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1、中华临床医师杂志(电子版)2014 年 2 月第 8 卷第 4 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),February 15,2014,Vol.8,No.4 595 临床论著 经皮全面冷冻治疗手术失败转移性 食管癌回顾性分析 刘树鹏 姚飞 曾健滢 汪媛 徐炯源 李家亮 陈继冰 穆峰 牛立志 徐克成【摘要】目的 对根治性手术失败后的转移性食管癌患者氩氦刀经皮冷冻治疗的疗效进行回顾性分析。方法 140 例转移性食管癌患者，105 例患者接受氩氦刀经皮冷冻消融治疗，35 例接受化疗。对所有入组患者进行随访，统计患者总体生存期，分析病理类型、治疗方案、治疗时间
2、及治疗次数对患者总体生存期影响。结果 冷冻组患者总生存时间显著长于化疗组（冷冻组：39 个月；化疗组：18 个月，P0.000 6）。在冷冻组中，鳞癌患者的总生存时间长于腺癌患者总生存时间（P0.043 5）；及时治疗患者总生存时间长于延期治疗患者（P0.019 3）；多次治疗的患者总生存时间长于单次治疗患者（P0.017 2）。结论 对于根治性手术失败后的转移性食管癌，冷冻治疗相比化疗更具优势，及时多次冷冻治疗效果更为显著。【关键词】食管肿瘤；肿瘤转移；冷冻疗法；总生存时间 Percutaneous comprehensive cryoablation for metastatic esop
3、hageal cancer after failure of radical surgery Liu Shupeng,Yao Fei,Zeng Jianying,Wang Yuan,Xu Jiongyuan,Li Jialiang,Chen Jibing,Mu Feng,Niu Lizhi,Xu Kecheng.The Third Department of Oncology,Fuda Cancer Hospital Affiliated to Medical College of Jinan University,Guangzhou 510665,China Corresponding au
4、thor:Li Jialiang,Email:F 【Abstract】Objective This study assessed cryoablation therapeutic effect in metastatic esophageal cancer(MEC)after failure of radical surgery.Methods One hundred and forty patients were enrolled in this study.Among these metastatic esophageal cancer patients,105 patients were
5、 carried out comprehensive cryoablation in multiple metastases and 35 patients received chemotherapy.Overall survival(OS)was assessed and the relationship between OS and therapeutic protocol,pathologic type,treatment timing and number of procedures were investigated.Results The OS of patients who re
6、ceived comprehensive cryoablation was significantly longer than that of those who underwent chemotherapy(39 months vs.18 months P0.000 6).In the cryotherapy group,the OS for squamous cell carcinoma was longer than that for adenocarcinoma(P0.043 5);the OS for timely cryoablation was longer than that
7、for delayed cryoablation(P0.019 3);the OS for multiple cryoablation was longer than that for single cryoablation(P0.017 2).Conclusion Cryotherapy may have advantages over chemotherapy in the treatment of metastatic MEC,and cryoablation may be associated with a better prognosis in patients with squam
8、ous cell carcinoma,timely and multiple treatment.【Key words】Esophageal neoplasms;Neoplasm metastasis;Cryotherapy;Overall survival DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.04.006 作者单位：510665 广州，暨南大学医学院附属复大肿瘤医院肿瘤三科 食管癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，每年有大约 250 000 个新增确诊的患者，占世界新增确诊的食管癌患者的一半1。手术切除治疗对于只侵犯黏膜的早期患者是主要的治疗手段，中位生存时
9、间通讯作者：李家亮，Email:F 大约是 1518 个月，5 年生存率20%2-3。虽然根治性手术、放疗和化疗是早期食管癌的主要治疗方法，但大部分术后易复发和远处转移。对于术后复发和远处转移的患者，姑息性的治疗方案，如食管镜下治疗、光动力治疗，还有冷冻疗法、化疗、放疗、分子靶向药物治疗及免疫治疗等4-6，均已在临床上开始应用。冷冻消融治疗可通过形成冰球的方法介导肿瘤细胞坏死，并可在肝脏、肺脏、肾脏等中华临床医师杂志(电子版)2014 年 2 月第 8 卷第 4 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),February 15,2014,Vol.8,No.
10、4 596 多种实体器官上进行肿瘤消融，是一种非常有前景的新型肿瘤消融方法。食管癌主要转移到颈部、甲状腺、肺部、纵隔、肝脏、腹壁及胃的周围，冷冻消融治疗能有效应用于这些脏器7-8。本次研究，对入组的 140 例根治性切除术后的转移性食管癌患者行氩氦刀冷冻消融进行回顾性分析，以探讨该技术的临床应用价值。资料与方法 1.研究方案：本研究为回顾性调查研究，其目的是对冷冻治疗手术失败转移性食管癌疗效进行回顾性分析。本研究经广州复大肿瘤医院伦理委员会的批准，并在伦理委员会指导下进行。2.患者入组及资料：统计我院自 2003 年 5 月至 2011 年 3 月共计 140 例原发灶切除后远端转移食管癌患者
11、，入组条件包括：（1）治疗前卡氏评分70；（2）血小板计数80109/L，白细胞计数3109/L，嗜中性粒细胞计数2109/L，血红蛋白含量90 g/L；（3）前凝血酶国际标准化比值1.5；（4）术前 CT 评价最大原发灶或转移灶直径8 cm；（5）无 3 级高血压、严重冠状动脉疾病、骨髓移植、呼吸系统疾病以及急慢性感染；（6）肺功能代偿期；（7）肝功能基本正常、腹水穿刺释放量1 L；（8）患者被认为可配合完成手术过程；（9）临床与随访资料完整。全部患者经既往手术、CT 或 PET-CT 及病理确诊。总计 280个转移肿块，直径介于 1.8 5 cm。3.支架植入术：对于肿瘤压迫导致食管狭窄的
12、患者，在颈部及甲状腺氩氦冷冻消融前，经体表精确定位食管压迫部位，在食管内镜引导下植入金属支架（Ultraflex；Boston Scientific，Natick，MA）或者树脂支架（Polyflex；Boston Scientific）。4.冷冻消融治疗：患者推入 CT 室后按肿瘤部位选择体位，常规消毒铺巾，全身麻醉配合局部浸润麻醉。术前增强 CT 扫描，确定肿瘤大小、形状、位置及其与邻近脏器、大血管和神经的关系，确定氩氦刀（CRYO-20，美 国 Endocare 公司）推进方向、角度及深度，在避开大血管、神经和重要器官后进针。如直径3 cm 的肿瘤，选用 2 根或以上冷冻探针。CT 扫描
13、确定探针到位后开始冷冻 10 min或 15 min，然后主动复温 35 min，为一个循环。每次循环结束时 CT 扫描监测冰球形成情况及邻近脏器、大血管和神经损伤情况。冷冻-复温共 23个循环，在冰球边缘超过肿块 510 mm 后结束冷冻。5.评估及统计分析：并发症及副反应参照Common Terminology Criteria of Adverse Events version 4.0 记录及分类。采用 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 评价肿瘤变化。总生存时间从患者诊断为转移性食管癌到死亡计算，生存率曲线采
14、用 Kaplan-Meier 方法描绘，采用Long-rank 检验分析各种因素对患者总体生存期关系。统计学处理采用美国 San Diego 公司 GraphPad软件进行统计学处理，显著性水平采用 P0.05，P0.01 和 P0.001 区分。结 果 1.围手术期效果：冷冻组中 25 例患者和化疗组的 9 例患者，由于颈部转移或者甲状腺转移接受食管支架植入治疗，术中或者术后未观察到明显的支架植入相关性并发症，术后吞咽困难明显改善。接受冷冻治疗的 105 例患者中，在肺部、甲状腺、肝脏及胃周等部位的转移灶冷冻治疗后未出现严重并发症（如甲状腺萎缩，颈部神经及血管损伤，呼吸衰竭，肝破裂出血和消化
15、道穿孔等），术后可见部分不良反应（表 1），对症处理后均缓解或消失。表 1 患者冷冻术后不良反应 肿块位置 并发症 例,（%）颈部及甲状腺 无 0 胃周 腹胀 6(35)肺部 咯血 19(25)气胸 21(31)心动过缓 9(12)高血压 11(15)前胸壁钝痛 16(21)肝脏 肝脏轻微出血 4(16)肝包膜破裂 2(8)短暂的血小板下降 4(16)肝脓肿 2(8)2.治疗方案及肿瘤类型对总生存时间的影响：冷冻组患者总体生存时间可达（4420）个月，化疗组总体生存时间可达（2324）个月，冷冻组的总生存时间显著长于化疗组（中位生存时间，冷冻组：39个月；化疗组：18 个月，P0.000 6）
16、。见图1。冷冻组的 25 例及化疗组的 9 例患者有明显食管压迫症状，接受食管支架植入治疗。冷冻组中接 中华临床医师杂志(电子版)2014 年 2 月第 8 卷第 4 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),February 15,2014,Vol.8,No.4 597 受及未接受支架植入的患者总生存时间分别为：（4919）个月和（4220）个月，P0.266 7；化疗组为（2322）个月和（2325）个月，P0.738 6。不管在冷冻组或者化疗组，接受支架治疗组及未接受支架组的患者总体生存期无统计学差异（图 2）。肿瘤的病理类型对治疗方案的敏感性不同，
17、在冷冻中华临床医师杂志(电子版)2014 年 2 月第 8 卷第 4 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),February 15,2014,Vol.8,No.4 598 组，鳞癌患者的总生存时间为可达（4519）个月，与腺癌患者的总生存时间（3318）个月相比，两组间差异具有统计学意义（P0.043 5）。在化疗组，这一比例为（2527）个月 vs.（1411）个月，两组间差异无统计学意义（P0.160 9）。冷冻组中，85 例患者在肿瘤转移后的 6 个月内（及时治疗组）来我院治疗，20 例在肿瘤转移后 615 个月（延时治疗组）才来我院治疗，及时冷
18、冻治疗的患者的总生存时间可达（4619）个月，中位生存时间 46 个月，与延时冷冻治疗的患者的总生存时间可达（4619）个月，中位生存时间 31 个月相比，及时治疗组患者总体生存长于延迟治疗组（P0.019 3）（图 3A）；48 例患者接受单次冷冻治疗，57 例患者接受多次冷冻治疗。多次冷冻治疗的患者的总生存时间可达（5017）个月，中位生存时间 49 个月，与单次冷冻治疗患者的总生存时间可达（3720）个月，中位生存时间 31.5 个月相比，多次冷冻组患者总体生存期长于单次冷冻组（P0.017 2）（图 3B）。讨 论 对于转移性食管癌患者，合适的治疗方案对生存时间影响至关重要。研究报道单
19、独化疗只有20%40%的有效率，中位生存时间为810 个月9，术后放疗增加死亡率，中位生存时间也仅有 8.7 个月10，部分研究报道分子靶向药物提高生存时间至13.817 个月11-12，内镜下治疗如放置支架及光动力是转移性食管癌的重要的姑息性治疗方案，中位生存时间可达到 5 个月13。虽然目前化疗仍为转移性食管癌的主要治疗手段，但由于存在化疗耐药、副反应不能耐受及有效率不高等原因，许多患者拒绝接受，而寻求其他方法治疗。随着近年来冷冻技术的发展，冷冻消融疗法已成功应用于肝脏、肺脏、胰腺、肾脏、前列腺等多种实体肿瘤的治疗当中，并显示出了提高患者生存质量，延长患者生命的效果。因此，本次研究，对入组
20、的 140 例根治性切除术后的转移性食管癌患者行氩氦刀冷冻消融进行回顾性分析，以探讨该技术的临床应用价值。本研究显示，全面冷冻患者无严重并发症（表 1），冷冻治疗组患者总生存时间可达到（4420）个月，中位生存时间为 42 个月，而化疗组患者的总生存时间可达到（2324）个月，冷冻治疗组患者总体生存期显著长于化疗组（P0.000 6）（图 1）。对于转移性食管癌患者治疗，有多种因素可影响其预后，如病理类型，疾病分期，肿瘤长度，淋巴结侵犯，组织病理反应程度，体力状态及可能的遗传变异等14。本研究中对患者进一步分析，评估病理类型、冷冻时机以及冷冻次数对患者总体生存期影响。其中综合冷冻组中，统计显示
21、鳞癌患者总体生存期长于腺癌（P0.043 5）；化疗组两组间总体生存期无统计学差异（P0.160 9）。由于部分患者就医不及时以及经济方面的原因，本次研究中 20 例患者在肿瘤转移后 615 个月（延时治疗组）才来我院治疗，该组患者生存时间显著低于及时治疗组（P0.019 3）。同时，接受多次冷冻治疗的患者总体生存期长于接受一次冷冻治疗的患者（P0.017 2）。上述结果显示，治疗时机为冷冻治疗转移性食管癌预后因子，同时，为患者尽可能多的进行减瘤可能会抑制病情进展，延长患者生命。本次研究对转移性食管癌患者的全面冷冻消融治疗进行回顾性分析，结果发现经皮冷冻消融治疗能延长转移性食管癌患者的总体生存
22、期，及时多次冷冻治疗及联合免疫治疗也许对延长患者的生存时间效果更为显著。但是，本次研究也有其局限性：食管是一个空腔脏器，冷冻促使肿瘤坏死可能导致食管穿孔；冷冻均为食管癌的转移灶而非食管癌原发灶。入组患者在发现肿瘤转移前已经在多个中心接受多种不同方法的治疗，上述治疗可能对患者生存时间产生影响。总之，我们发现还需要大量系统研究，以评估冷冻消融治疗在转移性食管癌的临床价值和意义。参 考 文 献 1 Lin Y,Totsuka Y,He Y,et al.Epidemiology of esophageal cancer in Japan and ChinaJ.J Epidemiol,2013,23(4
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