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1、药品质量标准的制定第1页，共51页，编辑于2022年，星期二1 概概 述述n制定药品质量标准的目的和意义制定药品质量标准的目的和意义n药品质量标准的分类药品质量标准的分类n药品质量标准制订的基础药品质量标准制订的基础n药品质量标准制定的原则药品质量标准制定的原则n药品质量标准起草说明药品质量标准起草说明2第2页，共51页，编辑于2022年，星期二一一.制定药品质量标准的目的和意义制定药品质量标准的目的和意义制定药品标准制定药品标准第3页，共51页，编辑于2022年，星期二药药 品品 标标 准准国家药品标准国家药品标准企业药品标准企业药品标准中华人民共和国药典中华人民共和国药典2010版版药品注
2、册标准药品注册标准临床试验用药标准临床试验用药标准监测期药品标准监测期药品标准使用非成熟、非法定方法使用非成熟、非法定方法标准规格高于国家法定标准标准规格高于国家法定标准二二.药品质量标准的分类药品质量标准的分类4第4页，共51页，编辑于2022年，星期二药品注册标准药品注册标准 SFDA批准给申请人特定的药品标准，批准给申请人特定的药品标准，生产该药品生产企业须执行该注册标准生产该药品生产企业须执行该注册标准 标准不得低于标准不得低于中国药典中国药典规定。规定。China Food and Drug Administration,CFDAhttp:/http:/5第5页，共51页，编辑于20
3、22年，星期二临床试验用药品标准临床试验用药品标准 研制新药须按规定报送研制方法、质量指研制新药须按规定报送研制方法、质量指 标、药理及毒理试验结果等资料和样品标、药理及毒理试验结果等资料和样品 经批准后可进行临床试验；经批准后可进行临床试验；临床试验期间有效；临床试验期间有效；供研制单位与临床试验单位使用供研制单位与临床试验单位使用6第6页，共51页，编辑于2022年，星期二监测期药品标准监测期药品标准v 新药自批准生产日起不过新药自批准生产日起不过5年间遵循的标准年间遵循的标准v 监测期内监测期内SFDA不批准其他企业生产、改不批准其他企业生产、改 变剂型和进口。变剂型和进口。7第7页，共
4、51页，编辑于2022年，星期二企业药品标准企业药品标准u 药品生产企业研究制定并用于其药品质药品生产企业研究制定并用于其药品质 量控制的标准。量控制的标准。u 企业内部标准，非法定标准，企业内部标准，非法定标准，u 高于法定标准高于法定标准8第8页，共51页，编辑于2022年，星期二三三.药品质量标准制定基础药品质量标准制定基础n文献资料的查阅及整理文献资料的查阅及整理n全新创新药物：结构相似化合物的资料作参考全新创新药物：结构相似化合物的资料作参考n仿制药物：系统查阅有关文献资料仿制药物：系统查阅有关文献资料n全面分析药物的研制、开发和生产结果全面分析药物的研制、开发和生产结果n药物结构、
5、理化性质、杂质与纯度及内在稳定性药物结构、理化性质、杂质与纯度及内在稳定性n影响药品质量生产工艺过程、贮藏运输条件影响药品质量生产工艺过程、贮藏运输条件n药物生物学特性药物生物学特性(药理、毒理和药代动力学药理、毒理和药代动力学)9第9页，共51页，编辑于2022年，星期二四四.药品标准制定的原则药品标准制定的原则科学科学性性先进先进性性规范规范性性权威权威性性10第10页，共51页，编辑于2022年，星期二药品质量标准制订的原则药品质量标准制订的原则1 1、安全有效性、安全有效性、安全有效性、安全有效性 :毒毒副作用小、疗效肯定副作用小、疗效肯定副作用小、疗效肯定副作用小、疗效肯定2、先进性
6、、先进性3、针对性、针对性、针对性、针对性:注射用药、麻醉用药注射用药、麻醉用药 内服药内服药 外用药外用药外用药外用药4 4、规范性、规范性、规范性、规范性 坚持质量第一，充分体现坚持质量第一，充分体现“安全有效、技安全有效、技术先进、经济合理、不断完善术先进、经济合理、不断完善”的原则的原则第11页，共51页，编辑于2022年，星期二科学性科学性 考虑来源、生产、流通及使用等环节影考虑来源、生产、流通及使用等环节影响药品质量的因素响药品质量的因素;n设置设置科学科学检测检测项目项目；n建立建立可靠可靠检测检测方法方法；n规定规定合理合理判断标准、判断标准、限度限度12第12页，共51页，编
7、辑于2022年，星期二先进性先进性 质量标准反映质量标准反映现阶段现阶段国内外药品质量控制国内外药品质量控制的的先进水平先进水平；n注重新技术和新方法应用；注重新技术和新方法应用；n采用国际药品标准的先进方法；采用国际药品标准的先进方法；n促进我国药品标准的国际化促进我国药品标准的国际化13第13页，共51页，编辑于2022年，星期二规范性规范性n按药监部门法律、规范和指导原则要求；按药监部门法律、规范和指导原则要求；n药品标准的体例格式、文字术语、计量单药品标准的体例格式、文字术语、计量单位、数字符号及通用检测方法等统一规范位、数字符号及通用检测方法等统一规范权威性权威性n国家药品标准具有法
8、律效力国家药品标准具有法律效力n体现科学监管理念体现科学监管理念14第14页，共51页，编辑于2022年，星期二五五.药品质量标准起草说明药品质量标准起草说明n原料药质量标准起草说明内容原料药质量标准起草说明内容n新增制剂标准起草说明内容新增制剂标准起草说明内容n质量标准修订的说明质量标准修订的说明15第15页，共51页，编辑于2022年，星期二起草说明的原则起草说明的原则质量标准的起草说明质量标准的起草说明 1、起草说明是质量标准的注释；、起草说明是质量标准的注释；2、密切结合质量研究的结果；、密切结合质量研究的结果；3、结合生产样品的实测情况；、结合生产样品的实测情况；4、稳定性考察结果。
9、、稳定性考察结果。第16页，共51页，编辑于2022年，星期二1、原料药质量标准的起草说明应包括下列内容：、原料药质量标准的起草说明应包括下列内容：有关概况有关概况 生成工艺生成工艺 标准制定的意见和理由标准制定的意见和理由 与国外药典或原标准对比，并对本标准进行评价与国外药典或原标准对比，并对本标准进行评价 起草单位和复核单位意见起草单位和复核单位意见 主要参考文献主要参考文献起草说明的原则起草说明的原则第17页，共51页，编辑于2022年，星期二2、新增制剂标准的起草说明还应包括：、新增制剂标准的起草说明还应包括：3、上版药典已收载品种的修订、上版药典已收载品种的修订说明说明 对修订部分，
10、根据具体情况予以说明；对不修对修订部分，根据具体情况予以说明；对不修订部分，要写出综合材料说明理由订部分，要写出综合材料说明理由4、其他、其他 要阐明曾经做过的有关实验，提供实验资料要阐明曾经做过的有关实验，提供实验资料 处方处方 制法制法 标准制定的意见和理由标准制定的意见和理由第18页，共51页，编辑于2022年，星期二2 药品质量研究主要内容药品质量研究主要内容n药品名称药品名称n性状性状n鉴别鉴别n检查检查n含量测定含量测定n储藏储藏19第19页，共51页，编辑于2022年，星期二一一.药品名称药品名称1.药品的名称应明确、简短、科学。同类药物药品的名称应明确、简短、科学。同类药物尽量
11、用已确定的词干以体现其系统性。尽量用已确定的词干以体现其系统性。2.药品的名称包括药品的名称包括 中文名、汉语拼音名和英文名中文名、汉语拼音名和英文名三种。三种。20第20页，共51页，编辑于2022年，星期二n通用名称：列入国家药品标准的药品名称通用名称：列入国家药品标准的药品名称n中文名称：按中文名称：按中国药品通用名称中国药品通用名称（CADN）原则命名。）原则命名。n英文名称：采用国际非专利药名英文名称：采用国际非专利药名(International Nonproprietary Names,INN)命名。命名。21第21页，共51页，编辑于2022年，星期二3.避免采用可能给患者以暗
12、示的有关药理学、治疗学或避免采用可能给患者以暗示的有关药理学、治疗学或病理学的药名。病理学的药名。4.仿制药物的中文名称，尽量与外文名相对应，一般以仿制药物的中文名称，尽量与外文名相对应，一般以音译为主音译为主 如：如：Morphine 吗啡吗啡5.化学名应根据中国化学会化学名应根据中国化学会化学命名原则化学命名原则并结并结合合IUPACNamenclature of Chemistry命名命名6.对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱22第22页，共51页，编辑于20
13、22年，星期二n性状：外观、臭、味性状：外观、臭、味n溶解度溶解度n物理常数：相对密度、馏程、熔点、凝点、物理常数：相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数等。比旋度、折光率、黏度、吸收系数等。评价药品质量指标评价药品质量指标 鉴别鉴别 纯杂程度纯杂程度二二.性状性状23第23页，共51页，编辑于2022年，星期二（一）外观与臭味（一）外观与臭味外观外观：外观性状大多仅作一般性描述：外观性状大多仅作一般性描述臭臭：药品本身所固有的，不包括杂质的异臭药品本身所固有的，不包括杂质的异臭味味：具有特殊味觉的药品，应该加以记述具有特殊味觉的药品，应该加以记述 毒、剧、麻药不作毒、剧、
14、麻药不作“味味”的记述的记述24第24页，共51页，编辑于2022年，星期二（二）溶解度（二）溶解度 是药品的一种物理常数是药品的一种物理常数 测定方法：测定方法：溶剂溶剂252每每5min振摇振摇1次次 30min内观察溶内观察溶解情况解情况供试品供试品第25页，共51页，编辑于2022年，星期二三三.鉴别鉴别物理性质物理性质药物真伪药物真伪生物学特性生物学特性化学性质化学性质26第26页，共51页，编辑于2022年，星期二鉴别鉴别 鉴鉴 别别 法法理化常数测定 生物鉴定法 色谱分析法化学法 光谱分析法药物的真伪药物的真伪27第27页，共51页，编辑于2022年，星期二u鉴别试验选择原则鉴别
15、试验选择原则n专属性、灵敏性，简便性专属性、灵敏性，简便性;n尽可能采用药典收载的方法尽可能采用药典收载的方法;n化学法和仪器法结合：选化学法和仪器法结合：选24种方法种方法;n原料药：光谱法；制剂：色谱法原料药：光谱法；制剂：色谱法28第28页，共51页，编辑于2022年，星期二四四.检查检查安全性安全性有效性有效性纯纯 度度均一性均一性药物药物安全性安全性 热原、异常毒性、刺激性、降压物质、细热原、异常毒性、刺激性、降压物质、细菌内毒素、无菌等菌内毒素、无菌等有效性有效性 以动物试验、临床疗效评价以动物试验、临床疗效评价 均一性均一性 溶出度、装量差异、含量均匀度、生物利溶出度、装量差异、
16、含量均匀度、生物利用度等用度等 纯度要求纯度要求 杂质检查、主药含量杂质检查、主药含量29第29页，共51页，编辑于2022年，星期二1、一般杂质的检查、一般杂质的检查 指对氯化物、硫酸盐、重金属等项目的检查指对氯化物、硫酸盐、重金属等项目的检查2、特殊杂质的检查、特殊杂质的检查 3、有关物质属于特殊杂质、有关物质属于特殊杂质（一）杂质检查的内容（一）杂质检查的内容 研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化件的最佳化 色谱法要研究其分离能力色谱法要研究其分离能力（二）对杂质检查的基本要求是：（二）对杂质检查的基本要求是：第30页，共51页，
17、编辑于2022年，星期二（三）确定杂质检查及其限度的基本原则（三）确定杂质检查及其限度的基本原则1、针对性、针对性 对于一般杂质检查，针对剂型及生产工艺，尽可对于一般杂质检查，针对剂型及生产工艺，尽可能考察有关项目能考察有关项目 对特殊杂质，应针对工艺及贮藏过程确定待检查的杂对特殊杂质，应针对工艺及贮藏过程确定待检查的杂质数量及限度质数量及限度 2、合理性、合理性 合理确定检查项目和杂质限度，从安全有效的角度，合理确定检查项目和杂质限度，从安全有效的角度，确定杂质限度标准确定杂质限度标准 第31页，共51页，编辑于2022年，星期二杂质检查项目确定杂质检查项目确定 定性或确证结构定性或确证结构
18、n含量含量0.1%杂质；杂质；n0.1%强烈生物作用杂质；强烈生物作用杂质；n毒性杂质及稳定性试验中降解产物毒性杂质及稳定性试验中降解产物32第32页，共51页，编辑于2022年，星期二n规定的试验方法测定药品（原料及制剂）规定的试验方法测定药品（原料及制剂）中有效成分含量中有效成分含量n化学、仪器、或者生物测定法化学、仪器、或者生物测定法。五五.含量测定含量测定33第33页，共51页，编辑于2022年，星期二n含量测定方法选择原则含量测定方法选择原则n含量测定方法验证含量测定方法验证n含量限度制定含量限度制定34第34页，共51页，编辑于2022年，星期二含量测定方法选择原则含量测定方法选择
19、原则n针对性：被分析药物理化和生物学特点针对性：被分析药物理化和生物学特点n依据：文献、理论及试验依据；依据：文献、理论及试验依据；参考和采用药典的方法参考和采用药典的方法35第35页，共51页，编辑于2022年，星期二1、原料药首选容量分析法、原料药首选容量分析法 2、制剂首选色谱法、制剂首选色谱法 3、酶类药物首选酶法、酶类药物首选酶法 4、上述方法均不合适时，可选计算分光光度法、上述方法均不合适时，可选计算分光光度法5、同一类新药应选用原理不同的两种方法进行对照测定。、同一类新药应选用原理不同的两种方法进行对照测定。36第36页，共51页，编辑于2022年，星期二n化学原料药化学原料药n
20、首选容量分析法：准确，重现，精密首选容量分析法：准确，重现，精密n色谱法：多组分药物、其他方法易受杂质干色谱法：多组分药物、其他方法易受杂质干扰的药物扰的药物n药物制剂药物制剂n首选色谱法首选色谱法（HPLC);UV(辅料不干扰）辅料不干扰）n研发药物研发药物n比较多种测定原理不同的方法，择优比较多种测定原理不同的方法，择优37第37页，共51页，编辑于2022年，星期二含量测定中分析方法的验证含量测定中分析方法的验证1.对实验室等内容的要求对实验室等内容的要求 符合符合GLP要求要求 2.分析方法的验证分析方法的验证(效能指标效能指标)容量分析法容量分析法 0.2%99.7100.3%UV法
21、法 1%98 102%HPLC 2%98 102%氧瓶燃烧法氧瓶燃烧法 93.0107.0%如如 方法方法 RSD 回收率回收率第38页，共51页，编辑于2022年，星期二含量限度的确定含量限度的确定3、根据主药含量的多少、根据主药含量的多少如如：维生素：维生素B1原料药原料药 99.0%片片 剂剂 90.0 110.0%注射液注射液 93.0 107.0%1、根据不同的剂型、根据不同的剂型2、根据生产的实际水平、根据生产的实际水平主药含量大，易分布均匀，要求严些主药含量大，易分布均匀，要求严些 主药含量少，难以分布均匀，要求宽些主药含量少，难以分布均匀，要求宽些第39页，共51页，编辑于20
22、22年，星期二含量测定方法验证含量测定方法验证n实验室要求实验室要求n仪器设备：计量检定；仪器设备：计量检定；n试剂：符合试剂标准试剂：符合试剂标准n试验操作者：良好专业素质试验操作者：良好专业素质n分析方法验证分析方法验证u 分析方法：容量分析，分光光度，分析方法：容量分析，分光光度，HPLCu 验证内容：精密度，准确度，线性，专属性，验证内容：精密度，准确度，线性，专属性，灵敏度灵敏度40第40页，共51页，编辑于2022年，星期二含量限度制定含量限度制定n原料药原料药n重量百分数表示重量百分数表示n数值准至数值准至0.1%；98.5%n制剂制剂n标示量百分数表示标示量百分数表示n药物剂型
23、、生产水平、主药含量多少和所用药物剂型、生产水平、主药含量多少和所用分析方法；多数分析方法；多数95.0%105.0%41第41页，共51页，编辑于2022年，星期二六六.贮藏贮藏n药品生产后至临床使用前的保管与贮存要药品生产后至临床使用前的保管与贮存要求；求；n温度、湿度、光线、容器包装及封闭状态温度、湿度、光线、容器包装及封闭状态等。等。42第42页，共51页，编辑于2022年，星期二避光：避光：系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器裹的无色透明、半透明容器密闭：密闭：系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入系指将容器密
24、闭，以防止尘土及异物进入密封：密封：系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入进入熔封或严封：熔封或严封：系指将容器熔封或用适宜的材料严封，系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染以防止空气与水分的侵入并防止污染阴凉处：阴凉处：系指不超过系指不超过20 凉暗处：凉暗处：系指避光并不超过系指避光并不超过20 冷处：冷处：系指系指210 贮藏条件贮藏条件:第43页，共51页，编辑于2022年，星期二药品稳定性药品稳定性:保持理化性质和生物学特性不变保持理化性质和生物学特性不变的能力的能力目的：考察药物在温度、湿度、光线等影响下
25、目的：考察药物在温度、湿度、光线等影响下随时间变化的规律；为药品生产、包装、贮随时间变化的规律；为药品生产、包装、贮存、运输条件提供依据，建立药品有效期存、运输条件提供依据，建立药品有效期药品药品稳定性试验分类与目的稳定性试验分类与目的44第44页，共51页，编辑于2022年，星期二n稳定性试验：稳定性试验：影响因素、加速与长期试验影响因素、加速与长期试验n供试品要求供试品要求n影响因素试验：影响因素试验：1批供试品批供试品n加速试验与长期试验：加速试验与长期试验：3批供试品批供试品45第45页，共51页，编辑于2022年，星期二1.影响因素试验影响因素试验n目的：探讨药物固有稳定性、了解影响
26、稳定性因素及可能降目的：探讨药物固有稳定性、了解影响稳定性因素及可能降解途径与降解产物，为生产工艺、包装、贮存条件和建立降解途径与降解产物，为生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供依据。解产物分析方法提供依据。n原料药摊成规定厚度原料药摊成规定厚度(5mm,疏松原料药疏松原料药10mm）n制剂除去外包装制剂除去外包装46第46页，共51页，编辑于2022年，星期二u高温试验：高温试验：60放放10天天,于于5天和天和10天测定天测定明显变化，明显变化，40同法测定；同法测定；u高湿试验高湿试验：25,相对湿度相对湿度905%放放10天天,同时准确称定试验前后供试品重量同时准确称定试
27、验前后供试品重量吸湿增重吸湿增重5%,755%同法做；同法做；饱和饱和NaCl：751%KNO3：92.5%u强光照射试验强光照射试验：照度：照度4500 lx500 lx 放放10天天,检查外观检查外观,按稳定性重点考察项目检测按稳定性重点考察项目检测u破坏试验：破坏试验：pH与氧对药物稳定性影响与氧对药物稳定性影响47第47页，共51页，编辑于2022年，星期二 药物置于模拟极端气候条件下的稳定性考察药物置于模拟极端气候条件下的稳定性考察n目的：加速药物化学或物理变化，为制剂设计、包目的：加速药物化学或物理变化，为制剂设计、包装、运输、贮存提供资料。装、运输、贮存提供资料。n 402,75
28、5%湿度湿度,放放6个月个月,分别于分别于1个月、个月、2个个月、月、3个月、个月、6个月各取样一次，按稳定性重点考察项目个月各取样一次，按稳定性重点考察项目检测。检测。n 上述条件下，检测上述条件下，检测6个月内供试品不合质量标准，在中个月内供试品不合质量标准，在中间条件（间条件（302，605%湿度（湿度（NaCrO4饱和溶液）饱和溶液）加速试验。加速试验。2.加速试验：加速试验：3批市售包装批市售包装48第48页，共51页，编辑于2022年，星期二 药物置于接近实际贮存条件下的稳定性考察药物置于接近实际贮存条件下的稳定性考察n 目的：为制订药物有效期提供依据。目的：为制订药物有效期提供依
29、据。n 252，6010%湿度放湿度放12个月，个月，0，3，6，9，12，18，24，36个月取样，按稳个月取样，按稳定性重点考察项目检测。定性重点考察项目检测。3.长期试验：长期试验：3批市售包装批市售包装49第49页，共51页，编辑于2022年，星期二影响因素试验影响因素试验加速试验加速试验长期试验长期试验样品样品及包及包装状态装状态原料药原料药1 1批批露置露置原料药原料药/制剂制剂3 3批批市售包装市售包装原料药原料药/制剂制剂3 3批批市售包装市售包装考考察察条条 件件激烈条件激烈条件1010天天高温高温60406040，高高湿湿(25)90(25)905%RH 5%RH 7575
30、5%RH5%RH，强光强光45004500500LX 500LX 超常条件超常条件6 6个月个月40402/752/755%RH5%RH30302/602/605%5%RH RH 25252/602/60 10%RH10%RH正正常常条条件件1212个月以上个月以上25252/602/6010%RH10%RH6622 试试 验验 目目 的的指导包装指导包装/贮存条件贮存条件选择，指导制剂处方选择，指导制剂处方与工艺选择，指导加与工艺选择，指导加速及长期试验条件选速及长期试验条件选择择 指指导导长长期期试试验验条条件件选选择择，预预测测药药物物稳稳定性定性制订有效期制订有效期稳定性试验稳定性试验第50页，共51页，编辑于2022年，星期二51第51页，共51页，编辑于2022年，星期二