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1、贺维力治疗慢性乙型肝炎1贺维力(阿德福韦酯,Hepsera)第一个核苷酸类似物竞争性抑制乙肝病毒聚合酶，终止HBV DNA链的延长持久抑制乙肝病毒，不易出现耐药对乙肝病毒野生株和拉米夫定耐药变异株均有活性口服每日一次，每次一片 10 mg*内生肌酐清除率 50 mL/min时需调整剂量HBsAg 包膜包膜贺维力贺维力A(n)乙肝乙肝病毒病毒颗粒颗粒(-)-DNAmRNAcccDNADNA polRT贺维力阻断乙肝病毒复制的多个环节包裹的前基因包裹的前基因 mRNARTRTRT部分双链部分双链 DNART 乙肝乙肝病毒病毒颗粒颗粒肝细胞贺维力全球核心临床研究HBeAg阳性(研究 437)HBeA
2、g阴性(研究438)4至2004年9月，8000多例患者参加了贺维力全球临床研究，贺维力的疗效和安全性在世界范围内得到充分研究aWilcoxon Rank-Sum 检验p0.001ae抗原阴性患者抗原阴性患者p0.001ae抗原阳性患者抗原阳性患者PLB-4-3-2-10PLB贺维力贺维力周 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48-4-3-2-10 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48log10 copies/mL（中位值）-0.55-3.52-1.35-3.91Marcellin et al.,NEJM 2003Hadziya
3、nnis et al.,NEJM 2003 贺维力治疗显著抑制乙肝病毒载量贺维力贺维力贺维力治疗1年后患者血清病毒载量下降约10000倍HBV DNAp0.001a患者(%)PLB贺维力贺维力PLB贺维力贺维力e抗原阳性患者抗原阳性患者e抗原阴性患者抗原阴性患者p 2 分同时Knodell 纤维化评分无上升定义为改善Cochran-Mantel-Haenszel检验贺维力治疗1年后50-60%患者肝脏炎症减轻患者患者(%)Marcellin et al,NEJM 2003,Hadziyannis et al,NEJM 2003 贺维力治疗显著改善肝脏纤维化p0.001ap0.001a24412
4、61430201001020304050PLB贺维力贺维力改善改善恶化恶化2548384PLB40HBeAg+HBeAg贺维力贺维力贺维力治疗1年80%以上患者肝纤维化得到改善或稳定 贺维力治疗e抗原阳性患者的长期疗效 Marcellin P et al.2004 AASLD;Abstract 1135(PCR方法 1000 copies/mL)随着治疗时间的延长，贺维力疗效稳步升高贺维力治疗e抗原阳性患者的疗效持久性*停止贺维力治疗的时间中位数：55 周(范围：5-114周)未持续血清转换的所有患者(n=6)均为C基因型发生持续HBeAg血清转换与HBV DNA水平 1000 拷贝/mL 的
5、患者人数=70（Kaplan Meier 评估）基线 ALT ULN 的患者人数=64患者比例患者比例研究周数研究周数68%71%79%HBV DNA 1,000copies/mL)的标本进行分析贺维力长期治疗e抗原阳性患者的耐药性评估 只有3%的e抗原阳性患者贺维力3年治疗出现耐药贺维力治疗第1年没有出现耐药贺维力长期治疗HBeAg-患者的耐药性评估对所有48,96,和144周 PCR检测血清HBV DNA为阳性(1000 copies/mL)的标本进行分析在48,96和144周内阿德福韦耐药变异的总发生率分别为0%,3.0%和5.9%097-144周(n=70)0-48周(n=123)49
6、-96周(n=134*)N236TA181V02211ADV-相关变异*包括55例第1年接受安慰剂治疗患者144周的标本Hadziyannis et al J Hepatol(abst);2004只有6%的e抗原阴性患者在贺维力3年治疗中出现耐药贺维力治疗第1年没有出现耐药1.Qi et al EASL 2004,Abstract#5；2.Lai et al Clinical Infectious Diseases(2003)36:6871年年2年年3年年4年年贺维力 1(N236T/A181V)LAM2(M204V/I)0%24%2.0%42%3.9%53%70%0%10%20%30%40%
7、50%60%70%80%耐药发生率不同抗病毒药物耐药发生率的比较贺维力耐药变异(N236T或A181V)出现晚且发生率低贺维力治疗耐药罕见，而且出现时间晚抗病毒药物交叉耐药情况（体外）LAMETVLdTFTC贺维力贺维力V173L L180M A181V A184G S202I M204I M204V N236T M250VYMDD突变株的选择可能会影响将来的治疗选择突变株的选择可能会影响将来的治疗选择Yang et al Hepatology 2003;38:705ALai et al Hepatology 2003;38:262AColonno et al 43rd ICAAC;Abst#
8、V-786Leung et al Hepatology 2001;34:349A贺维力与其它抗病毒药物没有交叉耐药，保留未来治疗选择，使医患双方没有后顾之忧贺维力贺维力抑制抑制YMDD变异患者的变异患者的血清HBV DNA*Peters et al.,Gastroenterology 2004-3.6时间时间(周周)HBV DNA水平中位数(log10 拷贝/mL)+0.30.3时间时间(周周)081624324048-5-4-3-2-1010-4.0*Roche Amplicor Monitor PCR 分析；LLQ：1,000 拷贝/mL 与LAM相比，p0.001研究461贺维力贺维力+
9、LAM(n=20)LAM(n=19)贺维力贺维力(n=19)贺维力有效抑制对拉米夫定耐药的变异乙肝病毒p=0.001p=0.004n=20n=19n=19n=46n=4848周结果周结果(研究研究461)贺维力贺维力 53%47%5%贺维力贺维力+LAMLAM0%20%40%60%Study 461:Peters et al.,Gastroenterology 2004贺维力贺维力治疗使治疗使YMDD变异患者的变异患者的 ALT正常化 p=0.001 p=0.004461研究：Peters et al.,Gastroenterology 2004贺维力使拉米夫定耐药患者的病情得到明显改善患者比
10、例N236T变异对拉米夫定治疗应答良好血清 HBV DNA(Log10 c/mL)ADVADVADVLAMLAMLAMLAMLAMN236TN236TN236TPID 2506 PID 2027PID 2068PID 1537N236TLAMADVADV*Off ADV wk 96-104Qi et al.DDW 2004万一贺维力也出现耐药变异，用贺普丁治疗效果好贺维力治疗的安全性20安慰剂贺维力 (n=228)(n=294)乏力14%13%腹痛11%9%头痛10%9%恶心8%5%胃肠胀气4%4%腹泻4%3%消化不良2%3%*在贺维力治疗组发生率 3%Chinese proposed PI治疗48周最常见的不良事件为乏力、头痛、腹泻。长期治疗不良事件发生率与前48周相似贺维力治疗不良事件发生率与安慰剂相似贺维力长期治疗安全性良好贺维力:慢性乙肝一线治疗的全新选择贺维力快速有效抑制乙肝病毒复制，各类乙肝患者皆可获益wHBeAg+和HBeAg-的患者w初治患者和再治患者w拉米夫定耐药患者贺维力长期治疗疗效持续增加，维持了对疾病的有效控制贺维力耐药罕见且出现时间晚，长期疗效更加确定贺维力长期治疗安全性良好国际指南推荐贺维力是慢性乙肝治疗的一线用药