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1、狼狼疮疮性性肾肾炎炎诊诊治治进进展展 n n 系统性红斑狼疮定义：系统性红斑狼疮定义：n n系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。n n血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。狼疮性肾炎狼疮性肾炎n n系统性红斑狼疮（SLE）的肾损害因肾小球免疫复合物沉积，从而导致肾实质炎性损伤，即狼疮性肾炎（LN）。n nLN高达60-86%；n nSLE5年、10年生存率分别95%、92%；n nLN10年生存率88%；n nLN是SLE预后不良的主要危险因数。ACR之之LN诊断标准：诊断标准：n n即蛋白尿持续即蛋白尿
2、持续 0.5 g/d 0.5 g/d 或大于（或大于（+），和（），和（或）或）细胞管型包括红细胞管型、血红蛋白管型、细胞管型包括红细胞管型、血红蛋白管型、颗粒管型、管状管型或混合管型。颗粒管型、管状管型或混合管型。n n有研究推荐有研究推荐:单次尿蛋白肌酐比单次尿蛋白肌酐比50 mg/mmol 50 mg/mmol 可可以替代以替代 24 h 24 h 尿蛋白定量；尿蛋白定量；n n“活动性尿沉渣活动性尿沉渣”（除外感染除外感染 5 RBC/HP;5 RBC/HP;5 5 个个WBC/HP WBC/HP）可以替代细胞管型。）可以替代细胞管型。n nLN LN 最佳标准仍是肾组织活检证实的免疫
3、复合物介最佳标准仍是肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎导的肾小球肾炎.评估评估LN病情：病情：n n肾活检肾活检n n尿沉渣分析尿沉渣分析n n蛋白尿蛋白尿n n肾功能肾功能n n免疫学检查（抗免疫学检查（抗ds-DNAds-DNA、C3C3）综合分析摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007ACR肾脏活组织检查指征肾脏活组织检查指征:n n凡临床有活动性 LN 证据的初治患者，若无明确禁忌，均应进行肾脏病理检查。n n尤其以下几种情况更应行肾脏活组织检查：无明显诱因（如败血症、低容量、药物等）的血肌酐升高；24 h尿蛋白定量 1.0 g；连续
4、 2 次以上尿蛋白0.5g/d，n n合并血尿（5 红细胞/HP）或细胞管型（推荐等级 C 级：专家共识）。EULAR肾脏活组织检查指征肾脏活组织检查指征:n n临床表现、血清学及实验室检查可能无法准确预测肾脏组织学特点，LN 肾脏穿刺 指征应放宽，所有肾脏受累的征象，尤其是反复24 h 尿蛋白0.5 g，以及肾小球源性血尿和（或）细胞管型等，都可以成为肾脏穿刺的指征 LN病理病理狼疮肾炎（狼疮肾炎（LNLN）病理分型）病理分型n n狼疮肾炎作为狼疮肾炎作为SLESLE的一项主要表现，其病理变化、临床特的一项主要表现，其病理变化、临床特征、治疗措施与预后都反映了征、治疗措施与预后都反映了SLE
5、SLE总体的变化与转归。总体的变化与转归。n nWHOWHO在在19741974年、年、19821982年、年、19951995年三次修定了狼疮肾炎病理年三次修定了狼疮肾炎病理分型标准分型标准n n20032003年国际肾脏病学会肾脏病理学会年国际肾脏病学会肾脏病理学会(ISN/RPS)(ISN/RPS)又作了又作了第四次修定。被第四次修定。被 ACR ACR 和和EULAR EULAR 一致推荐使用。一致推荐使用。国际肾脏病学会国际肾脏病学会/肾脏病理学会肾脏病理学会（ISN/RPS）2003 年狼疮肾炎分类标准年狼疮肾炎分类标准 n n分型分型名称名称 特点特点n n型型型型轻微系膜型狼疮
6、肾炎轻微系膜型狼疮肾炎轻微系膜型狼疮肾炎轻微系膜型狼疮肾炎:光镜正常，免疫荧光见系膜轻微免疫复光镜正常，免疫荧光见系膜轻微免疫复合物沉积。合物沉积。n n型型型型系膜增殖型狼疮肾炎系膜增殖型狼疮肾炎系膜增殖型狼疮肾炎系膜增殖型狼疮肾炎:光镜系膜细胞增殖，基质增多，免疫光镜系膜细胞增殖，基质增多，免疫 荧光见免疫复合物沉积限于系膜区。荧光见免疫复合物沉积限于系膜区。n n型型型型局灶增殖型狼疮肾炎局灶增殖型狼疮肾炎局灶增殖型狼疮肾炎局灶增殖型狼疮肾炎:内皮细胞增殖，免疫复合物沉积于内皮内皮细胞增殖，免疫复合物沉积于内皮下，下，50%50%肾小球受累。肾小球受累。（A A）：活动性损害；活动性损害
7、；（A AC C）：活动（活动（focal LN focal LN）性及慢性损害；）性及慢性损害；（C C）：慢性损害。慢性损害。n n型型型型 弥漫增殖型狼疮肾炎弥漫增殖型狼疮肾炎弥漫增殖型狼疮肾炎弥漫增殖型狼疮肾炎:内皮细胞增殖，免疫复合物沉积于内皮下，内皮细胞增殖，免疫复合物沉积于内皮下，50%50%肾小球受累，分为弥漫节段性（肾小球受累，分为弥漫节段性（IV-S IV-S）或弥漫小球性（或弥漫小球性（diffuse LN diffuse LN）（-G-G）LN LN。（A A）：活动性损害；活动性损害；（A AC C）：活动性及活动性及慢性损害；慢性损害；（C C）：慢性损害。慢性损害
8、。n n型型型型膜型狼疮肾炎膜型狼疮肾炎膜型狼疮肾炎膜型狼疮肾炎:肾小球毛细血管袢基底膜增厚，免疫复合物肾小球毛细血管袢基底膜增厚，免疫复合物 上皮细胞下沉积。上皮细胞下沉积。n n型型型型硬化型狼疮肾炎硬化型狼疮肾炎硬化型狼疮肾炎硬化型狼疮肾炎:90%90%以上肾小球硬化，无活动性病变。以上肾小球硬化，无活动性病变。n n.狼疮肾炎病理的活动和慢性指标狼疮肾炎病理的活动和慢性指标n n活动指标活动指标活动指标活动指标 细胞增殖性病变细胞增殖性病变,核碎裂核碎裂/纤维素样坏死纤维素样坏死,透明性沉透明性沉积积,细胞性新月体细胞性新月体,线圈样损害线圈样损害,间质炎症间质炎症n n慢性指标慢性指
9、标慢性指标慢性指标 肾小球硬化肾小球硬化,纤维性新月体纤维性新月体,间质纤维化间质纤维化,肾小管萎肾小管萎缩缩Indicators are scored on a scale of 0 to 3,with necrosis,karyorrhexis,and Indicators are scored on a scale of 0 to 3,with necrosis,karyorrhexis,and cellular crescents weighted two times.The maximum of activity is 24,cellular crescents weighted t
10、wo times.The maximum of activity is 24,and the maximum of chronicity is 12.and the maximum of chronicity is 12.诊断诊断ARAARA：19711971年制定，年制定，年制定，年制定，19821982年修订，年修订，年修订，年修订，19971997年修订，年修订，年修订，年修订，2009 2009年修订（年修订（年修订（年修订（SLICCSLICC）；）；）；）；中国：中国：19821982年提出，年提出，19871987年修订；年修订；日本：厚生省、大藤；日本：厚生省、大藤；英国医学研
11、究会标准；英国医学研究会标准；WHOWHO分类标准；分类标准；DuboisDubois标准；标准；StevensStevens标准；标准；RopesRopes标准；标准；SLICC对美国风湿病学会对美国风湿病学会SLE分类标准的修订（分类标准的修订（2009）1.肾活检证实为狼疮肾炎且ANA（+）或抗dsDNA（+）2.满足四条标准，包括至少一条临床标准和至少一条免疫学标准 治疗治疗n n目标为长期保护肾脏功能，预防疾病复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量，提高生存率。n n完全缓解，即尿蛋白肌酐比 50 mg/mmol（尿蛋白 0.5 g/d），且肾功能正常或接近正常（GFR 在正常范围
12、10%以内）。n n部分缓解定义为蛋白尿降低50%和肾功能正常或接近正常。治疗目标最好在治疗开始后 6 个月内达到，最迟不能超过 12 个月。系统性治疗系统性治疗1硫酸羟氯奎：有助于降低其慢性肾损害，减少其慢硫酸羟氯奎：有助于降低其慢性肾损害，减少其慢性进行性肾损害，作为背景治疗。性进行性肾损害，作为背景治疗。2011 2011 年国际改善肾脏病预后组织（年国际改善肾脏病预后组织（KDIGOKDIGO）颁布颁布的的LNLN诊疗诊疗指南指南指南指南中首次推荐中首次推荐 20122012年年ACRACR20142014年年3 3月月 HCQ HCQ治疗风湿性疾病中国专家共识：在治疗风湿性疾病中国专
13、家共识：在无禁忌症情况下，可长期使用；无禁忌症情况下，可长期使用；20142014年年6 6月月SLESLE国际工作小组推荐意见：不论其他国际工作小组推荐意见：不论其他治疗与否，均应重视治疗与否，均应重视HCQ/CQHCQ/CQ的使用（的使用（2B 2B 9.359.35）n n免疫机制：干扰抗原提呈细胞；抑制细胞因子产免疫机制：干扰抗原提呈细胞；抑制细胞因子产生生(IL-2,6,TNF-(IL-2,6,TNF-,-IFN)-IFN)；抑制；抑制NKNK活性及免疫球活性及免疫球蛋白产生。蛋白产生。n n非免疫机制：光滤过作用，吸收紫外线，参与黑非免疫机制：光滤过作用，吸收紫外线，参与黑色素代谢
14、；抗感染作用；抗血小板、高血脂作用色素代谢；抗感染作用；抗血小板、高血脂作用。系统性治疗系统性治疗2n nACEI/ARB:n n合并蛋白尿尿蛋白/肌酐（UPCR）50 mg/mmoln nBP130/80mmHgn nLDL-c25.9mmol/l加用他汀类n n抗磷脂抗体阳性的患者建议使用阿司匹林n n关注生育问题治疗策略治疗策略 n nACR 称为诱导缓解和维持缓解；n n EULAR 则命名为初始治疗和后续治疗。n n诱导治疗的目的是短期内快速抑制活诱导治疗的目的是短期内快速抑制活跃的免疫反应跃的免疫反应。LN治疗：治疗：型和型和型型 LNACR ACR 推荐推荐型和型和型型 LN L
15、N 患者一般不需要免疫抑制患者一般不需要免疫抑制剂治疗（剂治疗（C C 级）级）。EULAR EULAR 认为尿蛋白认为尿蛋白 1 g/d 1 g/d 的的型型LN LN 患者若存在患者若存在肾小球源性血尿，可单用低到中剂量激素（肾小球源性血尿，可单用低到中剂量激素（泼尼泼尼松松 0.25 0.25 0.5 mgkg d 0.5 mgkg d）或联合应用硫唑嘌呤（）或联合应用硫唑嘌呤（azatharaprineazatharaprine，AZAAZA）1 1 2 mgkg d 2 mgkg d。对于出现电镜足细胞病（对于出现电镜足细胞病（微小病变）微小病变）或间质性肾炎或间质性肾炎的的型型 L
16、N LN 患者，也可考虑单用糖皮质激素或与患者，也可考虑单用糖皮质激素或与免疫抑制剂联合治疗。免疫抑制剂联合治疗。型和型和型型 LNn n新的欧洲肾脏和透析协会（EDTA）指南：型 LN 患者经 RAAS阻断剂治疗后 24 h 尿蛋白仍持续 1 g 特别是合并血尿时，可用低到中等剂量的糖皮质激素泼尼松 0.25 0.5 mg/（kgd）单独或联合硫唑嘌呤（AZA1 2 mg/（kgd）治疗 型和型和型型 LNn nACR 推荐所有型和型 LN 的诱导缓解期均可予 0.5 1 g/d 的大剂量激素冲击治疗 3 d，之后行序贯泼尼松0.5 1 mgkgd治疗，几周后逐渐减量至 最 小 有 效 维
17、持 量。ACRn nNIHNIH方案：环方案：环 磷磷 酰酰 胺（胺（cyclophosphamide cyclophosphamide，CTXCTX）治疗，治疗，CTX CTX 剂量可采用剂量可采用 500 500 1 000 1 000 mgmgm2 m2 体表面积，体表面积，1 1 次次月静脉输注，共月静脉输注，共6 6 个月；个月；或或500 mg500 mg，每，每2 2 周周 1 1 次静脉输注，共次静脉输注，共 12 12 次次 。n n霉酚酸酯（霉酚酸酯（mycophenolatemofetil mycophenolatemofetil，MMFMMF）使用剂使用剂量则根据人种不
18、同进行选择，量则根据人种不同进行选择，2 2 3 g/d 3 g/d 口服（口服（亚亚洲人剂量为洲人剂量为 2g 2gd d），治疗，治疗 6 6 个月。个月。6 6 个月后评估个月后评估疗效，如病情改善，则可改为疗效，如病情改善，则可改为 MMF 1 MMF 1 2 g/d 2 g/d 或或 AZA 2 mgkg d AZA 2 mgkg d 维持治疗。维持治疗。ACRn n如病情未改善，则可行第 2 轮大剂量激素冲击治疗、重新序贯和减量，同时将 CTX 及 MMF 方案互换，剂量同上，再治疗 6 个月；如仍未缓解，可考虑应用利妥昔（抗 CD20）单抗、贝利单抗（belimumab，anti
19、-BLySBAFF）或钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素 A 或他克莫司等）等二线治疗方案。型和型和型型 LN EULAR 建议建议:n n甲泼尼龙 500 750 mg/d 治疗 3 d，之后序贯泼尼松0.5 mgkgd 共4 周，在之后的4 6 个月期间，将激素用量减至10 mg/d 维持。部分严重的肾病或肾外狼疮序贯剂量可提高至 0.7 1 mgkg d，前 3 个月治疗无改善者推荐再次激素冲击治疗。EULAR 建议建议n nMMF MMF 的推荐剂量为的推荐剂量为 3 g/d 3 g/d；n n欧洲方案：欧洲方案：CTX CTX 则采取小剂量用法（则采取小剂量用法（每每2 2 周周 500 5
20、00 mg mg 静脉输注静脉输注 1 1 次）次）n n在部分有不良预后因素（在部分有不良预后因素（如急性肾功能恶化，病如急性肾功能恶化，病理提示有严重细胞性新月体及纤维素样坏死等）理提示有严重细胞性新月体及纤维素样坏死等）的患者，可加大的患者，可加大 CTX CTX 使用剂量，如静脉用使用剂量，如静脉用 0.75 0.75 1 g/m2 1 g/m2 体表面积共体表面积共 6 6 个月或口服个月或口服 2 2 2.5 mgkg 2.5 mgkg d d 共共 3 3 个月。个月。n n如无上述预后不良因素，如无上述预后不良因素，AZA 2 mgkgAZA 2 mgkg d d 也可用于有也
21、可用于有 MMF MMF 和和 CTX CTX 禁忌的患者作为初始治禁忌的患者作为初始治疗，但复发率往往更高。疗，但复发率往往更高。EULAR 建议建议n n经初始治疗经初始治疗 6 6 个月如患者病情改善，则进入后续个月如患者病情改善，则进入后续治疗阶段可改为治疗阶段可改为 MMF 2 g/d MMF 2 g/d 或或 AZA 2 mg/kg/d AZA 2 mg/kg/d 联合小剂量泼尼松联合小剂量泼尼松 5 5 7.5 mg/d 7.5 mg/d 治疗，维持至少治疗，维持至少 3 3 年。年。(SLE(SLE国际工作小组推荐意见一致国际工作小组推荐意见一致)n n初始治疗无改善者，可将初
22、始治疗无改善者，可将 MMF MMF 和和 CTX CTX 方案互换，方案互换，或直接给予利妥昔单抗。或直接给予利妥昔单抗。n nEULAR EULAR 还指出还指出:MMF:MMF 对非洲裔患者更加有效，且对非洲裔患者更加有效，且可以用于可以用于 GFR GFR 30 ml 30 ml（min1.73 m2 min1.73 m2）的患者。的患者。型型 LNn n2011 2011 年国际改善肾脏病预后组织指南推荐：年国际改善肾脏病预后组织指南推荐：对该类患者对该类患者进行纠正蛋白尿及抗高血压药物治疗，仅在出现狼疮肾外进行纠正蛋白尿及抗高血压药物治疗，仅在出现狼疮肾外表现时使用糖皮质激素和免疫
23、抑制剂治疗（表现时使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗（1B 1B）。n n对于合并对于合并型或型或型的型的型型 LN LN，治疗推荐与单纯的，治疗推荐与单纯的型型或或型一致。型一致。n n对于单纯的对于单纯的型型 LN LN，ACR ACR 和和 EULAR EULAR 一致认为诱导缓解一致认为诱导缓解治疗首选治疗首选 MMF MMF（2 2 3 g/d 3 g/d）+泼尼松（泼尼松（0.5 mgkg d 0.5 mgkg d），6 6 个月后如改善则改用个月后如改善则改用 MMF 1 MMF 1 2 g/d 2 g/d 或或AZA 2 mgkg AZA 2 mgkg d d 维持治疗，如无改善改
24、用维持治疗，如无改善改用 CTX CTX钙调磷酸酶抑制剂或利妥钙调磷酸酶抑制剂或利妥昔单抗。昔单抗。型型 LN n n以替代治疗为主，不推荐积极应用激素和免疫抑制剂治疗，激素和免疫抑制剂依照患者其他脏器受累情况使用;n nEULAR 指南中提及了替代治疗方式的选n n择：仍在使用免疫抑制剂的患者尽量避免腹膜透析以避免增加感染发生率.维持维持LN缓解是降低缓解是降低ESRD的关键的关键1n n低剂量CTX组与大剂量CTX组均可诱导缓解，但低剂量CTX组复发率高于大剂量组n n65例型和型（伴或不伴V型）LN使用MMF平均91.9月分析：使用超过2年5年、10年以上不复发率为88%、82%；短期使
25、用5、10年不复发率为48%、28%.n n建议MMF维持时间2年维持维持LN缓解是降低缓解是降低ESRD的关键的关键2n nCTX诱导治疗V型LN复发率低于CsA;n n诱导期用AZA组较CTX组复发率高；n nALMS试验经过3年随访：低剂量MMF(1-2g/d)组优于AZA(2mg.kg/d)组；n nCsA与AZA在维持治疗中疗效相当。欧美指南结合我国欧美指南结合我国LN思考思考1：n n指南为我们提出了纲领性的指导建议；n nSLE为高度异质性疾病，可能需个体化治疗；n n人种之间可能差别；n n我国LN病理尚未广泛开展；欧美指南结合我国欧美指南结合我国LN思考思考2：n nMMFM
26、MF（3g/d3g/d）国内多中心研究因感染导致的严重）国内多中心研究因感染导致的严重后果使改试验提前终止。提示不同人种对耐受性后果使改试验提前终止。提示不同人种对耐受性不同。不同。n n李向培等研究：国人李向培等研究：国人2g/d2g/d即可导致免疫球蛋白短即可导致免疫球蛋白短期内下降、感染率上升。期内下降、感染率上升。n n黎磊石、王海燕等多中心研究黎磊石、王海燕等多中心研究MMFMMF治疗活动性治疗活动性IVIV型；平均型；平均1.26+-0.30),61.26+-0.30),6月疗程结束显示良好诱导效月疗程结束显示良好诱导效果，重新肾活检示急性炎症指数明显下降。果，重新肾活检示急性炎症指数明显下降。欧美指南结合我国欧美指南结合我国LN思考思考3：n n大剂量大剂量gcgc冲击治疗及大剂量冲击治疗及大剂量MMFMMF及及CTXCTX冲击治疗冲击治疗是否造成是否造成LNLN过度治疗？过度治疗？n n大剂量大剂量GCGC冲击目前缺乏亚洲人群对照研究证据冲击目前缺乏亚洲人群对照研究证据n nMMFMMF可适用于所有可适用于所有LNLN，那么肾穿刺是否有必要？，那么肾穿刺是否有必要？n nLEFLEF、雷公藤在、雷公藤在LNLN研究中显示良好前景；研究中显示良好前景；n n多靶点治疗多靶点治疗n n干细胞移植干细胞移植n n免疫吸附免疫吸附 谢谢谢谢！