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1、肝癌综合治疗：探索之路ATO联合TACE在肝癌治疗中的应用*数据来源于20082009年的中国肝癌特征和治疗分析调研TACE 91.44%N=2058应用比例（应用比例（%）介入治疗是目前我国介入治疗是目前我国HCC患者最重要的治疗手段患者最重要的治疗手段TACE已经成为最主要的介入治疗方式已经成为最主要的介入治疗方式放射治疗放射治疗消融治疗消融治疗系统药物系统药物手术治疗手术治疗介入治疗介入治疗1.6%10.79%10.69%50.38%61.9%介入治疗的局限由于栓塞不彻底和肿瘤侧支血管建立等原因，TACE常难以使肿瘤达到病理上的完全坏死；TACE完全坏死率9.1-26.1%TACE治疗后
2、由于肿瘤组织的缺血、缺氧，低氧环境刺激肿瘤的缺氧诱导因子（HIF）升高，从而使残存肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）高表达，导致肿瘤的复发或转移。因此，若要进一步提高肝癌疗效必须重视局部治疗与全身治疗的联合应用。中华介入放射学电子杂志2013 年8 月第1 卷第1 期(创刊号)局部局部联合系合系统治治疗成成为当前当前HCC治治疗的方向的方向19世纪末1950s1960s肝切除术肝切除术肝叶切除肝叶切除肝移植肝移植197080s介入治疗介入治疗术后术后辅助化疗辅助化疗2000s分子靶向治疗分子靶向治疗SHARPOriental1994年首项术后年首项术后TACE RCT 发表发表Br J Surg
3、 1995;82:1221990s2001发表首项术后化发表首项术后化疗疗Meta分析分析Cancer.2001,91(12):2378免疫治疗免疫治疗90年代初兴年代初兴起起IFN等治等治疗病毒肝炎疗病毒肝炎性性HCC1888年，年，Langenbuch有有目的地成目的地成功施行了功施行了第一例肝第一例肝切除术切除术1954 年，年，Couinaud提出较为提出较为完备的肝完备的肝脏八段法脏八段法功能解剖功能解剖1963年年Thomas Starzl等人等人完成了首例人肝移植完成了首例人肝移植放疗放疗1965年，年，Ingold等首等首次报道了次报道了40例肝癌患者例肝癌患者的放疗效果的放疗
4、效果小肝癌切除小肝癌切除化疗化疗多项化疗多项化疗RCT未显未显示生存获示生存获益益局部联合系统治疗局部联合系统治疗STARTSPACESTORM2010sChild-Pugh C无有Child-Pugh A/B无有TACE手术切除放疗分子靶向治疗系统化疗ATO1个23个4个3cm 3cmTACE手术切除+局部消融肝移植手术切除局部消融3cm肝移植手术切除TACE+消融肝移植 5cm5m 支持治疗 肝移植TACE放疗分子靶向治疗系统化疗ATO支持治疗中国肝癌诊疗规范多学科综合治疗模式建议HCCPS 3-4PS 0-2原发性肝癌诊疗规范（2011版）全身状况肝功能肝外转移血管侵犯肿瘤数目肿瘤大小治
5、疗选择P0.05TACE联合As2O3介入栓塞治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效研究含As2O3 的化疗栓塞组总有效率达71.8%且不增加不良反应总有效率显著高于含表阿霉素的化疗栓塞组（37.2%）纳入156例肝癌患者，年龄22-76 岁。均经超声、CT/MRI、血清AFP、病理结果等并结合临床症状确诊为中晚期原发性肝癌，已失去手术机会或是术后再次复发；患者有关影像学检查结果显示有不少于1 个可测量的病灶；患者生存期初步预计大于3个月。临床分期期0 例，a 期16 例，b 期30 例，a 期110 例。按1:1随机分配入组，一组治疗方案为As2O3 20 mg，丝裂霉素10 mg，洛铂50 mg，
6、超液态碘油10 mL；另一组治疗方案为表阿霉素（表柔吡星）40 mg/m2，丝裂霉素10 mg，洛铂50 mg，超液态碘油10 mL邱从坤，等。中国医学创新杂志。2015年12月第12卷第35 期：35-8两组不良反应情况组别不良反应0度度度度度观察组（n=78）骨髓抑制40191630恶心呕吐31262100疼痛35232000发热21262830肝脏损害37192200对照组（n=78）骨髓抑制38201730恶心呕吐32242110疼痛33222300发热22272540肝脏损害39182100三氧化二砷联合TACE治疗多结节型或弥漫型原发性肝癌的临床研究将60 例多结节型或弥漫型原发性
7、肝癌患者随机分为两组，A 组为治疗组，患者肝脏病变首次TACE 后第3天开始每日给予As2O3 10 mg，静脉滴注，连续14 d，休息3 周重复，后间歇给予TACE 治疗。B 组患者给予序贯性TACE。观察两组的近、远期疗效、介入频次、中位肿瘤无进展生存期及生活质量有无差异。TACE术后联合As2O3 静滴可显著延长肿瘤无进展生存期中位PFS=8个月 vs 4个月（对照组）孟艳莉，等。介入放射学杂志2015 年8 月第24 卷第8 期：680-3AB三氧化二砷联合TACE治疗多结节型或弥漫型原发性肝癌的临床研究将60 例多结节型或弥漫型原发性肝癌患者随机分为两组，A 组为治疗组，患者肝脏病变
8、首次TACE 后第3天开始每日给予As2O3 10 mg，静脉滴注，连续14 d，休息3 周重复，后间歇给予TACE 治疗。B 组患者给予序贯性TACE。观察两组的近、远期疗效、介入频次、中位肿瘤无进展生存期及生活质量有无差异。TACE术后联合As2O3 静滴可显著减少TACE频次而不影响疗效（实验组平均2.2次vs 对照组4.7次）孟艳莉，等。介入放射学杂志2015 年8 月第24 卷第8 期：680-3ABTACE术后联合As2O3 静滴显著提高TACE疗效RTACEN=61As2O3As2O3As2O3As2O3TACETACE术后7d开始As2O3 10 mg/d 静脉滴注，滴注时间不
9、少于4h，21d为1疗程，间隔2周重复进行，共4个疗程。在4个疗程期间对肝脏原发灶16例联合MWA治疗，17例联合125I放射粒子肿瘤间植入治疗。TACE平均为2.5次/例。TACEN=64TACETACE在治疗期间20例联合MWA治疗，15例联合125I放射粒子肿瘤间植入治疗。TACE平均为3.5次/例。TACE按照WHO实体瘤的近期客观疗效评定标准，分为完全缓解（CR）,部分缓解（PR）,稳定（SD）和进展（PD）。有效率为CR+PR患者所占的百分比，临床获益率为CR+PR+SD患者所占的百分比A组B组Wang H,et al.Cancer 2015;121:2917-25.TACE术后联
10、合As2O3 静滴可显著提高TACE临床疗效CRPRSDPDA组(n=61)52.45(39.9364.99)29.50(18.0640.95)13.11(4.6421.59)4.91(0.0010.34)B组(n=64)35.93(24.1847.69)23.43(13.0633.82)21.87(11.7532.00)18.75(9.1928.31)A组客观有效率(CR+PR)为81.95%(vs.B组59.36%，P0.05)A组临床获益率(CR+PR+SD)为95.06%(vs.B组81.23%，P0.05)数值表示为:率(95%CI)Wang H,et al.Cancer 2015;
11、121:2917-25.TACE术后联合As2O3 静滴可显著延长患者生存率随访时间(月)A组B组P 值698.4%(88.999.8%)87.5%(76.693.5%)0.0144901293.4%(83.597.5%)64.1%(51.074.5%)0.0000151885.1%(73.392.0%)54.6%(41.665.8%)0.0000802475.9%(61.785.4%)50.9%(38.062.5%)0.0040973067.0%(48.979.9%)42.9%(29.455.7%)0.0213543667.0%(48.979.9%)42.9%(29.455.7%)0.021
12、354数值表示为:患者%(95%CI)Wang H,et al.Cancer 2015;121:2917-25.TACE术后联合As2O3 静滴未显著增加不良反应 A组(n=61)B组(n=64)P 值白细胞减少Stage I/II6(9.84)5(7.81)0.311aStage III/IV2(3.28)0水肿部位颜面35(57.38)09.2310-13肢体11(18.03)5(7.81)0.087胃肠道反应(Stage I/II)呕吐31(50.82)25(39.06)0.186恶心4(6.56)7(10.94)0.388腹胀15(24.59)13(20.31)0.566腹泻3(4.9
13、2)1(1.56)0.357b肝功能损伤Stage I/II31(50.82)25(39.06)0.311aStage III/IV2(3.28)3(4.69)皮疹(Stage I/II)5(8.20)00.025b听力损伤(Stage I/II)2(3.28)00.236bData are presented as the number of cases(percentage).a determined by the rank-sum test.b determined by Fishers exact test;Wang H,et al.Cancer 2015;121:2917-25.AT
14、OROSCytochrome CCaspase 9Caspase 8Caspase 3诱导凋亡EGFRERKAktVEGF 抑制增殖VEGFVEGFRFasDeath domainFas LEGFNucleusTumor cellVascular endothelial cell1Fas L 26357三氧化二砷多途径抗肿瘤活性TGFR45p21/p531.Jiang L,et al.Int J Clin Exp Med.2015 Feb 15;8(2)_2190-6 2.Roszak J,et al.Chem Biol Interact.2013;205(3):198-211.3.Zi-Mi
15、ao LIU,et al.Biochem.J.2011;438(2):349-58.4.Cagla Akay,et al.Cell Cycle.2003;2:4,358-368.5.刘琳，等.中国中西医结合杂志.2011;31(1)67-72.6.刘琳，等.中华肝脏病杂志.2000;8(6):367-9.7.Xiao YF，et al.World J Gastroenterol.2007;13(48)6498-505.抑制VEGF生成小 结局部治疗联合系统治疗的综合治疗是目前肝癌治疗的主要方向TACE术中或术后联合As2O3 可以提高TACE疗效达到延缓进展、延长生存期的作用且不显著增加不良反
16、应三氧化二砷可多途径作用于信号传导通路，诱导凋亡、抑制增殖、降低VEGF水平，达到治疗肝癌的目的注射用三氧化二砷基本产品信息商品名：注射用三氧化二砷（冻干粉针剂）Arsenic Trioxide for Injection成分：三氧化二砷As2O3 性状：白色疏松块状物或粉末适应症：急性早幼粒细胞白血病（APL）原发性肝癌晚期（PLC）包装：西林瓶，5mg/10mg，5 瓶/盒有效期：24个月冻干粉针剂剂型先进As2O3微溶于水骆洪山等.中国医药导报.2012,9(1):69-70,73.纳维雅通过冷冻干燥工艺彻底改变了As2O3的晶型冻干粉针剂安全性优于三氧化二砷水针剂结果显示，粉针剂型不良
17、事件的发生率显著低于As2O3水针剂。（%）P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05骆洪山等.中国医药导报.2012,9(1):69-70,73.一项研究考察了分别使用纳维雅 As2O3冻干粉针剂（38例）和As2O3水针剂（42例）初治APL过程中，不良事件的发生情况。适合As2O3治疗的肝癌患者因各种原因无法接受手术者手术后复发者存在门脉癌栓或远处转移者Child-Pugh 分级 A、B级KPS评分60分或ECOG PS 0-2分预期生存时间3个月心、肾功能、血常规基本正常无砷过敏专家经验分享-联合方案的推荐胡鸿涛教授/河南肿瘤医院两周用药方案（肝癌肺转移患者
18、）TACE后3d开始给予注射用三氧化二砷、持续静脉滴注5 h(10 mg/d，14 d为1个疗程)，休息一周，连续进行46个周期为一个完整的疗程注意事项：-三氧化二砷是时间依赖性的药物。在疗程开始的1-2个周期患者病灶改善并不明显甚至有加剧，但持续到3-4个周期就会出现明显疗效，可见病灶稳定、缩小或消失 -常见不良反应水肿、食欲不振、恶心，可在疗程开始时就应用利尿剂、促进胃肠蠕动、食欲的药物支持治疗专家经验分享-联合方案的推荐王徽教授/吉林省肿瘤医院三周用药方案（III期肝癌门脉癌栓、肺转移患者）术后7天开始使用注射用三氧化二砷10mg/d，缓慢静滴，每日不少于4h，每疗程21天；休2周，连续进行4个周期注意事项：-对于这类患者用药体验是增加一周疗效更好，注射用三氧化二砷起效时间提前，通常两周后病灶可达到稳定，3-4周缩小、消失；-不良反应同前，支持措施同前谢谢！注射用三氧化二砷-让爱相随