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1、病例对照研究病例对照研究基本原理与相关概念基本原理与相关概念研究特点研究特点研究类型研究类型研究的实施步骤研究的实施步骤资料的整理与分析资料的整理与分析Case-control study研究的用途研究的用途18431843年年Guy向统计学会报告向统计学会报告-最早病例对照研究最早病例对照研究分析职业暴露与肺结核发生的关系分析职业暴露与肺结核发生的关系18441844年年Louis的著作的著作最早出现病例对照研究的概念最早出现病例对照研究的概念 19261926年年Lane Claypon 报告报告生殖因素与乳腺癌关系的研究生殖因素与乳腺癌关系的研究研究简史研究简史19471947年年Sch
2、reck和和Lenowitz包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系19471947年年Hartwell输血与肝炎关系的研究输血与肝炎关系的研究19501950年年Doll和和Hill吸烟与肺癌的研究吸烟与肺癌的研究2020世纪世纪6060年代以来年代以来孕妇服用反应停（孕妇服用反应停（thalidomidethalidomide）与婴儿短肢畸形）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病小剂量电离
3、辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系研究实例研究实例 研究背景研究背景 研究方法研究方法 研究结果研究结果研究背景研究背景美国波士顿美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生纪念医院妇产科医生Herbst发现发现 19661969年收治年收治7例阴道腺癌患者例阴道腺癌患者 年龄年龄1522岁岁过去年龄均大于过去年龄均大于25岁岁7例在例在1522岁之间岁之间7例全是腺癌例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的阴道癌占女性生殖系统癌的2%阴道腺癌仅占阴道癌的阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，非常罕见研究实例研究实例研究实例研究
4、实例 HerbstHerbst对阴道腺癌危险因素进行探索对阴道腺癌危险因素进行探索 7 7例患者加上另一个医院例患者作为病例组例患者加上另一个医院例患者作为病例组 每个病人配每个病人配4 4个对照，共个对照，共3232个对照个对照 调调查查员员用用调调查查表表对对病病例例、对对照照与与她她们们的的母母亲亲进进行行了调查，经统计学处理后的主要结果见了调查，经统计学处理后的主要结果见表表5-25-2研究方法研究方法研究实例研究实例研究实例研究实例研究结果研究结果研究实例研究实例研究实例研究实例一一 基本原理与相关概念基本原理与相关概念(一一)基本原理基本原理CaseControlacbd时间时间调
5、查方向调查方向a/(a+c)a/(a+c)b/(b+d)b/(b+d)选定患有某病的病例和未患该病的对照，分选定患有某病的病例和未患该病的对照，分别调查其既往暴露于某因素的情况，通过比较两别调查其既往暴露于某因素的情况，通过比较两组暴露情况的差异来判断暴露因素与疾病有无关组暴露情况的差异来判断暴露因素与疾病有无关联及关联强度联及关联强度大小的一种观察研究方法。大小的一种观察研究方法。(二）相关概念二）相关概念暴露（暴露（exposure):exposure):指研究对象曾经接触过某种待研究的因素或具备某指研究对象曾经接触过某种待研究的因素或具备某种种待研究待研究特征或行为。特征或行为。（1）危
6、险因素：能使人群发病概率升高的）危险因素：能使人群发病概率升高的因素。因素。（2）保护因素：能使人群发病概率降低的）保护因素：能使人群发病概率降低的因素。因素。二二 用途：用途：1.广泛探索疾病的危险因素；广泛探索疾病的危险因素；2.深入检验某个或某几个病因假说；深入检验某个或某几个病因假说；3.疾病预后因素及临床疗效影响因素的研究；疾病预后因素及临床疗效影响因素的研究；4.健康状态等事件发生的影响因素。健康状态等事件发生的影响因素。三三 病例对照研究的特点病例对照研究的特点1 1 属于观察法；属于观察法；2 2 设立对照组；设立对照组；3 3 研究方向由果及因；研究方向由果及因；4.4.不能
7、确实证明暴露与疾病的因果关系。不能确实证明暴露与疾病的因果关系。病例对照研究的种类病例对照研究的种类（一）病例与对照不匹配的病例对照研究（一）病例与对照不匹配的病例对照研究病例人群病例人群病例组病例组对照人群对照人群对照组对照组要求对照人数应多于或等于病例人数。要求对照人数应多于或等于病例人数。（二）病例与对照匹配的病例对照研究（二）病例与对照匹配的病例对照研究 1 1 定义：定义：要求对照组在某些因素或特性上与病例组要求对照组在某些因素或特性上与病例组保持一致。保持一致。2 2 优点：优点：（1 1）增加流行病学效率；）增加流行病学效率；（2 2）排除匹配因素对研究结果的干扰。）排除匹配因素
8、对研究结果的干扰。3 3 缺点：缺点：（3 3）有时可导致匹配过头。）有时可导致匹配过头。（1 1）选择对象复杂；）选择对象复杂；（2 2）需匹配因素多时，难以决定合适）需匹配因素多时，难以决定合适的匹配因素；的匹配因素；将疾病可疑的危险因素或不必匹配的将疾病可疑的危险因素或不必匹配的因素进行匹配，导致对可疑的危险因素不因素进行匹配，导致对可疑的危险因素不能进行分析，或者人为地造成了更多的病能进行分析，或者人为地造成了更多的病例与对照暴露情况一致的对子数，称为匹例与对照暴露情况一致的对子数，称为匹配过度（配过度（over matching).(1)(1)成组匹配：要求对照组匹配因素所占比成组匹
9、配：要求对照组匹配因素所占比例与病例组一致。例与病例组一致。(2)(2)个体匹配：以每一病例为单位，选择在个体匹配：以每一病例为单位，选择在某些特征或变量方面与病例一致的一个某些特征或变量方面与病例一致的一个或几个对照，组成计数和分析的单位。或几个对照，组成计数和分析的单位。4 4 匹配的方式：匹配的方式：Pitman Pitman 效率递增公式：效率递增公式：1：RX=2R/(R+1)R=1,X=1 R=2,X=1.33R=3,X=1.50R=4,X=1.6 R=5,X=1.67按照年龄、性别、同村庄按照年龄、性别、同村庄1:2个体匹配的病例对照研究个体匹配的病例对照研究编号编号病例状态病例
10、状态年龄年龄性别性别村庄村庄是否暴露是否暴露 对子数对子数1病例病例10岁岁女女A是是12对照对照10岁岁女女A是是13对照对照10岁岁女女A否否14病例病例7岁岁男男B否否25对照对照7岁岁男男B是是26对照对照7岁岁男男B是是27病例病例15岁岁女女C是是38对照对照15岁岁女女C否否39对照对照15岁岁女女C否否3按照性别按照性别 1:1频组匹配的病例对照研究频组匹配的病例对照研究编号病例状态 性别 是否暴露 对子数1病例男是12病例男是13病例男否14对照男否15对照男是16对照男是17病例女是28病例女否29病例女否210对照女是211对照女否212对照女是2（一）明确研究目的（一）
11、明确研究目的（二）选择适宜的对照形式（二）选择适宜的对照形式 （1 1）广泛地探索疾病的危险因子）广泛地探索疾病的危险因子不匹配，成组匹配。不匹配，成组匹配。（2 2）罕见病）罕见病个体匹配。个体匹配。（3 3）对照的性质）对照的性质兄弟，姐妹，邻居等为对照兄弟，姐妹，邻居等为对照个个体匹配体匹配。病例对照研究的实施病例对照研究的实施（三）对象的选择：（三）对象的选择：（1 1）病例的选择：）病例的选择：1 1）诊断标准：明确、统一。）诊断标准：明确、统一。应尽量采用国际通用或应尽量采用国际通用或 国内统一的标准。国内统一的标准。你有病！你有病！2 2）病例来源：）病例来源：a a 来源于一个
12、或多个医院；来源于一个或多个医院；b b 来源于社区。来源于社区。（3 3）对病例其他特征的规定：如性别、年龄、）对病例其他特征的规定：如性别、年龄、民族等。其目的是控制外部因素，增加可比性。民族等。其目的是控制外部因素，增加可比性。病例有三种：新发病例、现患病例和死亡病例。病例有三种：新发病例、现患病例和死亡病例。(2)(2)对照的选择：对照的选择：可以是健康人，也可以是患与所研究疾病病因可以是健康人，也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人无关的其他疾病的病人,代表病例的源人群。代表病例的源人群。1)1)对照的来源：对照的来源：a a 同一或多个医疗机构中诊断的其他病例；同一或多个医
13、疗机构中诊断的其他病例；b b 病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健 康人或非该病病例；康人或非该病病例；c c 社区团体人群中的非该病病例或健康人；社区团体人群中的非该病病例或健康人；d d 病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事。病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事。2 2）选择对照应注意：）选择对照应注意：A A 对照必须不患有所调查的疾病，不是隐性病例，也对照必须不患有所调查的疾病，不是隐性病例，也不是处于潜伏期的病例；不是处于潜伏期的病例；B B 当对照为其他疾病患者时，所患疾病与当对照为其他疾病患者时，所患疾病与与病例的病与病例的病因无关；因无
14、关；C C 必须与病例选自同一人群，即在研究时他如患病，必须与病例选自同一人群，即在研究时他如患病，他将是被研究的病例；他将是被研究的病例；D D 选择的方法应事先规定，规定后要严格遵守，不可选择的方法应事先规定，规定后要严格遵守，不可随意更改。随意更改。E E 除要比较的因素外，对照与病例组其他各方面的特除要比较的因素外，对照与病例组其他各方面的特性应尽量一致，即所谓均衡。性应尽量一致，即所谓均衡。（四）样本含量的估计（四）样本含量的估计1.1.影响样本大小的因素影响样本大小的因素 (1)P (1)P0 0(研究因素在对照组中的暴露率研究因素在对照组中的暴露率)；(2)(2)估计估计RR;R
15、R;(3)(3)显著性水平显著性水平；(4)(4)把握度（把握度（1-1-）2.2.估计方法估计方法3.3.注意事项注意事项（1 1）实际研究中往往同时探索几个因素，）实际研究中往往同时探索几个因素，而每个因素都有各自的而每个因素都有各自的 OR OR及及P P0 0 ，这时估，这时估计样本大小常以最小的计样本大小常以最小的OROR和最适合的和最适合的P P0 0为为准进行估计，以使所有的因素都能获得准进行估计，以使所有的因素都能获得较高的检验效率。较高的检验效率。（2 2）样本含量估计中几个参数的相互关系）样本含量估计中几个参数的相互关系1 1）对一定的）对一定的，和和P P0 0 当当OR
16、OR增大时，样本含量减少增大时，样本含量减少2 2）对一定的）对一定的、和和OROR来说来说，P P0 0 接近接近5050时，所需样本时，所需样本含量最小。含量最小。3 3）对一定的）对一定的、OROR、P P0 0来说，来说，增大时，样本含量减少增大时，样本含量减少4 4）对一定的）对一定的、OROR和和P P0 0来说，来说，增大时，样本含量减少增大时，样本含量减少病例组与对照组例数不等时的公式：病例组与对照组例数不等时的公式：病例数病例数:对照数对照数=1:c=1:c对照组例数为对照组例数为c*nc*n1:11:1匹配设计：匹配设计：总对子数总对子数p0p0和和p1p1分别代表目标人群
17、中对照组与病例组分别代表目标人群中对照组与病例组 的估计暴露率的估计暴露率 mm为暴露状况不一致的对子数为暴露状况不一致的对子数（五）研究因素的选择：（五）研究因素的选择：1.1.变量的选择变量的选择 2.2.变量的规定变量的规定（六）资料的收集（六）资料的收集 询问、查阅档案，采样化验，实地查看等询问、查阅档案，采样化验，实地查看等 资料整理与分析资料整理与分析一一.资料的整理资料的整理1.1.原始资料的核查原始资料的核查2.2.原始资料的分组、归纳或编码输入计算机原始资料的分组、归纳或编码输入计算机。二二.数据的分析数据的分析 1.1.描述性统计描述性统计 （1 1）描述研究对象的一般特征
18、）描述研究对象的一般特征 （2 2）均衡性检验）均衡性检验 2.2.统计性推断统计性推断 (1)(1)不匹配（或成组）不分层资料的分析不匹配（或成组）不分层资料的分析 1 1）按每个因素将资料整理成四格表）按每个因素将资料整理成四格表2)2)两组暴露比例差异的假设检验：两组暴露比例差异的假设检验：3 3）计算暴露与疾病的关联强度）计算暴露与疾病的关联强度OR(Odds Ratio)比值比，即病例组对研究因素的暴露比值比，即病例组对研究因素的暴露比与对照组对研究因素的暴露比之比，在比与对照组对研究因素的暴露比之比，在病例对照研究中用于对病例对照研究中用于对RRRR值的估计，说明值的估计，说明暴露
19、因素与疾病的联系强度暴露因素与疾病的联系强度.ORad/bcOR 95%C.I.4)4)得出结论：有无联系，联系强度。得出结论：有无联系，联系强度。口服避孕药（口服避孕药（OCOC）与心梗死关系的病例对照研究）与心梗死关系的病例对照研究2=7.70 p0.01OR=2.20（2）不匹配分层资料分析）不匹配分层资料分析层组层组分层的目的：排除混杂因素的干扰。分层的目的：排除混杂因素的干扰。1)不分层分析不分层分析2)分层资料的整理：分层资料的整理：3)3)计算各层计算各层OROR值：若各层值：若各层OROR值无显著性差别，则值无显著性差别，则计算计算ORORMHMH。否则，不宜计算。否则，不宜计
20、算ORORMHMH，应计算标准化，应计算标准化死亡率或标准化率比。死亡率或标准化率比。4)4)计算总的计算总的OROR值：值：OR OR与与ORORMHMH有差别有差别:混杂存在。混杂存在。OR OR与与ORORMHMH无差别，无混杂存在。无差别，无混杂存在。5)5)计算总的计算总的x x2 2：6)6)得出结论：得出结论：OR12.80 OR2=2.78 ORMH2.79 ORMH95C.I.：3.182.22 X2MH11.79 4-1=3 P0.01（3）分级资料的分析1）资料整理2）卡方检验3)计算各级的OR值：应进行趋势检验4）得出结论OR 1.0 8.1 11.52 17.93x2
21、=43.15 P0.001 趋势检验：（2 2）个体匹配资料的分析）个体匹配资料的分析1)1)将资料整理成四格表：将资料整理成四格表：病例病例 对照对照 暴露史暴露史 a c b d3)计算OR及OR95%可信区间：4)得出结论：2)x2检验：外源性雌激素与子宫内膜癌的关系X219.53 P0.005 OR=9.67(2.31-40.41)病例对照研究中的偏倚及其防止病例对照研究中的偏倚及其防止（一）选择性偏倚（一）选择性偏倚:由于选入的研究对象与未选入的由于选入的研究对象与未选入的研究对象在某些特征上存在差异而应起的误差。研究对象在某些特征上存在差异而应起的误差。1.入院率偏倚：入院率偏倚：
22、Berkon偏倚。由于患某病的人及具偏倚。由于患某病的人及具有某特征的人住院机会不一样，就可能使与疾病有某特征的人住院机会不一样，就可能使与疾病无关的某特征与疾病出现假关联。无关的某特征与疾病出现假关联。控制：在多个医院选择病例，同时选择医院和社控制：在多个医院选择病例，同时选择医院和社区的对象。区的对象。2.现患病例新发病例偏倚现患病例新发病例偏倚：Neyman bias 病例对照研究或横断面研究中，尤其是病死率病例对照研究或横断面研究中，尤其是病死率高的疾病研究对象通常只是那些存活的病例，而对高的疾病研究对象通常只是那些存活的病例，而对于那些已经死亡的病例通常很难进行调查。这些幸于那些已经
23、死亡的病例通常很难进行调查。这些幸存者，可能会改变他们原来的暴露状况，如改变其存者，可能会改变他们原来的暴露状况，如改变其生活习惯。这样在病例对照研究或横断面研究中选生活习惯。这样在病例对照研究或横断面研究中选用的病例的暴露情况可能会与队列研究中不同。由用的病例的暴露情况可能会与队列研究中不同。由此造成的偏倚就是现患病例新发病例偏倚。此造成的偏倚就是现患病例新发病例偏倚。控制：选用新发病例控制：选用新发病例;与队列研究结合起来进行。与队列研究结合起来进行。3.检出症候偏倚：检出症候偏倚：病人因某些与致病无关的症状而就医，从病人因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，导致过高地
24、估计而提高了早期病例的检出率，导致过高地估计了暴露程度，而产生的偏倚。了暴露程度，而产生的偏倚。控制：选择中、晚期病例作为对象。控制：选择中、晚期病例作为对象。4.时间效应偏倚：时间效应偏倚：将处于潜伏期或疾病早期的病人选为对照将处于潜伏期或疾病早期的病人选为对照所造成的偏倚。所造成的偏倚。控制：控制：采用敏感的疾病早期检查技术；采用敏感的疾病早期检查技术；开展观察期充分长的纵向调查。开展观察期充分长的纵向调查。（二）信息偏倚：（二）信息偏倚：1.回忆偏倚：由于被调查者记忆失真或不完整造成的回忆偏倚：由于被调查者记忆失真或不完整造成的偏倚。偏倚。控制：采用客观的标准获得资料；控制：采用客观的标
25、准获得资料；用新发病例。用新发病例。2.调查偏倚：调查偏倚：控制：改善调查方法或环境；控制：改善调查方法或环境；对调查员进行培训；对调查员进行培训；同一个时间，同一调查员调查病例及其对照；同一个时间，同一调查员调查病例及其对照；校准仪器或试剂。校准仪器或试剂。（三）混杂偏倚（三）混杂偏倚(confounding bias)当研究暴露于某因素与疾病的关系时，由当研究暴露于某因素与疾病的关系时，由于一个或多个既与疾病有制约关系，又与暴露于一个或多个既与疾病有制约关系，又与暴露密切相关的外来因素的影响，掩盖或夸大了所密切相关的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系，这种误差称为研究
26、的暴露因素与疾病的联系，这种误差称为混杂偏倚或混杂。混杂偏倚或混杂。控制：控制：设计阶段：限制；匹配；随机分组。设计阶段：限制；匹配；随机分组。分析阶段：分层分析；多因素数学模型。分析阶段：分层分析；多因素数学模型。病例对照研究的优缺点病例对照研究的优缺点（一）优点：（一）优点：1.特别适用于罕见病的研究。特别适用于罕见病的研究。2.省时间、省人力、省经费，易于组织实施。省时间、省人力、省经费，易于组织实施。3.一次可调查多个因素。一次可调查多个因素。（二）缺点：（二）缺点：1.不能判断因果联系。不能判断因果联系。2.不能计算发病率、相对危险度。不能计算发病率、相对危险度。3.易产生偏倚：回忆
27、偏倚、选择偏倚等。易产生偏倚：回忆偏倚、选择偏倚等。对一起食物中毒进行病例对照研究对一起食物中毒进行病例对照研究,引起食物中毒的食物怀疑为死驴肉引起食物中毒的食物怀疑为死驴肉.调查调查5050对病例和对照对病例和对照,其中病例与对照均食用死驴其中病例与对照均食用死驴肉的肉的1515对对,病例与对照均未食用的病例与对照均未食用的5 5对对,病例病例食用而对照未食用的食用而对照未食用的2525对，病例未食用而对，病例未食用而对照食用的对照食用的5 5对。对。1 1）请对上述病例对照资料进行分析。）请对上述病例对照资料进行分析。1 1 将资料整理成四格表形式将资料整理成四格表形式食物中毒组食物中毒组食用死驴肉食用死驴肉未食用死驴肉未食用死驴肉对子数对子数未食物中毒组未食物中毒组食用死驴肉食用死驴肉未食用死驴肉未食用死驴肉1552552030对子数对子数4010502 检验两组食用死驴肉比例的差异 有无统计学意义P0.01,可认为食用死驴肉与发生食物中毒存在统计学联系。3 3 计算食用死驴肉与发生食物中毒的联系强度计算食用死驴肉与发生食物中毒的联系强度OR 95%C.I.(2.01,12.41)因此，可以认为食用死驴肉是发生食物中毒的因此，可以认为食用死驴肉是发生食物中毒的危险因素。危险因素。食物中毒组未食物中毒组食用死驴肉有无40102030合计6040合计5050100