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1、抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹抗生素相关性腹泻泻 抗生素简史抗生素简史 1877年，微生物能抑制尿中炭疽杆菌生长（年，微生物能抑制尿中炭疽杆菌生长（Pasteur）1928年，青霉菌（弗莱明），其产物青霉素治愈梅毒年，青霉菌（弗莱明），其产物青霉素治愈梅毒/淋病淋病 1936年，磺胺年，磺胺(现代抗生素的新纪元）现代抗生素的新纪元）1943年年:青霉素（霉变皮革分离的青霉菌）（中国青霉素（霉变皮革分离的青霉菌）（中国 朱既明）朱既明）1944年，链霉素（新泽西大学），治愈结核年，链霉素（新泽西大学），治愈结核 1947年，氯霉素，治疗痢疾、炭疽病菌年，氯霉素，治疗痢疾、炭疽病菌 1947年：放
2、线菌年：放线菌-链霉素（美国，瓦克斯曼）链霉素（美国，瓦克斯曼）1948年，四环素（最早广谱年，四环素（最早广谱）（今天家畜饲养）（今天家畜饲养）1956年，万古霉素（礼来公司）年，万古霉素（礼来公司）1980年，喹诺酮类药物年，喹诺酮类药物 1992年，喹诺酮类年，喹诺酮类 美国取缔（肝肾损害）美国取缔（肝肾损害）目前：万种抗生素，治疗人类目前：万种抗生素，治疗人类/牲畜传染病的不到百种。牲畜传染病的不到百种。抗生素抗生素 使用率使用率80%，近，近97%（F2225%）、联合使用）、联合使用58%（F30%）、每年有）、每年有20 万人死于药物不良反应万人死于药物不良反应,其中其中40%的
3、人与滥用的人与滥用有关、有关、60%儿童失听（链霉儿童失听（链霉 素）、素）、人均消费达国际水平人均消费达国际水平10倍倍 “三素一汤三素一汤”：抗生素：抗生素/维生素维生素/激素激素+1瓶水瓶水(8瓶瓶/年年/人人2.53.3瓶瓶/F）2011年年 84万起不良反应案例，其中万起不良反应案例，其中600人死亡，比人死亡，比2010上升上升22%2001年年2005年为年为的结果买单的结果买单139亿元亿元 6.8%结核病患者耐药（该比例是结核病患者耐药（该比例是DC 3倍）倍）广东广东1婴儿出生后就对婴儿出生后就对7种药物有耐药性种药物有耐药性 滥用抗生素的后果滥用抗生素的后果 *产生耐药菌
4、株：研制新产生耐药菌株：研制新1010年，细菌产生耐药性年，细菌产生耐药性290%.90%.喹诺酮类喹诺酮类 耐药耐药70%70%（2020年），年），大环内酯类大环内酯类70%70%肺炎球菌无效肺炎球菌无效.超级耐药细菌超级耐药细菌.*干扰和掩盖病情，延误诊治（癌性治愈）干扰和掩盖病情，延误诊治（癌性治愈）*不良反应不良反应 抗生素相关性腹泻的发生率抗生素相关性腹泻的发生率概念抗生素相关性腹泻（antibiotic associated diarrhea，简称AAD），抗生素相关性肠炎；伪膜性肠炎。抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻(AAD)是指应用抗生素后发是指应用抗生素后发生的、与抗生素有
5、关的腹泻。生的、与抗生素有关的腹泻。Bartlett 将其定义为将其定义为伴随着抗生素的使用而发生的无法用其他原因解伴随着抗生素的使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻。有释的腹泻。有700 多种药物可引起腹泻多种药物可引起腹泻,其中其中25%为抗生素。为抗生素。AAD 的发病率因人群及抗生素种类的的发病率因人群及抗生素种类的差异而不同差异而不同,一般为一般为5%25%。概念概念概念伪膜性肠炎（pseudomembranous colitis，PMC）是抗菌药物相关性腹泻（AAD）的严重类型。是肠道的急性纤维素性炎，病变主要位于结肠，亦可累及远端小肠，少数病例仅限于小肠。死亡率高达1524。病因
6、抗菌药物破坏了肠道内菌群的平衡，生理性有益菌明显减少，其他致病细菌增加导致腹泻发生，如金黄色葡萄球菌、克雷伯杆菌、产气荚膜杆菌、白色念珠菌、沙门氏菌、难辨梭状芽孢杆菌等。AAD常见病原体常见病原体艰难梭菌艰难梭菌沙门氏菌沙门氏菌产气荚膜杆菌产气荚膜杆菌A A型型金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌白色念珠菌白色念珠菌相关危险因素抗菌药物的种类；抗菌药物应用的时间；病人的年龄；基础疾病的严重程度；住院时间；即往有肠道疾病史；鼻饲饮食易导致AAD发生的药物除万古霉素外，几乎所有抗生素均可导致AAD的发生。以氨苄青霉素、氯林可霉素（克林霉素）、头孢菌素等最为常见。广谱抗生素较窄谱抗生素高1070倍。氨基糖肽
7、类抗生素较少发生。发发病病机机制制肠道菌群紊乱肠道菌群紊乱肠道菌群紊乱肠道菌群紊乱 抗生素干扰糖和胆汁酸代谢抗生素干扰糖和胆汁酸代谢抗生素干扰糖和胆汁酸代谢抗生素干扰糖和胆汁酸代谢 抗生素的直接作用抗生素的直接作用抗生素的直接作用抗生素的直接作用 二、发病机制二、发病机制 1.1 肠道菌群紊乱肠道菌群紊乱 目前多数研究者认为，抗生素的使用破坏目前多数研究者认为，抗生素的使用破坏了肠道正常菌群，是引起腹泻最主要的病因。了肠道正常菌群，是引起腹泻最主要的病因。度失调是抗生素抑制或杀灭一部分细菌，而度失调是抗生素抑制或杀灭一部分细菌，而促进了另一部分细菌的生长，这就造成了某些促进了另一部分细菌的生长
8、，这就造成了某些部位的正常菌群在组成上和数量上的异常变化部位的正常菌群在组成上和数量上的异常变化或移位，在诱发原因去掉后可逆转为正常比例；或移位，在诱发原因去掉后可逆转为正常比例；度失调是不可逆的比例失调，在度失调是不可逆的比例失调，在度失调基度失调基础上菌群由生理波动转为病理波动；础上菌群由生理波动转为病理波动；度失调度失调表现为原来的正常菌群大部份被抑制，只有少表现为原来的正常菌群大部份被抑制，只有少数机会菌逐渐成为优势状态。肠道菌群紊乱时数机会菌逐渐成为优势状态。肠道菌群紊乱时益生菌数量明显下降，条件致病菌数量异常增益生菌数量明显下降，条件致病菌数量异常增多，肠道粘膜屏障损伤，消化吸收代
9、谢受到影多，肠道粘膜屏障损伤，消化吸收代谢受到影响，从而导致响，从而导致AAD。总之，抗生素使肠道菌群。总之，抗生素使肠道菌群紊乱是紊乱是AAD发生和发展的基础。发生和发展的基础。二、发病机制（一）抗生素使用后菌群失调（一）抗生素使用后菌群失调肠道正常菌群500多种优势菌群的原籍菌优势菌群的原籍菌共栖的条件致病菌共栖的条件致病菌 过过 路路 菌菌 各菌群及宿主间保持平衡各菌群及宿主间保持平衡 平衡时菌群状态平衡时菌群状态抗生素的长期或抗生素的长期或不适当应用不适当应用其他高其他高危因素危因素平衡被破坏平衡被破坏 菌群失调菌群失调菌群失衡状态 1.2 抗生素干扰糖和胆汁酸代谢抗生素干扰糖和胆汁酸
10、代谢 抗生素的使用，肠道生理性细菌明显减少，使多糖发酵成短链脂肪抗生素的使用，肠道生理性细菌明显减少，使多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖不易被吸收，滞留于肠道而引起渗透性腹泻；酸减少，未经发酵的多糖不易被吸收，滞留于肠道而引起渗透性腹泻；抗生素应用后使具有去羟基作用的细菌数量减少，特别是具有抗生素应用后使具有去羟基作用的细菌数量减少，特别是具有7去羟基去羟基功能的细菌数量很低时，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激大肠分功能的细菌数量很低时，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激大肠分泌，常继发分泌性腹泻。泌，常继发分泌性腹泻。二、发病机制 1.3 抗生素的直接作用抗生素的直接作用 抗生素所
11、致的变态反应、毒性作用可直接引起肠粘膜损害和肠上皮抗生素所致的变态反应、毒性作用可直接引起肠粘膜损害和肠上皮纤毛萎缩，引起细胞内酶（双糖酶）的活性降低，从而导致吸收障碍性纤毛萎缩，引起细胞内酶（双糖酶）的活性降低，从而导致吸收障碍性腹泻；某些抗生素（如大环内酯类）是胃动素受体的激动剂，而胃动素腹泻；某些抗生素（如大环内酯类）是胃动素受体的激动剂，而胃动素为胃肠肽，可以刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、为胃肠肽，可以刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛和呕吐。肠痉挛和呕吐。二、发病机制 流行病学流行病学n危险因素：n抗生素种类n应用抗生素时间长短n病人的年龄(
12、60岁)n基础疾病和原发病的严重度，过去有否肠道疾病或AADn有否免疫抑制n住院时间长短n医疗干预措施多少，n长期卧床发生率发生率视不同抗生素而异，约为5%39%n滥用抑酸药和抗肠蠕动药物n有否外伤、手术、鼻饲等 流行病学致病菌致病菌：1、难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile，CD）：革兰革兰阳阳性专性性专性厌氧厌氧菌菌 导致伪膜性肠炎（pseudomembranous colitis,PMC）或叫难辨梭菌相关性腹泻(CDAD）。CD与下列并发症有关:2030%的抗生素相关性腹泻，5075%的抗生素相关性肠炎 90%以上的伪膜性肠炎 AAD以腹泻为主要表现，其临床症状可
13、轻可重。轻型患者仅表现解稀便23次/d，持续时间短，没有因腹泻而发生中毒症状，该型属于度轻度肠道菌群失调，易被临床医师忽视。二、AAD的临床表现 中等型患者肠道菌群失调在度和度以上，临床腹泻次数较多，可以合并肠道机会菌感染，大便可出现红、白细胞，值得注意的是该型易被诊断为感染性腹泻而不断使用大剂量广谱抗生素，其结果导致抗生素与腹泻形成恶性循环，病情发展。二、AAD的临床表现 重型患者指在严重肠道菌群紊乱基础上往往继发有特殊条件致病菌感染，其临床症状重，常腹泻水样便1020次/d，假膜性肠炎（PMC）大便中可见漂浮的假膜，可伴发热、腹部不适、里急后重。少数极其严重者除有腹泻外还可发生脱水、电解质
14、紊乱、低蛋白质血症或败血症等，甚至出现中毒性巨结肠而表现高热、恶心呕吐及肠鸣音减弱，胃肠功能衰竭，此时腹泻可能停止，也可能发生肠穿孔。二、AAD的临床表现 抗生素使用时间越长、联合使用抗生素种类越多，腹泻的发生率越高，高级广谱抗生素种类越多，引起腹泻的危险性越高；AAD严重程度与下列因素有关（2）医疗操作、检查和各种治疗措施，特别是有肠道损伤性检查、治疗措施越多，引起AAD发生的机会越大；AAD严重程度与下列因素有关（3）大便常规及普通培养的非特异性可使本病早期被误诊为一般的肠炎或菌痢，继续使用原先药物或加用针对杆菌的抗生素从而使腹泻加重。是否继发有病原感染和何种病原感染也是决定AAD严重程度
15、的主要因素。AAD严重程度与下列因素有关 3.1 大便常规检查 一般病例无异常发现，较严重的病例可出现白细胞或红细胞，继发霉菌感染时也可直接发现病原。三 AAD的实验室检查 （1）大便直接涂片革兰染色观察法（2）肠道各种细菌定量培养法。近年不断兴起和逐渐开展使用的分子生物学技术检测分析肠道菌群为诊断肠道菌群紊乱和AAD提供了快速、准确的检测方法，如PCR变性梯度凝胶电泳（PCR?DGGE）、PCR温度梯度凝胶电泳（PCR?TGGE）、基因芯片等。3.2 肠道菌群失调的检查 为确定AAD有无机会菌（如变形杆菌、克雷伯杆菌、沙门菌等）感染，应将患者的粪便作厌氧菌培养以获得机会菌优势生长的证据，尤其
16、对怀疑PMC的病例应至少送2份粪便标本。3.3 针对继发细菌感染的特定检查 确诊难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻（CDAD）通常需要采用组织培养法（CCNA)。CCNA可以检测出低至1 pg的毒素，被公认为是检测难辨梭菌毒素的金标准，但是CCNA费时且复杂，故在临床实施困难。3.3 针对继发细菌感染的特定检查 3.3 针对继发细菌感染的特定检查 目前检测大便CD毒素A、B则成为快速诊断CDAD的主要手段。临床上广泛采用酶联免疫法（ELISA）检测腹泻患者CD毒素A、B。ELISA 毒素A+B在大便培养结果出来前，具有100%特异性和敏感性，可以作为快速、可靠的检测方法。三 AAD的实验室检查 3.4
17、 其他相关检查 结肠镜检查、腹部立位平片、腹部CT三 AAD的实验室检查 4.1 无腹泻患者诊断 在使用抗生素后发生腹泻并能排除基础疾病或其它相关原因所致的腹泻，此情况均要考虑AAD诊断；若同时有肠道菌群紊乱证据，则诊断AAD基本成立。四 AAD的诊断 4.2 腹泻患者诊断 抗生素使用后出现严重腹泻，不但有肠道菌群紊乱证据，而且出现大量机会菌变为优势菌或检出特殊病原菌（CD、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌）感染证据也是诊断AAD的有力证据。四 AAD的诊断 诊断危险危险因素因素临床临床表现表现病原学病原学 诊 断危险危险因素因素使用抗生素病史使用抗生素病史病人的年龄(60岁)基础疾病和原发病的严重
18、度 免疫抑制 住院时间长短 医疗干预措施 外伤、手术、鼻饲 诊 断临床临床表现表现急性腹泻腹泻3次/24小时大便性状改变大便性状改变（水样便、血便、粘液脓血便条索伪膜)可伴有发热38或腹痛周围血白细胞升高 诊 断病原学病原学大便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群。如情况许可时作纤维结肠镜检查见肠壁充血、水肿、出血,或见到220 mm灰黄(白)色斑块伪膜细菌毒素（CD的毒素A、B）测定证实 诊 断还必须排除排除以下情况：n各种类型的感染性腹泻（如细菌性痢疾、伤寒、食物中毒 等）n肠道器质性疾病（如结肠直肠癌、溃疡性结肠炎）n肠道功能性疾病（肠易激综合征）n其他有除抗生素以外明确原因的腹泻
19、AAD治治疗疗立即停用抗生素或调整抗生素立即停用抗生素或调整抗生素立即停用抗生素或调整抗生素立即停用抗生素或调整抗生素 补充益生菌，恢复肠道正常菌群补充益生菌，恢复肠道正常菌群补充益生菌，恢复肠道正常菌群补充益生菌，恢复肠道正常菌群 加强对症支持治疗加强对症支持治疗加强对症支持治疗加强对症支持治疗 五、五、AAD治疗治疗 保护肠道粘膜保护肠道粘膜保护肠道粘膜保护肠道粘膜 针对针对针对针对AADAAD中特殊细菌感染治疗中特殊细菌感染治疗中特殊细菌感染治疗中特殊细菌感染治疗 5.1 立即停用抗生素或调整抗生素 大约22%的病例在停用抗生素后3 d内临床症状缓解。五、AAD治疗 5.2 补充益生菌，
20、恢复肠道正常菌群 常用益生菌包括：双歧杆菌、乳杆菌、嗜热链球菌、酵母菌等的制剂，此外合生元和益生元也有相同或类似作用。五、AAD治疗 5.3 加强对症支持治疗 维护水、电解质及酸碱平衡，必要时可输注白蛋白或血浆等。静脉丙种球蛋白可针对CD毒素A和B，可用于严重病例和复发病例。五、AAD治疗 5.4 保护肠道粘膜 补充锌等微量元素，避免肠道进一步损伤。五、AAD治疗 五、AAD治疗 5.5、微生态制剂应用 微生态制剂指一切能促进正常微生物群生长繁殖并产生一定生态效应的制剂。分为3大类：益生菌(probiotics)益生元(prebiotics)合生素(synbiotics)治 疗微生态制剂的作用
21、机制：n影响肠道局部吞噬细胞功能 n增强免疫应答 n影响致病菌在肠道定植 重建肠道微生态系统是治疗重建肠道微生态系统是治疗重建肠道微生态系统是治疗重建肠道微生态系统是治疗AADAADAADAAD的理想措施的理想措施的理想措施的理想措施 5.6针对AAD中特殊细菌感染治疗 对于中度以上及症状持续的患者，予口服口服甲硝唑甲硝唑250mg-500mg，tid-qid 或静脉用药口服万古霉素万古霉素125mg-500mg，qid疗程1014天，但甲硝唑或万古霉素有停药后多次复发现象以及本身也可以引起难辨梭菌性肠炎的问题。最近受较多关注的有以下两个新药：一是硝唑尼特，对难辨梭菌有较强的体外活性且口服给药
22、肠道内浓度高。另一个药物tolevamer，是一个阴离子聚合物。目前正在研究中的治疗CDAD的药物还有雷莫拉宁（ramoplanin）、OPT?80、rafalazil、CD毒素A和B的单克隆抗体等。Sougioulitzis S等。报道用CD毒素A、B制成疫苗治疗复发的CDAD病人。对于念珠菌感染给予制霉菌素、氟康唑等治疗。抗生素治疗(中重度)：其他：夫西地酸、替考拉宁五、AAD治疗 六、六、AAD的预防 AAD的的预预防防严格掌握使用抗生素的指征严格掌握使用抗生素的指征严格掌握使用抗生素的指征严格掌握使用抗生素的指征 选用对肠道菌群影响较小的药物选用对肠道菌群影响较小的药物选用对肠道菌群影
23、响较小的药物选用对肠道菌群影响较小的药物 尽可能避免使用对肠道有损伤的尽可能避免使用对肠道有损伤的尽可能避免使用对肠道有损伤的尽可能避免使用对肠道有损伤的检查和治疗检查和治疗检查和治疗检查和治疗 使用微生态制剂预防使用微生态制剂预防使用微生态制剂预防使用微生态制剂预防AADAAD 艰难梭菌相关性腹泻艰难梭菌相关性腹泻艰难梭菌相关性腹泻艰难梭菌相关性腹泻（CDADCDAD）20%AAD由由CD感染引起感染引起重者出现爆发性结肠炎，重者出现爆发性结肠炎，约约5%需结肠切除需结肠切除/ICU/死亡死亡CDAD典型内镜表现：典型内镜表现：以广泛散在的黄色斑片以广泛散在的黄色斑片为特征的伪膜性肠炎为特征
24、的伪膜性肠炎PMC（伪膜性肠炎）病因难辨梭状芽孢杆菌（Clostridiun difficile）。口服或肠道外应用抗生素破坏肠道内菌群的生态平衡C.difficile过度繁殖产生毒素PMC。C.difficile是肠道正常菌群的一种。是一种专性厌氧的革兰氏阳性杆菌。C.difficile能产生两种毒素，肠毒素（毒素A）及细胞毒素（毒素B），均为多肽类。CDAD CDAD发病机制发病机制长期使用抗生素长期使用抗生素肠道正常菌群平衡被破坏肠道正常菌群平衡被破坏艰难梭菌过度生长艰难梭菌过度生长毒素毒素A（肠毒素）（肠毒素）毒素毒素B（细胞毒素）（细胞毒素）对白细胞有趋化作用，引起肠壁对白细胞有趋化
25、作用，引起肠壁炎症、渗出、出血及坏死炎症、渗出、出血及坏死 直接破坏肠壁细胞，直接破坏肠壁细胞，导致伪膜形成导致伪膜形成CDADPMC发病机制肠毒素通过粘膜上皮细胞的cAMP系统使水、盐分泌增加而致分泌性腹泻，甚至引起粘膜出血。肠粘膜通透性增加，从而使细胞毒素有可能直接到达肠壁肌层作用于平滑肌导致肠运动功能紊乱动物实验中，乳酸杆菌可降低C.difficile的毒力，其他梭状芽孢杆菌可使其毒力增加。PMC病理PMC主要侵及结肠，以结肠远端为主，乙状结肠、直肠的病变高达80100，近端及全结肠亦可受累。受侵犯的粘膜腺体隐窝表层上皮首先发生水肿变性，细胞脱落，间质水肿，中性粒细胞浸润，血管扩张，可由
26、微血栓形成。PMC病理更多的上皮细胞变性脱落，基底膜受损，液体及纤维素渗出，与炎性细胞、脱落上皮、粘液等共同形成25mm黄白色或黄绿色斑块。斑块紧覆于隐窝开口部，阻碍粘液、脱落上皮及渗出的炎性细胞排出而致隐窝扩张，病变范围扩大，伪膜增大。病变之间常有正常粘膜存在。PMC病理病变愈合后，伪膜脱落，伪膜下愈合的创面发红。粘膜上皮常先于间质出现再生修复，由于腺颈部的未分化细胞移行到粘膜表面约需要6天，在伪膜脱落10天后内镜检查可完全正常。PMC临床表现大多发生在抗生素应用510天。水样便（9095）、血便（10次日）。急腹症表现：腹痛（8090）；反跳痛（1020）。严重病例可见漂浮的伪膜。外周血象
27、升高（80）。发热（80）。PMC的分型可根据临床表现及预后分为2型：轻型：单纯水泻，直肠粘膜正常或轻度水肿，在直肠、乙状结肠有典型的伪膜。此型一般自限，停用抗生素后，腹痛及发热逐渐缓解，腹泻一般在2周内减轻、消失。肠粘膜完全恢复正常一般需要24周。PMC的分型重型：血性腹泻，常见于用青霉素，尤其是氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、氯林可霉素（克林霉素）用药中或用药后，水泻23天后转为肉眼血便。病变主要位于右侧结肠，常见于肝曲，粘膜呈阶段性红斑，脆性增加。病人发热，血白细胞升高，严重者出现水、电解质紊乱；低蛋白血症；休克；中毒性巨结肠；结肠穿孔等，病死率高。腹泻可顽固长达24周。PMC的诊断本病可发生
28、于任何年龄，尤其是老年人、危重病人、恶性肿瘤、外科大手术后，特别在应用抗生素过程中，如果出现非特异性腹泻、腹胀、腹痛、发热、白细胞升高等现象，应高度怀疑PMC可能。并及时进行粪便细菌培养，C.difficile毒素鉴定及肠镜检查以明确诊断。PMC的诊断大便涂片：如发现大量革兰氏阳性球菌，提示葡萄球菌性肠炎。C.difficile培养一般采用CCFA培养基，细菌培养出来后还须经过气液相色谱和生化试验予以鉴定。因部分人为C.difficile携带者，所以即使培养阳性，还应进行毒素鉴定，才能确定临床意义。PMC的诊断C.difficile毒素鉴定对PMC有相当重要的意义，只要粪便中存在毒素，即使培养
29、阴性亦可确定诊断。（ELSIA）内镜检查是诊断ACC、PMC快速而可靠的方法，通过内镜不仅可直视结肠粘膜病变特点，并可追踪判断治疗效果。PMC的诊断如病变较轻、肠镜检查过早或治疗及时。肠镜检查可无典型表现，肠粘膜可正常或仅有轻度充血、水肿。严重者则可见粘膜表面覆以黄白或黄绿色伪膜。早期，伪膜呈斑点状跳跃分布，病变进一步发展，病灶扩大，隆起，周边粘膜发红，可有水肿，伪膜可进一步融合呈各种形态，甚至管型，早期伪膜附着较紧，晚期易脱落，剥脱后粘膜凹陷、出血。PMC的诊断腹部平片：结肠扩张；肠腔积液等。气钡双重造影：结肠粘膜紊乱，边缘呈毛刷状，粘膜表面可见许多圆形或不规则结节状阴影，指压征及溃疡征。B
30、超检查：肠腔扩张；积液。CT：肠壁增厚；皱壁增粗。PMC的治疗由于PMC大多由抗生素诱发，如临床高度怀疑或已确诊为PMC，应及早停用有关抗生素，加强支持疗法，纠正水、电解质紊乱，避免使用止泻药或抗胃肠蠕动药物。轻症者可自行缓解。因绝大部分PMC由C.difficile引起，应诊断细菌采取治疗措施。PMC的治疗抗菌治疗：万古霉素适用于中重度病人，一般125mg500mg 口服 每日4次，疗程714天，24天后症状可消失。但复发率较高。灭滴灵 250500mg，每日3次，疗程714天。对并发急腹症者，如中毒性巨结肠、结肠穿孔应外科手术治疗。PMC的预后早期诊断、及早治疗预后良好。老年人及伴有重症疾
31、病者预后较差。药药品品不不良良反反应应A型型B型型C型型不良反不良反应与药应与药理作用理作用的关系的关系常见常见(大于大于1%)1%)剂量相关剂量相关时间关系较明确时间关系较明确可重复性可重复性在上市前常可发现在上市前常可发现如，感冒药如，感冒药-嗜睡嗜睡罕见罕见(1%)(1%)非预期的非预期的较严重较严重时间关系明确时间关系明确青霉素钠青霉素钠 -过敏性休克过敏性休克背景发生率高背景发生率高非特异性非特异性(指药物指药物)没有明确的时间关系没有明确的时间关系潜伏期较长潜伏期较长不可重现不可重现机制不清机制不清药品不良反应分型药品不良反应分型 不良反应分析用药与不良反应的出现有无合理的时间关系
32、用药与不良反应的出现有无合理的时间关系?如在前面病例中提到的头孢哌酮如在前面病例中提到的头孢哌酮/舒巴坦，舒巴坦，1212小时后小时后出现了出现了水疱，表皮脱落水疱，表皮脱落等症状。很明等症状。很明显是与用药有时间关系。显是与用药有时间关系。不良反应是否符合该药已知的不良反应类型？不良反应是否符合该药已知的不良反应类型？如青霉素可以引起过敏性休克。但有些药物如青霉素可以引起过敏性休克。但有些药物不会引起过敏性休克；或不知道是否会引起过不会引起过敏性休克；或不知道是否会引起过敏性休克。敏性休克。停药或减量后，反应是否消失或减轻？停药或减量后，反应是否消失或减轻？停药或减量后，停药或减量后，ADR
33、ADR症状的变化或未停药或未减症状的变化或未停药或未减量的情况。量的情况。再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应？再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应？如用某种药物后出现不适（如头晕），但仍如用某种药物后出现不适（如头晕），但仍需继续用药，在此种情况下需继续用药，在此种情况下ADRADR是否再出现。是否再出现。反应是否可用并用药的作用、患者疾病的进展、反应是否可用并用药的作用、患者疾病的进展、其他治疗的影响来解释？其他治疗的影响来解释？患者疾病的进展和因病情需要所做的其他辅助患者疾病的进展和因病情需要所做的其他辅助治疗。如：化疗、透析、造影、腰穿等。治疗。如：化疗、透析、造影、腰穿等。不良反
34、应分析判定药品与判定药品与ADR的关联性：的关联性：说明：表示肯定；表示否定；说明：表示肯定；表示否定；表示难以肯定或否定；？表示情况不明。表示难以肯定或否定；？表示情况不明。药物不良反应实例例：例：女，女，3434岁，因流行性腮腺炎采用注射阿岁，因流行性腮腺炎采用注射阿昔洛韦钠昔洛韦钠250 mg250 mg，加入生理盐水注射液，加入生理盐水注射液100 100 mlml，静滴，每日，静滴，每日1 1次。用药次。用药8h8h后，患者出现肉后，患者出现肉眼可见血尿，尿样分析红细胞眼可见血尿，尿样分析红细胞+，白细胞，白细胞+，少量鳞状上皮细胞及粘液，留取中段尿，少量鳞状上皮细胞及粘液，留取中段
35、尿确认，并停用阿昔洛韦，确认，并停用阿昔洛韦，4d4d后，恢复正常。后，恢复正常。1.1.1.1.用药与不良反应用药与不良反应用药与不良反应用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关事件的出现有无合理的时间关事件的出现有无合理的时间关事件的出现有无合理的时间关系系系系 +2.2.2.2.反应是否符合该药已知不良反应反应是否符合该药已知不良反应反应是否符合该药已知不良反应反应是否符合该药已知不良反应/事件类型事件类型事件类型事件类型 +3.3.3.3.停药或减量后，反应停药或减量后，反应停药或减量后，反应停药或减量后，反应/事件是否消失或减轻事件是否消失或减轻事件是否消失或减轻事件是否消失或减轻
36、 +4.4.4.4.再次使用可疑药品是否出现同样反应再次使用可疑药品是否出现同样反应再次使用可疑药品是否出现同样反应再次使用可疑药品是否出现同样反应/事件事件事件事件？5.5.5.5.反应反应反应反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的事件是否可用并用药的作用、患者病情的事件是否可用并用药的作用、患者病情的事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展或其他治疗的影响来解释进展或其他治疗的影响来解释进展或其他治疗的影响来解释进展或其他治疗的影响来解释 -判断：本例很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应。判断：本例很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应。判断：本例很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应。判断：本例很可
37、能为注射用阿昔洛韦的不良反应。药物不良反应实例分析预防药品不良反应的几点建议预防药品不良反应的几点建议及时更新知识，及时更新知识，充分了解各类药物特性、有充分了解各类药物特性、有效性与安全性，以及可能发生的不良反应，效性与安全性，以及可能发生的不良反应，要有要有药物警戒性意识，药物警戒性意识，选择安全性高的品种选择安全性高的品种尊重患者的知情权，对副作用明显，或已有尊重患者的知情权，对副作用明显，或已有严重严重ADRADR病例报告的药品，应事先告知或签病例报告的药品，应事先告知或签署知情同意书。署知情同意书。严格按照药品使用说明书给药，严格按照药品使用说明书给药，超说明书范超说明书范围使用应有
38、充分的依据，并事先告知。围使用应有充分的依据，并事先告知。预防药品不良反应的几点建议预防药品不良反应的几点建议存药品，投药前再次确认效期；存药品，投药前再次确认效期；按要求储按要求储密切观察密切观察患者服药后的症状，患者服药后的症状，及时及时识别识别药物不良反应并及时停药药物不良反应并及时停药采取有效措施采取有效措施；出现严重药物不良反应出现严重药物不良反应时应及时采取有效治疗措施，并时应及时采取有效治疗措施，并立即报告有立即报告有关部门关部门；难于判断时，可向难于判断时，可向ADRADR中心咨询，要求提供信中心咨询，要求提供信息检索服务。息检索服务。医生医生患者患者药师药师护理护理政府政府患
39、者安全患者安全共同参与共同参与 携手努力携手努力 媒体媒体 主要是使用非医学用语主要是使用非医学用语 甲亢甲状腺功能亢进；甲亢甲状腺功能亢进；l将药名将药名+不良反应不良反应=ADR=ADR名称：双黄连过敏反应；名称：双黄连过敏反应；l填写不具体填写不具体,未明确解剖部位或使用诊断名词不正未明确解剖部位或使用诊断名词不正确或不准确：溃疡口腔溃疡确或不准确：溃疡口腔溃疡 胃肠道反应恶胃肠道反应恶心、呕吐；心、呕吐；l将用药原因作为将用药原因作为ADRADR或原患疾病的诊断：术后预防或原患疾病的诊断：术后预防感染胆囊炎术后；感染胆囊炎术后；l易错项易错项-原患疾病和不良反应名称原患疾病和不良反应名
40、称 不良反应过程描述不良反应过程描述 3 3个时间个时间3 3个项目和个项目和2 2个尽可能个尽可能 3 3个时间：个时间：不良反应发生的时间；不良反应发生的时间；采取措施干预不良反应的时间；采取措施干预不良反应的时间；不良反应终结的时间。不良反应终结的时间。3 3个项目：个项目：第一次药品不良反应出现时的相关症状、体征和相关检查；第一次药品不良反应出现时的相关症状、体征和相关检查；药品不良反应动态变化的相关症状、体征和相关检查；药品不良反应动态变化的相关症状、体征和相关检查；发生药品不良反应后采取的干预措施结果。发生药品不良反应后采取的干预措施结果。2 2个尽可能：个尽可能：不良反应不良反应
41、/事件的表现填写时要尽可能明确、具体；事件的表现填写时要尽可能明确、具体；与可疑不良反应与可疑不良反应/事件有关的辅助检查结果要尽可能明确填写事件有关的辅助检查结果要尽可能明确填写。例1：患者因肺炎，于2003年1月25日给予头孢哌酮/舒巴坦加入 0.9%氯 化 钠 200ml 静滴，12小时后患者上肢及胸背部皮肤出现水疱，表皮脱落，伴瘙痒；体温：38；化验室检查：白细胞21x109/L，中性粒细胞98%，尿少。诊断：剥脱性皮炎。停用头孢派酮/舒巴坦；给予地塞米松10mg静滴，异丙嗪25mg肌注，抗感染治疗。5天后症状逐渐好转，10天后痊愈。例2：患者于2010年1月29日因感冒,上呼吸道感染
42、入院.入院查血常规：白细胞17.6x109/L，血小板120 x109/L。入院后即给予穿琥宁注射液0.6g静滴，1次/日。2月6日，患者输液处出现淤斑及大块血痂，伴有鼻衄，当日停止使用穿琥宁注射液；查血常规：血小板41x109/L，2月7日化验血常规：血小板20 x109/L。考虑是穿琥宁所致血小板减少。停药。鼻腔填塞纱条，凝血酶、云南白药混合涂抹。总结总结一句话：一句话：“三个时间三个项目两个尽可能。三个时间三个项目两个尽可能。”套用格式套用格式：“何时出现何时出现何不良反应何不良反应(两个尽可能两个尽可能)，何时停药，采取何措，何时停药，采取何措施，何时不良反应治愈或好转。施，何时不良反
43、应治愈或好转。”要求：要求：相对完整，以时间为线索，重点为不良反应的症相对完整，以时间为线索，重点为不良反应的症状、结果，目的是为关联性评价提供充分的信息。状、结果，目的是为关联性评价提供充分的信息。不良反应过程描述 33个时间个时间3 3个项目和个项目和2 2个尽可能个尽可能 药品信息药品信息常见错误：常见错误：通用名、商品名混淆或填写混乱，剂型不清；通用名、商品名混淆或填写混乱，剂型不清；生产厂家缺项，填写药厂简称；生产厂家缺项，填写药厂简称；把产品批号写成药品批准文号；把产品批号写成药品批准文号；用药原因错误；用药原因错误；并用药品率低。并用药品率低。用药原因：用药原因：此次用药的原因，
44、如高血压性心脏病的病人，因肺部感染而用氨苄青霉素引起的ADR，就应填写肺部感染。用药起止时间：用药起止时间：是指药品同一剂量的起止时间，如用药中途剂量有变动，应另行填写或在“其它”一栏注明。药品信息药品信息并用药品：并用药品：主要填写可能主要填写可能ADRADR有关的药品，明显的与有关的药品，明显的与ADRADR无关的，不必填写。无关的，不必填写。例：同时用口服罗红霉素和病毒灵，出现皮例：同时用口服罗红霉素和病毒灵，出现皮疹，经过分析怀疑罗红霉素引起的。罗红霉疹，经过分析怀疑罗红霉素引起的。罗红霉素填在素填在“怀疑药品怀疑药品”栏，病毒灵填在栏，病毒灵填在“并用并用药品药品”栏；如果静注、肌注的药物需要溶媒栏；如果静注、肌注的药物需要溶媒溶解，则将熔媒填入并用药品中。溶解，则将熔媒填入并用药品中。并用药也要详细按要求填写，不要省略。并用药也要详细按要求填写，不要省略。药品信息药品信息