定：一、二类新药必须每批作，X射线衍射图。第18页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新5.吸收系数：吸收系数：，属我国创制的，或国外药典未收载的药品，属我国创制的，或国外药典未收载的药品，吸收系数应用数台仪器测定，并统计处理其测定结果（吸收系数应用数台仪器测定，并统计处理其测定结果（1）仪器校正（仪器校正（2）溶剂检查（溶剂检查（3）最大吸收波长的校对最大吸收波长的校对（4）对吸收池及供试品溶液的要求：对吸收池及供试品溶液的要求：0.60.8 稀释一倍稀释一倍0.30.4第19页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新6相对密度：在相同温度条件下，某液体药品
11、的密度与水的密度之比，20。7馏程：检查液体药品的纯杂程度8.凝点：9.折射率:10其他：粘度第20页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新（用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪）（用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪）（一）可选用的方法：（一）可选用的方法：1.化化学学法法：呈呈色色法法、沉沉淀淀法法、呈呈现现荧荧光光法法、生生成气体法、衍生物制备法、特异颜色法。成气体法、衍生物制备法、特异颜色法。2.理理化化常常数数测测定定法法：溶溶解解度度、熔熔点点、比比旋旋度度、晶晶型型、吸吸收收系系数数、馏馏程程、凝凝点点、折折光光率率、粘粘度度、相相对对密度等密度等一定程度上反映药物
12、的纯度。一定程度上反映药物的纯度。三鉴别三鉴别第21页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新3仪仪器器分分析析法法：薄层色谱法、纸色谱法、气相色谱法、HPLC、UV、IR、谱仪法、NMR、MS、AA、X衍射法、热分析法、氨基酸分析法。例子：见讲义or药典。第22页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新4生物检定法：生物检定法：肝肝素素生生物物检检定定法法、胰胰岛岛素素生生物物检检定定法法、洋洋地地黄黄生物检定法。生物检定法。见中国药典附录见中国药典附录（二）（二）常用鉴别方法的特点及选择的基本原则常用鉴别方法的特点及选择的基本原则（自学）（自学）第23页，共63页，
13、编辑于2022年，星期二求求实实创创新新（有效性、均一性、纯度要求、安全性）（有效性、均一性、纯度要求、安全性）杂质检查杂质检查（一）杂质检查的内容与方法（一）杂质检查的内容与方法四检查四检查第24页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新1一般杂质的检查与方法：一般杂质的检查与方法：氯氯化化物物、硫硫酸酸盐盐、铁铁盐盐、砷砷盐盐、重重金金属属、酸酸碱碱度度、溶溶液液颜颜色色、澄澄清清度度、水水分分、干干燥燥失失重重、灼灼烧烧残残渣渣、易易炭炭化化物物、有有机机溶溶剂剂残残留留量量第25页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新2特殊杂质特殊杂质的检查与方法：的检查与方
14、法：指指在在某某药药的的生生产产和和贮贮藏藏过过程程中中，有有可可能能引入的仅属某药特有的一些杂质。引入的仅属某药特有的一些杂质。第26页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新有有关关物物质质：通通常常是是在在某某药药的的生生产产和和贮贮存存过过程程中中，有有可可能能引引入入的的特特殊殊杂杂质质。其其化化学学结结构构往往往往与与主主药药相相似似，但但不不甚甚明明确确或或虽虽结结构构明明确，但难以获得标准品。确，但难以获得标准品。检查方法：检查方法：TLC、HPLC、GC、电泳法。、电泳法。第27页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新（二）（二）杂质检查方法的基本要
15、求：杂质检查方法的基本要求：要要研研究究方方法法的的基基本本原原理理、专专属属性性、灵灵敏敏性性、试试验验条条件件的的最最佳佳化化，色色谱谱法法，还还要要研研究究其其分分离能力。离能力。第28页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新（三）（三）确定杂质检查极其限度的确定杂质检查极其限度的基本原则基本原则1针对性：针对性：一类新药：按新药报批的要求，逐项一类新药：按新药报批的要求，逐项进行研究并将试验结果整理上报。进行研究并将试验结果整理上报。第29页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新一一般般杂杂质质的的检检查查：尽尽可可能能多多做做几几项项（针对剂型及生产工艺）
16、（针对剂型及生产工艺）特特殊殊杂杂质质、有有关关杂杂质质：1212个个进进行研究（针对工艺及贮藏过程）行研究（针对工艺及贮藏过程）毒毒性性较较大大的的杂杂质质：砷砷、氰氰化化物物，严严格控制。格控制。第30页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新2合理性：合理性：在在新新药药质质量量标标准准的的研研究究阶阶段段，检检查查的的项项目应尽可能的多做，制订时应合理确定。目应尽可能的多做，制订时应合理确定。第31页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新例：砷，研究阶段，肯定要进行检查例：砷，研究阶段，肯定要进行检查实际上，许多药的检查项下，没有砷的检查。实际上，许多药的检查
17、项下，没有砷的检查。原因：该药不含砷，或含量极低原因：该药不含砷，或含量极低（百万分之一）（百万分之一）对于该药，对砷的检查项不列入质量标准更为合理。对于该药，对砷的检查项不列入质量标准更为合理。第32页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新五含量测定五含量测定（有效成分的含量测定）（一一）药药品品含含量量测测定定常常用用的的法法定方法及其特点定方法及其特点第33页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新1容量分析法：容量分析法：非非水水滴滴定定法法（含含电电位位滴滴定定法法）、酸酸碱碱滴滴定定法法、银银量量法法、碘碘量量法法、亚亚硝硝酸酸钠钠法法、络络合合滴滴定定法
18、法、定定氮氮法法、两两相相滴滴定定法法、高高锰锰酸酸钾钾法法、溴溴酸酸钾钾法法、碘碘酸酸钾钾法及高碘酸钾法。法及高碘酸钾法。第34页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新优优点点：准准确确度度高高，精精密密度度好好，仪仪器器设设备备简简单单，试试验验成成本本低低，操操作作简简便便、快速，广泛用于原料药的含量测定。快速，广泛用于原料药的含量测定。缺点缺点：专属性不高。：专属性不高。第35页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新2重量分析法：重量分析法：准确度高，精密度好。准确度高，精密度好。缺缺 点点：繁繁、耗耗 时时、样样 品品 用用 量较多。量较多。第36页，共6
19、3页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新3分光光度法：（分光光度法：（1）紫外分光紫外分光光度法：光度法：优点：准确度较高，精密度较好，优点：准确度较高，精密度较好，操作简便、快速。操作简便、快速。原料药，单方制剂的含量测原料药，单方制剂的含量测定。定。含量均匀度与溶出度的检查。含量均匀度与溶出度的检查。缺点：专属性不太好缺点：专属性不太好第37页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新（2）荧光分析法：）荧光分析法：专属性比专属性比UV法高法高（3）原子吸收分光光度法：）原子吸收分光光度法：含金属元素的药物含金属元素的药物没有更为简便、可靠的定量方法时没有更为简便、可靠的定
20、量方法时特点：专属性、灵敏度特点：专属性、灵敏度均较高。均较高。第38页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新4色谱法：色谱法：（1）气相色谱法（）气相色谱法（GC）：）：缺缺点点：许许多多样样品品难难以以气气化化，不不如如HPLC应用广泛。应用广泛。色谱柱：填充柱色谱柱：填充柱第39页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新（2）高效液相色谱法（）高效液相色谱法（HPLC）广广泛泛用用于于药药物物制制剂剂及及多多组组分分抗抗生素的含量测定。生素的含量测定。固固定定相相：ODS，硅硅胶胶，氨氨基基硅硅胶胶（首首选）选）第40页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实
21、实创创新新（3）薄层色谱法（）薄层色谱法（TLC）：）：含含量量测测定定方方面面与与GC差差不不多多，远远没没有有HPLC法应用广泛。法应用广泛。原原因因：TLC分分离离能能力力、准准确确度度、灵灵敏敏度度均均比比HPLC法低。法低。第41页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新5其他方法：其他方法：（1）抗抗生生素素微微生生物物检检定定法法：测测定定供试品效价的一种方法。供试品效价的一种方法。抗生素的主要含量测定法之一抗生素的主要含量测定法之一以抗生素的抗菌活力为指标以抗生素的抗菌活力为指标第42页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新（2）酶分析法：）酶分析法：
22、本身是酶的药品本身是酶的药品靡蛋白酶，凝血酶靡蛋白酶，凝血酶优优点点：专专属属性性高高，准准确确度度及及精精密密度度也也较好。较好。（3）放射性药品检定法：放射性药品检定法：（4）氮测定法氮测定法第43页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新（1）旋光度测定法旋光度测定法：C，不是消旋体的药物或制剂。葡萄糖注射液，（2）电泳法电泳法：第44页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新（二）（二）选择含量测定法的基本原则选择含量测定法的基本原则1原原料料药药（西西药药）的的含含量量测测定定：首首选容量分析法选容量分析法滴滴定定终终点点的的确确定定：应应用用适适宜宜的的电电
23、化化学学方法确定等当点的变色域。方法确定等当点的变色域。例：酸碱滴定例：酸碱滴定电位滴定法电位滴定法第45页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新无合适的容量分析法无合适的容量分析法重量法重量法两法均不适合两法均不适合紫外分光光度法紫外分光光度法 选择，选择，E1cm1%100并用对照品法测定并用对照品法测定定氮法，其他定氮法，其他第46页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新2制剂的含量测定：首选色谱法制剂的含量测定：首选色谱法辅料不干扰测定时，可选辅料不干扰测定时，可选UV法。法。复方制剂：复方制剂：HPLC，GC法。法。第47页，共63页，编辑于2022年，星
24、期二求求实实创创新新3酶类：酶类：首选酶分析法首选酶分析法抗生素抗生素首选首选HPLC法，微生物法法，微生物法放射性药品放射性药品首选放射性测定法首选放射性测定法生理活性强的药品生理活性强的药品首选生物检定法首选生物检定法4上上述述方方法法均均不不适适合合：可可考考虑虑计计算算分分光光光光度度法法例：例：VitA，三点校正法，三点校正法祥见药典祥见药典第48页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新5一一类类新新药药：含含量量测测定定应应选选用用原原理理不不同同方法进行对照性测定方法进行对照性测定特特例例：疫疫苗苗类类，血血液液制制品品类类没没有有合合适的含量测定法适的含量测定法
25、参参照照中中国国药药典典（三三部部）有有关关规规定定进进行检定行检定第49页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新（三）（三）含量限度的确定：含量限度的确定：依据：依据：1根据不同的剂型：根据不同的剂型：一般而言：注射用无菌粉末含量不得小于99.0%片剂的含量应为标示量的90.0%110.0%注射剂的含量应为标示量的93.0%107.0%第50页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新2根据生产的根据生产的实际水平实际水平3根据主药含量的多少根据主药含量的多少高，严高，严5 g少少主药重量主药重量/片剂重量片剂重量 10-4低，宽低，宽0.5g多多主药重量主药重量/片
26、剂重量片剂重量 1片剂片剂,例例主药含量较大的主药含量较大的95%105%主药含量居中的主药含量居中的（130mg）93%107%主药含量较小的主药含量较小的（5750 g）90%110%，80%120%第51页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新总总的的原原则则：药药品品的的含含量量限限度度应应根根据据具具体体情情况况而而定定。既既能能保保证证药药品品质质量量，能能实实现现大大生生产的原则而合理的确定。产的原则而合理的确定。标准太高，生产上难以达到；标准太高，生产上难以达到；标准太低，药品质量无法保证。标准太低，药品质量无法保证。第52页，共63页，编辑于2022年，星期二求
27、求实实创创新新六六贮藏贮藏避光？低温？避光？低温？多长时间有效多长时间有效-有效期？有效期？稳定性试验稳定性试验（一）药品稳定性试验的分类及目的（一）药品稳定性试验的分类及目的第53页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新申申请请临临床床试试验验前前，应应暴暴露露空空气气中中，经经强强光光照照射射，高高温、高湿度环境下，考虑各项指标的变化。温、高湿度环境下，考虑各项指标的变化。原料药：原料药：5mm疏松原料药：疏松原料药：10mm目目的的：研研究究该该药药品品的的固固有有性性质质、贮贮藏藏条条件件、制制剂剂类类型型对对贮贮藏藏条条件件是是否否合合用用，为为贮贮藏藏、处处方方、加加
28、工工工艺提供资料。工艺提供资料。1影响因素试验：影响因素试验：第54页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新新药申请临床研究前，上市包装条件下，高温、高湿度环境新药申请临床研究前，上市包装条件下，高温、高湿度环境中贮藏，考察各项指标的变化。中贮藏，考察各项指标的变化。每月测定一次，考察三个月。每月测定一次，考察三个月。目的：在临床研究或试生产期间能保证药目的：在临床研究或试生产期间能保证药品质量。品质量。（在尚未取得室温或一般条件下长期贮藏稳定性考察前）（在尚未取得室温或一般条件下长期贮藏稳定性考察前）2加速试验：加速试验：第55页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创
29、新新原料药原料药制剂制剂至少三个批号的样品按上市的包装至少三个批号的样品按上市的包装（大桶大桶小桶，封装条件同）小桶，封装条件同）置一般药品库置一般药品库（须冷藏，则置规定温度下）（须冷藏，则置规定温度下）按一定日期取样按一定日期取样1室温留样试验：室温留样试验：第56页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新目的目的：考察药品的使用期限（有效期）考察药品的使用期限（有效期）方法：色谱法（主），同时考察性状，含量方法：色谱法（主），同时考察性状，含量 三年三年 三年后，仍应继续考察，一年测定一次三年后，仍应继续考察，一年测定一次 提供稳定性详细资料提供稳定性详细资料第57页，共63
30、页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新（一）药品稳定性试验的条件与要（一）药品稳定性试验的条件与要求求1影响因素试验：影响因素试验：（1）强光照射试验强光照射试验：20004000lx光照度放置10天，取样测定第一、五、十天各测定一次第58页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新供试品在密闭器皿中，供试品在密闭器皿中，40、60、80，放置，放置10天。天。取样测定，试验前供试品先准确称重，取样测定，试验前供试品先准确称重，考虑原料药风化失重。考虑原料药风化失重。（2）高温试验：高温试验：第59页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新供试品置恒湿密闭器皿中，供
31、试品置恒湿密闭器皿中，25相对湿度相对湿度75%（NaCl）相对湿度相对湿度92.5%（KNO3饱和水溶液）饱和水溶液）放置放置10天天（3）高湿度试验：高湿度试验：第60页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新2加速试验：加速试验：40，相对湿度，相对湿度75%，6个月，加速试验。个月，加速试验。第61页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新3室温留样考察：室温留样考察：室室温温，自自然然条条件件下下，0、1、3、6、12、18、24、36个月，按考察项目，进行检测个月，按考察项目，进行检测。新新药药（西西药药）原原料料及及常常用用制制剂剂稳稳定定性性重重点点考考察察项目项目第62页，共63页，编辑于2022年，星期二求求实实创创新新（1）概况概况（2）生产工艺生产工艺（3）标准制订的意见或理由标准制订的意见或理由（4）与与国国外外药药典典及及原原标标准准进进行行对比，并对本标准的水平进行评价对比，并对本标准的水平进行评价（5）列列出出起起草草单单位位和和复复核核单单位位对本标准的意见对本标准的意见（6）列出主要的参考文献列出主要的参考文献标准的起草说明标准的起草说明第63页，共63页，编辑于2022年，星期二