地中海贫血的诊治课件.ppt

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1、1 地地 中中 海海 贫贫 血血 ThalassemiaThalassemia 一、定义一、定义地中海贫血（海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血）：地中海贫血（海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血）：由于遗传性珠蛋白基因由于遗传性珠蛋白基因缺陷（突变、缺失等）引起一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全不能合缺陷（突变、缺失等）引起一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全不能合成，因而珠蛋白肽链间的成，因而珠蛋白肽链间的正常平衡正常平衡不能维持，同时正常成人型不能维持，同时正常成人型Hb（HbA：2 2）合成降低的一种遗传性血红蛋白病。合成降低的一种遗传性血红蛋白病。二、名字由来二、名字由来1925年，意

2、大利医生年，意大利医生Cooley首次报道首次报道5例具有严重贫血、脾脏肿大、异常的骨例具有严重贫血、脾脏肿大、异常的骨骼病变以及外周血出现大量幼稚红细胞的小儿病例骼病变以及外周血出现大量幼稚红细胞的小儿病例,由于所有病人均来自地中由于所有病人均来自地中海之滨的意大利和希腊，海之滨的意大利和希腊，Cooley将其称之为将其称之为“地中海贫血地中海贫血”。2常见先天缺陷病l以下5种常见先天缺陷病占7000种出生缺陷的25%l血红蛋白病的发病率位于第三位 1.先天性心脏病 2.神经血管缺陷 3.血红蛋白病 4.唐氏综合征（先天愚型）5.G-6-PD缺乏症（蚕豆病）3地中海贫血:常染色体隐性遗传病地

3、贫患者，地贫患者，纯合子纯合子4地中海贫血危害，、贫血骨骼畸形多脏器损伤l组织供氧不足，功能衰退，危及生命l促进机体造血组织缺氧缺氧损伤消化系消化系统过度吸收度吸收铁铁过度沉淀引起器官功度沉淀引起器官功能衰竭而死亡能衰竭而死亡l骨髓过度造血l骨板变薄，骨质疏松5地中海贫血分型地中海贫血地中海贫血静止型标准型中间型重型轻型中间型重型地中海贫血 地中海贫血6地中海贫血的临床类型及特点l 轻型（微型）：也可以被称为地贫基因携带者，带有地中海贫血的遗传特性。通常没有明显的症状，过正常的生活，可能出现轻微的贫血症状。一般在调查家族史时被发现。l 中间型：由血红蛋白链减少引起，并可导致中度或重度贫血以及一

4、系列并发症，包括骨骼畸形和脾肿大。患者大多可存活至成年。l 重型（Cooley贫血症）：导致非常严重甚至致命的贫血症。需要经常输血治疗，但会导致铁负荷过重，需要通过螯合作用的治疗以防患者死于器官衰竭。7一、地中海贫血的发病机理一、地中海贫血的发病机理血红蛋白的构成血红蛋白的构成血红蛋白的构成血红蛋白的构成 血红蛋白由血红素和珠蛋白组成，每个珠蛋白含有四条肽链。每条肽链结合一个血红素，构成一个血红蛋白单体，人体血红蛋白分子就是4个Hb单体聚合成四聚体。只有由两条只有由两条 类肽链和两条非类肽链和两条非 链组链组成的四聚体才是最稳定的。成的四聚体才是最稳定的。由于珠蛋白链的合成在个体发育阶段有规律

5、地演变，因此各种血红蛋白在人体发育的不同阶段，呈现不同的比例。8出生-3-6365025HbFHbF（2 2 2 22 2 2 2）初生占初生占70%-75%70%-75%6-126-12月月2%2%逐渐达成人水平逐渐达成人水平HbAHbAHbAHbA（2 2 2 22 2 2 2）初生占初生占5%-10%5%-10%6-126-12月占月占95%95%以上以上HbAHbAHbAHbA2 2 2 2（2 2 2 22 2 2 2）初生初生1%1%1212个月个月2%-3%2%-3%9二、地中海贫血发生机制二、地中海贫血发生机制地中海贫血是由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链合成障碍，造成珠

6、蛋白链合成失去平衡而导致的溶血性贫血。根据合成障碍的肽链不同可把地中海贫血分为和地中海贫血两大类，此外还有少见的和地中海贫血。10 二、地中海贫血的分子机制二、地中海贫血的分子机制二、地中海贫血的分子机制二、地中海贫血的分子机制l常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病l致病基因：致病基因：地贫地贫-珠蛋白基因（珠蛋白基因（16p13.3）地贫地贫-珠蛋白基因（珠蛋白基因（11p15.3）l突变纯合子：重型地贫突变纯合子：重型地贫-致死致死 中间型地贫中间型地贫-致残致残l l病理学基础：病理学基础：病理学基础：病理学基础：/链比例失衡链比例失衡111.1.HbEHbE 26 26（GGA A）2

7、.2.HbS HbS 6 6（谷（谷缬）缬）黑人多见，血液粘度升高，血管容易梗阻，红细黑人多见，血液粘度升高，血管容易梗阻，红细 胞成镰刀形。心梗、一过性剧痛胞成镰刀形。心梗、一过性剧痛3.HbC 6 3.HbC 6（谷（谷赖）赖）纯合子表现轻度溶血性贫血伴肝脾肿大纯合子表现轻度溶血性贫血伴肝脾肿大4.HbM4.HbM（遗传性高铁血红蛋白症，常显）（遗传性高铁血红蛋白症，常显）氨基酸的改变影响了铁原子与血红素的结合，铁呈高铁状态，携氧功能下降。氨基酸的改变影响了铁原子与血红素的结合，铁呈高铁状态，携氧功能下降。5858（组（组酪）酪）5858（组（组酪）酪）6363（缬（缬谷）谷）8787（组

8、（组酪）酪）9292（组（组酪）酪）地中海贫血的分子基础地中海贫血的分子基础 异常血红蛋白病异常血红蛋白病12 三、地中海贫血的病理生理三、地中海贫血的病理生理一种或多种珠蛋白基因缺陷一种或多种珠蛋白基因缺陷一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如其他类型珠蛋白肽链相对过多其他类型珠蛋白肽链相对过多珠珠蛋白肽链合成间的平衡异常蛋白肽链合成间的平衡异常正常Hb的生物合成降低-贫血过剩的珠蛋白肽链沉积于RBC，RBC被破坏 无效造血和溶血骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加，骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加，输血输血-继发性铁负荷增多症继发性铁负荷增多症13地中海贫血发

9、生机制地中海贫血发生机制地中海贫血是由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链合成障碍，造成珠蛋白链合成失去平衡而导致的溶血性贫血。根据合成障碍的肽链不同可把地中海贫血分为和地中海贫血两大类，此外还有少见的和地中海贫血。14四、地中海贫血的主要类型四、地中海贫血的主要类型 地贫由于地贫由于 珠蛋白基因的缺陷导致珠蛋白基因的缺陷导致 珠蛋白链合成障碍所引起的溶血性珠蛋白链合成障碍所引起的溶血性贫血。贫血。人类人类 珠蛋白基因（简称珠蛋白基因（简称 基因）位于基因）位于1616号染色体上，每条号染色体上，每条1616号染色体上各有号染色体上各有2 2个控制个控制 珠蛋白链珠蛋白链（简称（简称 链）合

10、成的链）合成的 基因，分别称基因，分别称为为11和和22。在我国南方各省，在我国南方各省，地贫以地贫以基因缺失多见，约占基因缺失多见，约占 地贫的地贫的90-90-95%95%，称为缺失型，称为缺失型 地贫地贫。15 地中海贫血 非缺失型非缺失型 地贫地贫1717种，我国常见有三种：种，我国常见有三种：血红蛋白血红蛋白Constant Spring(Hb CS)Constant Spring(Hb CS)，是由于，是由于 基因终止码基因终止码发生突变，发生突变，链多出链多出3131个氨基酸，个氨基酸，Hb CSHb CS不稳定，易于降解；不稳定，易于降解；血红蛋白血红蛋白Quong Sze(H

11、b QS)Quong Sze(Hb QS)，是由于，是由于22基因上一个密基因上一个密码子发生突变，产生的码子发生突变，产生的QSQS影响了血红蛋白四聚体的形成，影响了血红蛋白四聚体的形成，导致不稳定血红蛋白的产生；导致不稳定血红蛋白的产生；多聚腺苷酸（多聚腺苷酸（PolyAPolyA）信号突变，使）信号突变，使 链合成减少。链合成减少。16 地中海贫血地中海贫血 1 1 1 1、静止型、静止型、静止型、静止型地贫：基因型为地贫：基因型为地贫：基因型为地贫：基因型为-/-/-/-/临床上无症状，血液生化筛查无法检测到。临床上无症状，血液生化筛查无法检测到。临床上无症状，血液生化筛查无法检测到。

12、临床上无症状，血液生化筛查无法检测到。2 2 2 2、标准型、标准型、标准型、标准型地贫：基因型为地贫：基因型为地贫：基因型为地贫：基因型为-/-/-/-/或或或或-/-/-/-/-临床表现可有轻度贫血，血液生化筛查可检测到临床表现可有轻度贫血，血液生化筛查可检测到临床表现可有轻度贫血，血液生化筛查可检测到临床表现可有轻度贫血，血液生化筛查可检测到 3 3 3 3、血红蛋白、血红蛋白、血红蛋白、血红蛋白H H H H病：基因型为病：基因型为病：基因型为病：基因型为-/-/-/-/-。临床表现为中至重度贫血，个体差异较大，常合并肝、脾肿大。生化临床表现为中至重度贫血，个体差异较大，常合并肝、脾肿

13、大。生化临床表现为中至重度贫血，个体差异较大，常合并肝、脾肿大。生化临床表现为中至重度贫血，个体差异较大，常合并肝、脾肿大。生化筛查可以见到异常血红蛋白带。筛查可以见到异常血红蛋白带。筛查可以见到异常血红蛋白带。筛查可以见到异常血红蛋白带。4 4 4 4、血红蛋白、血红蛋白、血红蛋白、血红蛋白BartsBartsBartsBarts病（胎儿水肿综合征）病（胎儿水肿综合征）病（胎儿水肿综合征）病（胎儿水肿综合征）基因型为基因型为基因型为基因型为-/-/-/-/-，胎儿时期形成血红蛋白，胎儿时期形成血红蛋白，胎儿时期形成血红蛋白，胎儿时期形成血红蛋白BartsBartsBartsBarts（4 4

14、 4 4），怀孕后期），怀孕后期），怀孕后期），怀孕后期（6M6M6M6M后）出现胎盘肿大，后）出现胎盘肿大，后）出现胎盘肿大，后）出现胎盘肿大，胎儿全身性浮肿，常合并胸腔积液和腹水（民胎儿全身性浮肿，常合并胸腔积液和腹水（民胎儿全身性浮肿，常合并胸腔积液和腹水（民胎儿全身性浮肿，常合并胸腔积液和腹水（民间称为间称为间称为间称为“大肚仔大肚仔大肚仔大肚仔”）。往往在孕后期或出生时死亡。）。往往在孕后期或出生时死亡。）。往往在孕后期或出生时死亡。）。往往在孕后期或出生时死亡。17 地中海贫血地中海贫血 1、轻型地贫：基因型为/或/+临床表现可为轻度贫血，血液生化筛查可检测到 2、重型地贫：基因型

15、为/或/+临床表现为：患儿出生时无症状，有些至3-12月开始发病，发育不良，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾大，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而日益明显。1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距增宽，形成地中海贫血特殊面容。18 地贫的分型地贫的分型地贫地贫染色体16p1311p15主要异常缺失型点突变重型发病怀孕6月出生后4-6月实验室检查HbA2、HbF正常HbA2、HbF升高共同点贫血、易感染RBC脆性、MCV下降血红蛋白电泳可见异常带19 地贫的鉴别诊断地贫的鉴别诊断地中海贫血是珠蛋白基因缺失或突变，导致、珠蛋白肽链生成合成障碍，进而造成的一种溶血性贫血疾病。

16、缺铁性贫血（IDA）是由于机体铁含量低于正常水平而导致的贫血，与地中海贫血同为小细胞低色素性贫血，在临床检验中有较大的相似性。血液检测的诊断标准：MCV80 fl,MCH15.5%,MCV100g/L，保证患儿生长发育，减少骨骼损害。，保证患儿生长发育，减少骨骼损害。采用采用 成分输血：成分输血：输注浓缩红细胞（输注浓缩红细胞（RBC Concentrate)，3ml/kg，提高，提高Hb 10g/L。先反复输注使先反复输注使Hb达达120150g/L，然后，然后1015ml/kg.次，次，34 周一次，维周一次，维持持Hb90100g/L。危险性：继发性铁负荷增多症：危险性：继发性铁负荷增多

17、症：1ml全血含全血含 0.5mg铁。铁。输血相关性疾病：丙型肝炎、爱滋病输血相关性疾病：丙型肝炎、爱滋病正规治疗者寿命可接近正常健康人正规治疗者寿命可接近正常健康人31 六、六、地中海贫血的治疗地中海贫血的治疗去铁治疗去铁治疗 适应症：适应症：年龄年龄23岁岁,已接受已接受1020次以上的输血并有铁负荷过重的指征：次以上的输血并有铁负荷过重的指征：SF5001000ug/L,TS完全饱和或完全饱和或SI 35.8mmo/L。去铁胺（去铁胺（deferoxamine,DF)商品名：得斯芬商品名：得斯芬 与三价铁离子结合形成大分子铁胺复合物从尿及粪便中排泄。不能阻止肠道吸收铁。与三价铁离子结合形

18、成大分子铁胺复合物从尿及粪便中排泄。不能阻止肠道吸收铁。指征：指征：SF1000ug/L 用法：用法：2550mg/kg.d，皮下注射，皮下注射12h，57d/w。长期。长期。2040mg/kg，静点或加入血液中输注。，静点或加入血液中输注。加用维生素加用维生素C（200mg/d)促进铁的排泄。促进铁的排泄。32 六、六、地中海贫血的治疗地中海贫血的治疗脾切除术脾切除术年龄：年龄：56岁岁 适应症：脾亢；巨脾有压迫症状；需输血量明显增加者适应症：脾亢；巨脾有压迫症状；需输血量明显增加者 地贫（地贫（HbH病）切脾效果良好，重型病）切脾效果良好，重型 地贫效果差地贫效果差。异基因造血干细胞移植异

19、基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation)同种异基因骨髓移植同种异基因骨髓移植(Allogenic Bone Marrow Transplantation,BMT)脐血干细胞移植脐血干细胞移植(Cord Blood Stem Cell Transplantation,CBSCT)外周血干细胞移植外周血干细胞移植(Peripheral Blood Stem Cell Transplantation,PBSCT1998年国内首例脐血干细胞移植治疗重型年国内首例脐血干细胞移植治疗重型 地中海贫血获得成功。地中海贫血获得成功。基因活化治疗应用化学药物可以增加应用化学药物可以增加 基因的表达或减少基因的表达或减少 基因的表达，改善基因的表达，改善 地贫的症状。地贫的症状。药物：羟基脲、药物：羟基脲、5-氮杂胞苷、阿糖胞苷等。氮杂胞苷、阿糖胞苷等。33 七、七、地中海贫血的预防地中海贫血的预防 人群普查人群普查 遗传咨询遗传咨询 婚前指导婚前指导 产前诊断（基因分析法）产前诊断（基因分析法）3435