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1、肿肿瘤瘤免免疫疫一、一、肿肿瘤瘤抗抗原原二、二、机体的肿瘤免疫效应机制机体的肿瘤免疫效应机制三、三、肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制四、四、肿瘤免疫诊断和免疫治疗的原则肿瘤免疫诊断和免疫治疗的原则研究历史：研究历史：1940-50年代：年代：TSTA（肿瘤特异性移植抗原）的提出。肿瘤特异性移植抗原）的提出。1970年代：年代：IL-2、细胞及体液免疫抗肿瘤研究。细胞及体液免疫抗肿瘤研究。1980年代：年代：Steven.Rosenberg.LAK.TIL治疗黑色素瘤等肿瘤治疗黑色素瘤等肿瘤1985年：年：生物治疗肿瘤的提出生物治疗肿瘤的提出一、肿一、肿一、肿一、肿 瘤瘤瘤瘤 抗抗抗抗 原原
2、原原常见肿瘤抗原及其特点常见肿瘤抗原及其特点种类种类型别型别举例举例可能机制可能机制识别识别排斥抗原排斥抗原T细胞、细胞、B细胞细胞正常细胞基因正常细胞基因黑色素瘤黑色素瘤MAGEMAGE“沉默基因沉默基因”激活激活？编码的产物编码的产物 肥大细胞肿瘤抗原肥大细胞肿瘤抗原P815AP815A“沉默基因沉默基因”激活激活 癌胚抗原癌胚抗原CEA CEA 再生细胞扩增再生细胞扩增 弱弱 克隆性抗原克隆性抗原 独特型独特型 克隆扩增克隆扩增 弱弱 癌基因产物癌基因产物 Her-2/neu Her-2/neu 过度表达过度表达 +粘附分子粘附分子 CD44 CD44 剪切突变产物剪切突变产物 +突变细
3、胞基因突变细胞基因 癌基因突变产物癌基因突变产物 Mut,P21Mut,P21rasras 点突变点突变 +？编码的产物编码的产物 抑癌基因突变产物抑癌基因突变产物 Mut.P53 Mut.P53 点突变点突变？+？内部融合蛋白内部融合蛋白 Mut.EGFR Mut.EGFR 内部缺失内部缺失？+？嵌和蛋白嵌和蛋白 bcr-abl bcr-abl 基因易位基因易位 +？病毒基因产物病毒基因产物 转化基因产物转化基因产物 SVSV4040T T 外源基因表达外源基因表达 +未知基因起源未知基因起源 移植抗原移植抗原 紫外线或甲基紫外线或甲基？+产物产物 胆蒽诱发的肿瘤胆蒽诱发的肿瘤 1、根据肿瘤
4、抗原特异性的分类法、根据肿瘤抗原特异性的分类法TSA：Tumorspecificantigen肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原仅在肿瘤细胞表达而正常细胞所没有的抗原。仅在肿瘤细胞表达而正常细胞所没有的抗原。包括突变细胞基因编码的肿瘤抗原、未知基因编码的肿瘤个体特异性抗原包括突变细胞基因编码的肿瘤抗原、未知基因编码的肿瘤个体特异性抗原TAA：TumorassociatedAntigen 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原在正常细胞也表达的抗原，在肿瘤细胞上表达存在量的差异或是异位表达。在正常细胞也表达的抗原，在肿瘤细胞上表达存在量的差异或是异位表达。包括正常细胞基因编码的肿瘤抗原和病毒基因编码的肿瘤抗原。如包
5、括正常细胞基因编码的肿瘤抗原和病毒基因编码的肿瘤抗原。如:Her-2/neuTRA：TumorrejectionAntigen肿瘤排斥抗原肿瘤排斥抗原既可以是既可以是TSA（称称TSRA），也可以是也可以是TAA（称称TARA）特点：表达于肿瘤细胞表面，易被识别并可作为免疫细胞攻击的靶抗原特点：表达于肿瘤细胞表面，易被识别并可作为免疫细胞攻击的靶抗原肿瘤免疫治疗的基础肿瘤免疫治疗的基础2、根据肿瘤诱发和发生情况的分类法、根据肿瘤诱发和发生情况的分类法化学致癌剂：苯、二甲苯芳香族类致基因突变作用化学致癌剂：苯、二甲苯芳香族类致基因突变作用物理致癌剂：物理致癌剂：x-ray、原子核、紫外线、原子核
6、、紫外线、DNA损伤基因突变、损伤基因突变、染色体断裂染色体断裂病毒：病毒：DNA、RNA1)正常细胞基因编码的肿瘤抗原正常细胞基因编码的肿瘤抗原2)突变细胞基因编码的肿瘤抗原突变细胞基因编码的肿瘤抗原3)病毒基因编码的肿瘤抗原病毒基因编码的肿瘤抗原1)正常细胞基因编码的肿瘤抗原正常细胞基因编码的肿瘤抗原(1)“沉默基因沉默基因”表达的肿瘤抗原：表达的肿瘤抗原：正常细胞不表达，正常细胞不表达，细胞发生恶变时表达的宿主基因。现在正常部位细胞发生恶变时表达的宿主基因。现在正常部位亦有抗原表达。亦有抗原表达。(2)分化抗原：分化抗原：B、T细胞性白血病，表达量高或细胞性白血病，表达量高或表达丢失表达
7、丢失(3)胚胎抗原：胚胎抗原：a-FP分泌性胚胎抗原分泌性胚胎抗原CEA膜结合性胚胎抗原膜结合性胚胎抗原(4)克隆性抗原：克隆性抗原：独特型抗原独特型抗原B：SmIg独特型独特型T：TCR独特型独特型2)突变细胞基因编码的肿瘤抗原突变细胞基因编码的肿瘤抗原点突变：点突变：Ras：12，61位点氨基酸最常发生突变位点氨基酸最常发生突变P53抑癌基因：抑癌基因：突变致空间构型改变突变致空间构型改变内部缺失内部缺失融合基因融合基因编码融合蛋白编码融合蛋白染色体异位染色体异位bcr（22染色体）染色体）/ab1（9号染色体）号染色体）人白血病人白血病3)病毒基因编码的肿瘤抗原病毒基因编码的肿瘤抗原(1
8、)动物肿瘤病毒抗原：动物肿瘤病毒抗原：DNA、RNA致瘤病毒致瘤病毒，主要见于主要见于TAADNA：SV40、T抗原、内源性抗原抗原、内源性抗原MHCICTLRNA：逆转录病毒（逆转录病毒（A、B、C、D）(2)人类肿瘤病毒抗原：人类肿瘤病毒抗原：DNA病毒：病毒：EB、HBV、HPV（人乳头状瘤）人乳头状瘤）RNA病毒：病毒：C型人型人T细胞白血病病毒细胞白血病病毒肿瘤抗原及其主要特点：肿瘤抗原及其主要特点：1.大多数肿瘤特异性抗原属于某些肿瘤的共有抗原大多数肿瘤特异性抗原属于某些肿瘤的共有抗原2.来源：正常细胞基因、突变基因的产物、病毒基因的产物来源：正常细胞基因、突变基因的产物、病毒基因
9、的产物3.表达在细胞膜表面具有较强的抗原性，胞内表达则抗原性表达在细胞膜表面具有较强的抗原性，胞内表达则抗原性较弱。较弱。4.共刺激分子的表达及凋亡表达。共刺激分子的表达及凋亡表达。5.肿瘤抗原检测对诊疗、预后的参考性。肿瘤抗原检测对诊疗、预后的参考性。二、二、机体的肿瘤免疫效应机制机体的肿瘤免疫效应机制1、免疫监视学说、免疫监视学说2、体液免疫机制、体液免疫机制双重作用：双重作用：1)APC作用作用2)分泌抗体：分泌抗体：（1 1）CDC (2)ADCC CDC (2)ADCC （3 3）抗体的调理作用抗体的调理作用 （4 4）抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体）抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体 （5
10、 5）抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失）抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失3、细胞免疫机制（主要作用）、细胞免疫机制（主要作用）B BMHCII-CD4MHCII-CD4+：CKs pCTL CTL CKs pCTL CTLMHCI-CD8MHCI-CD8+：直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞 CTLCTLTHANK YOUSUCCESS2023/1/1314可编辑4、NK细胞、细胞、K细胞细胞选择性杀伤选择性杀伤MHC-IMHC-I表达低下的肿瘤细胞表达低下的肿瘤细胞 抵抗肿瘤转移抵抗肿瘤转移 4、gdgdT细胞细胞 直接杀伤肿瘤，产生多种细胞因子直接杀伤肿瘤，产生多种细胞因子5、巨噬细胞、巨噬
11、细胞1)APC1)APC 2)ADCC 2)ADCC或直接杀伤靶细胞或直接杀伤靶细胞 3)3)产生某些物质（如产生某些物质（如EGFEGF，TGF-TGF-)促肿瘤生长和转移促肿瘤生长和转移三、三、肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制1、与肿瘤细胞有关的因素：、与肿瘤细胞有关的因素：2、与宿主免疫系统有关的因素：、与宿主免疫系统有关的因素：1、与肿瘤细胞有关的因素：、与肿瘤细胞有关的因素：1)肿瘤细胞的抗原缺失或抗原调变：抗原决定簇肿瘤细胞的抗原缺失或抗原调变：抗原决定簇的减少或丢失的减少或丢失2)肿瘤细胞的肿瘤细胞的“漏逸漏逸”3)瘤细胞本身呈递抗原功能的缺陷：瘤细胞本身呈递抗原功能的缺陷：
12、MHCI类类分子表达低下分子表达低下4)瘤细胞导致的免疫抑制：瘤细胞导致的免疫抑制：TGF-，前列腺素前列腺素5)肿瘤细胞缺乏必要的协同刺激信号肿瘤细胞缺乏必要的协同刺激信号6)肿瘤细胞表达肿瘤细胞表达FasL,导致导致T细胞凋亡细胞凋亡2、与宿主免疫系统有关的因素：、与宿主免疫系统有关的因素：1)宿主的抗原呈递功能缺陷：宿主的抗原呈递功能缺陷：2)宿主的免疫耐受状态宿主的免疫耐受状态新生期经母乳感染导致特异性耐受新生期经母乳感染导致特异性耐受3)宿主体内的免疫促进因素：封闭因子（血清中）宿主体内的免疫促进因素：封闭因子（血清中）4)宿主的免疫抑制状态或免疫缺陷宿主的免疫抑制状态或免疫缺陷免疫
13、抑制：化、放疗免疫抑制：化、放疗x-ray四、四、四、四、肿瘤免疫诊断和免疫治疗的原则肿瘤免疫诊断和免疫治疗的原则肿瘤免疫诊断和免疫治疗的原则肿瘤免疫诊断和免疫治疗的原则 1、肿瘤的免疫诊断、肿瘤的免疫诊断2、肿瘤的免疫治疗、肿瘤的免疫治疗主动免疫治疗、被动免疫治疗主动免疫治疗、被动免疫治疗1)肿瘤疫苗：（主动免疫）肿瘤疫苗：（主动免疫）(1)瘤细胞的异质化、瘤细胞的异质化、MHC基因转入基因转入(2)基因转染：基因转染：IL-2、GM-CSF、B7(3)编码肿瘤抗原的基因编码插入重组病毒疫苗载体编码肿瘤抗原的基因编码插入重组病毒疫苗载体(4)融合蛋白、基因：融合蛋白、基因：Tu-Cks、Tu
14、-DC(5)抗原化抗体：抗原化抗体：AgbasedAbepitopeAntibodized Antigen 2)ACI(被动免疫治疗被动免疫治疗AdoptivecellularImmunotherapy)LAK，TIL，CKs，CTL3)免疫毒素：免疫毒素：Ag(TAA)Ab偶联毒素、抗癌药物、放射性核素导向治疗偶联毒素、抗癌药物、放射性核素导向治疗4)中西医结合中西医结合DENDRITICCELLSASTHERAPEUTICVACCINESAGAINSTCANCER Rosenberg,S.A.,Yang,J.C.&Restifo,N.P.Cancer immunotherapy:movin
15、g beyond current vaccines.Nature Med.10,909915(2004).掌握肿瘤抗原的概念掌握肿瘤抗原的概念掌握肿瘤免疫逃逸的机制掌握肿瘤免疫逃逸的机制熟悉机体对肿瘤抗原的免疫应答熟悉机体对肿瘤抗原的免疫应答了解肿瘤免疫诊断、治疗和预防了解肿瘤免疫诊断、治疗和预防p经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量pStudy Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be写在最后谢谢你的到来学习并没有结束，希望大家继续努力Learning Is Not Over.I Hope You Will Continue To Work Hard演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日