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1、肿瘤治疗新进展肿瘤治疗新进展靶向和免疫治疗篇靶向和免疫治疗篇安徽省肿瘤医院 胡长路主任 2016、11、26.肿瘤免疫治疗-冉冉升起的明星 肿瘤免疫治疗很早就开始研究，但在临床治疗中一直是理论上的巨人，行动上的矮子。.患者故事患者故事CAR-T细胞治疗成功的招牌女孩细胞治疗成功的招牌女孩.CAR-T细胞治疗最成功的一个案例是美国的Emily Whitehead，5岁时，她被诊断患有急性淋巴细胞白血病。医学上，85%的急性淋巴细胞白血病患儿来说，化疗可以治愈，但对于Emily Whitehead并非如此，在进行首轮化疗时发生感染，差点失去双腿。后来病情复发，她又接受了治疗，并排期做骨髓移植手术。
2、等待治疗期间，病情再次恶化，这时医生们已经无计可施了。.在此情况下，宾夕法尼亚大学的科学家从6岁大的Emily身体里抽血提取她的白细胞，进行遗传改造成而成为CAR-T细胞，然后再输回体内，以攻击癌细胞。但这些细胞在攻击了癌细胞的同时，艾米丽连续几天发高烧，并戴上了呼吸机。一名医生对她的家人说，她活过当晚的几率只有千分之一。.但是，奇迹出现了艾米丽在7岁生日那天苏醒，身体逐渐康复。两年后，她依然健康，能弹钢琴，与狗狗玩耍，后来还上学了。艾米丽已经成为这种全新疗法的招牌人物。.CAR-T CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy
3、，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。.CAR-T细胞治疗过程细胞治疗过程CAR T细胞技术应用于临床，包括CAR-T细胞的制备及回输，具体流程分为5个步骤：(1)从癌症患者外周血或者单采单个核细胞中分离出T细胞；(2)利用基因工程将能特异识别肿瘤细胞的CAR结构转入T细胞；.(3)体外培养，大量扩增CAR-T细胞至治疗所需剂量，一般需要几十亿到上百亿，一般以每公斤体重计算所需剂量；(4)进行回输之前的清髓治疗，一般为
4、化疗，一方面可以清除免疫抑制细胞，另外可以减少肿瘤负荷从而起到增强疗效的作用；(5)回输CAR-T细胞，观察疗效并严密监测不良反应。.教会免疫细胞去打击癌细胞教会免疫细胞去打击癌细胞.CAR-T细胞治疗实体肿瘤细胞治疗实体肿瘤CAR-T细胞治疗应用的另一个领域是实体瘤。但治疗效果并不理想，根源在于实体瘤具有一系列不同于血液系统肿瘤的特征，不同类型实体瘤具有不同的免疫抑制机制，CAR-T细胞难以进人肿瘤组织而发挥抗肿瘤作用，而且实体瘤中缺乏像CD19、CD20这样相对较理想的特异性表面标记。实体瘤中很少有表达于肿瘤细胞表面的肿瘤特异性表面抗原，从而能够避免正常组织或细胞类型受到免疫攻击。.患者故
5、事患者故事PD-1免疫治疗肺癌成功的真实案例免疫治疗肺癌成功的真实案例 肺癌每年光是美国就导致了200,000例死亡。David Gobin,64岁，2008 年诊断为肺癌.David Gobin是巴尔的摩的退休警察，58岁时被诊断为肺癌。他的右肺被手术切除。他的精神也被大剂量化疗摧毁了，而且化疗还失败了。.2010年晚些时候，他参加了Bristol-Myers的一种叫PD-1的药物试验。这种药能将免疫系统的刹车撤走。整个试验计划需要在2年内每2周进行一次1小时的输药。四个月后，扫描显示他的瘤体有了明显的改善。不过，当二年后实验结束的时候，残存的瘤子还在扫描上，只不过再也没有长大。“每次扫描，
6、我们看到那团东西在萎缩”，他在Hopkins医院的肿瘤医生Julie Brahmer这么说，“按我第一次见他时肿瘤的生长速度，他现在已不在世上了。”.Gobin先生的肺动过手术，气短，所以他得经常休息。不过，他也没有什么怨言。在他被用一种药，现叫nivolumab，之前，他被二次告知，他还能活不到一年。可至今他没有用药的时间都23个月了。“我仍然还有点癌。它就在那里”，他说，“不过，它啥事也没做。”多数科研者相信，要扩大免疫治疗的疗效需要把几种处理结合起来。.PD-1，PD-L1和肿瘤免疫治疗.PD-1全称程序性死亡受体1，英文名字为programmed death 1，是一种重要的免疫抑制分
7、子，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。.PD-L1全称程序性死亡受体-配体1，英文名字 programmed cell death-Ligand 1，是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。.肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-
8、L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。.PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。.Gobin先生使用的是PD-1单抗，现叫nivolumab。肿瘤免疫治疗前景远大，已经在许多肿瘤中进行临床试验，并取得疗效。.靶向治疗 靶向治疗的兴起开始于上世纪末。如淋巴瘤，肺癌、乳腺癌等的治疗。靶向治疗常见的作用靶点是VEGFR,EGFR,VEGF,酪氨酸
9、激酶，细胞内的信号传导通路及肿瘤血管等。.EGFR及信号通路.抗血管生成药物的作用机制抗血管生成药物的作用机制 贝伐株单抗贝伐株单抗抗抗VEGFR2单抗单抗（雷莫芦单抗）（雷莫芦单抗）小分子小分子VEGFR TKIs内皮细胞抗抗VEGFR1单抗单抗可溶性可溶性VEGF受体受体Ferrara&Kerbel,Nature 438:967-974,2005阿帕替尼阿帕替尼.恩度恩度-我国的抗血管生成新药我国的抗血管生成新药肿瘤分泌血管生成因子，为自己肿瘤分泌血管生成因子，为自己“拉来拉来”血管，血管，获得充足的营养，从而生长、转移获得充足的营养，从而生长、转移血中的营养转移扩散小肿瘤血管肿瘤分泌血管
10、生成因子刺激血管生成拥有血管供应的肿瘤迅速生长迅速生长并侵袭侵袭、转移转移.抗血管生成靶向治疗药物如何控制肿瘤？抗血管生成靶向治疗药物如何控制肿瘤？肿瘤的生长和生存必须要有血液的滋养，为它们提供氧气和氧分没有足够的血供和营养，肿瘤是长不大的肿瘤细胞比正常细胞增殖更快，因而对血供的要求也就更高Cell.2011;144(5):646-74.抗血管生成靶向药物，通过抑制肿瘤血管生成，抗血管生成靶向药物，通过抑制肿瘤血管生成，“遏制肿瘤遏制肿瘤”.靶向治疗指针对明确的致癌位点（靶点）而设计的药物进行治疗的手段靶向治疗指针对明确的致癌位点（靶点）而设计的药物进行治疗的手段靶向靶向治疗治疗靶靶 点点肿瘤
11、的靶向治疗特点肿瘤的靶向治疗特点靶向抗肿瘤药物的优势：靶向抗肿瘤药物的优势：选择性高（精确靶向）毒性低（副反应小？）NSCLC,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Version 1.2016.肿瘤靶向治疗的普遍适用原则肿瘤靶向治疗的普遍适用原则同一种疾病有不同的靶点，同一种疾病有不同的靶点，患者可以用不同的药物医治患者可以用不同的药物医治同病异治同病异治只要患者对某一类药物敏感，不的只要患者对某一类药物敏感，不的疾病也可以用同一种药物来医治疾病也可以用同一种药物来医治异病同治异病同治PI3K肿瘤肿瘤EGFRPD-L1c-METALK肝癌
12、肝癌肺癌肺癌胃癌胃癌针对特定针对特定 基因突变的基因突变的 新药新药.目前中国目前中国CFDA已批准的靶向药物已批准的靶向药物20142005200720132015易瑞沙易瑞沙特罗凯特罗凯阿帕替尼阿帕替尼赛可瑞赛可瑞安维汀安维汀不是所有的靶向药物都需要进行靶点检测不是所有的靶向药物都需要进行靶点检测.阿帕替尼阿帕替尼-我国自主知识产权的靶向药我国自主知识产权的靶向药阿帕替尼高度选择性抑制阿帕替尼高度选择性抑制VEGFR-21-21 Ferrara N,et al.Nature.2005;438(7070):967-74.2.Data on file.VEGF/VEGFR2介导的信号级联通路可
13、以调控血管内皮细胞的增殖、迁移、存活和通透性改变，促进血管新生。靶向药高度选择性结合VEGFR2，阻断下游信号转导，强效抗肿瘤血管生成。*VEGFR-2：血管内皮生长因子受体-2.阿帕替尼的适应症阿帕替尼的适应症 用于治疗既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。*VEGFR-2：血管内皮生长因子受体-2.例：阿帕替尼强效抑制肿瘤血管生成例：阿帕替尼强效抑制肿瘤血管生成实验证实实验证实随着阿帕替尼随着阿帕替尼浓度增加，血管芽生减少浓度增加，血管芽生减少阿帕替尼浓度增加Data on file.实验证实实验证实随着阿帕替尼浓度增加，血管腔的形成减少随着阿帕替尼浓
14、度增加，血管腔的形成减少阿帕替尼浓度增加.阿帕替尼对VEGFR-2高度选择性参考文献：甲磺酸阿帕替尼片说明书*VEGFR-2：血管内皮生长因子受体-2血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤生长的重要靶点，其中VEGFR2信号转导通路在肿瘤周围血管生成起主要作用，阻断该信号通路,能够抑制实体瘤的生长和转移，同时有关分析显示VEGFR2高表达，死亡风险显著升高。阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性，期临床研究中，阿帕替尼治疗肺、肝、胃、结直肠、食管、乳腺、卵巢等多种富血管实体瘤均有明显获益。.阿帕替尼有效控制疾病，显著降低死亡风险阿帕替尼有效控制疾病，显著降低死亡风险阿帕替尼显著降低患者死亡风险阿帕
15、替尼显著降低患者死亡风险死亡风险总生存时间 40%疾病无进展生存时间 55%中心研究者评价委员会评定：阿帕替尼疾病控制率可达中心研究者评价委员会评定：阿帕替尼疾病控制率可达42.05%Jin Li,et al.ASCO 2014.Abstract#4003.对照 艾坦.靶向药显著延长患者生存时间靶向药显著延长患者生存时间靶向药组中位靶向药组中位总生存期总生存期*显著延长显著延长靶向药组靶向药组无进展生存期无进展生存期*显著延长显著延长Jin Li,et al.ASCO 2014.Abstract#4003.*总生存期：至因任何原因引起死亡的时间；无进展生存期：至出现肿瘤进展或死亡的时间.阿帕替
16、尼最佳用药时机阿帕替尼最佳用药时机阿帕替尼主要用于阿帕替尼主要用于二线化疗失败后二线化疗失败后的患者，的患者，三线治三线治疗疗的患者的患者不可耐受化疗或不愿意接受化疗不可耐受化疗或不愿意接受化疗的患者，可以的患者，可以一、一、二线二线使用阿帕替尼使用阿帕替尼不主张不主张三、四线化疗失败后三、四线化疗失败后再用阿帕替尼再用阿帕替尼，过晚，过晚使用其疗效会受到一定的影响使用其疗效会受到一定的影响.如何服用靶向药？如何服用靶向药？本品应在有经验的医生指导下使用本品应在有经验的医生指导下使用！425 mg 425 mg推荐剂量：推荐剂量：850mg，每日一次，每日一次+餐后半小时服用餐后半小时服用（每
17、日服药时间应尽可能相同）（每日服药时间应尽可能相同）温开水送服温开水送服.抗血管生成治疗副反应与处理1.高血压2.蛋白尿3.手足综合症4.腹泻5.骨髓抑制6.出血具体用药请遵医嘱.高血压发生机制高血压发生机制u机制机制抗VEGFR治疗抑制VEGFR本身的血管扩张效应减少了具有血管扩张作用的一氧化氮的生成、造成血管收缩由于抗血管生成治疗本身的血管退化作用使外周阻力增加，从而引起高血压u高危因素高危因素年龄大于65岁生活方式（如抽烟、饮酒、肥胖、盐分摄入）家族史糖尿病.高血压处理u预防与监测预防与监测：密切监测患者高血压发展与恶化的情况 高血压患者在开始阿帕替尼治疗前，血压应得到适当控制，但不推荐
18、使用预防性降压治疗。u高血压处理：高血压处理：1，2级积极采用降压治疗，继续服用阿帕替尼 3级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，原剂量原剂量服用阿帕替尼，再次出现3级或以上高血压，则下调一个剂量服用阿帕替尼 4级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量下调一个剂量服用阿帕替尼.蛋白尿发生机制u机制机制有研究认为VEGF-VEGFR信号传导通路调节肾小球血管通透性抑制VEGF可能导致肾小球内皮细胞和上皮细胞（足细胞）的破坏，产生蛋白尿。肾小球损伤可能会增加VEGF抑制剂的蛋白尿发生率。一般为无症状蛋白尿，3级以上较少见u高危因素高危因素有潜在的肾功能疾病行肾切除术后不可控制的高血压
19、糖尿病免疫抑制患者.蛋白尿处理u预防与监测预防与监测：密切监测尿蛋白 除非已进行24小时尿液收集评价，否则应通过尿试纸评价蛋白尿的情况。u蛋白尿处理：蛋白尿处理：出现蛋白尿的病人接受ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）治疗可能获益 24h尿蛋白定量1g的病人，血压最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下 1，2级继续服用阿帕替尼 3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量原剂量服用阿帕替尼，再次出现3级或以上蛋白尿，则下调一个剂量服用阿帕替尼 4级 暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量下调一个剂量服用阿帕替尼.手足综合症处理u预防与监测预防与监测：减
20、少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度变化、不合适的鞋或手套，过度运动和劳动等治疗早期，常规观察是否有手足综合征的症状预防性使用维生素B6和COX2抑制剂或可减轻手足综合征u手足综合症处理：手足综合症处理：减轻疼痛、预防感染的支持治疗。如过度角化或脱皮可以外用尿素软膏和5%水杨酸制剂局部或全身使用皮质激素是治疗化疗所致手足综合征的有效药物（短期使用）1，2级继续服用阿帕替尼3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量原剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量下调一个剂量服用阿帕替尼.腹泻的处理u预防与监测预防与监测：应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食
21、物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因密切监测腹泻的程度与进展，药物所致腹泻并没有明确的病理生理学改变u腹泻处理：腹泻处理：轻度腹泻易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需调整剂量去除诱因后，经静脉补液、抗生素等治疗后仍存在的腹泻，需要剂量调整1，2级 对症治疗，继续服用阿帕替尼3级 暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量原剂量服用阿帕替尼4级 暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量下调一个剂量服用阿帕替尼.口服小分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及防治措施.Chinese Journal ofNew Drugs 2009,18(18)骨髓抑制的处理u中
22、性粒细胞较少中性粒细胞较少计数小于0.5 109/L时，应用抗生素预防感染，保护隔离并停药；发热及合并感染，给予广谱抗生素治疗,可考虑应用集落刺激因子如粒/单细胞集落刺激因子(GM2CSF)等当不良反应等于或低于2级时，继续服用阿帕替尼u血小板减少血小板减少一过性减少时(血小板计数小于50109L)，可应用小剂量糖皮质激素；血小板计数低于20 109L，应考虑输注血小板、止血敏及激素(泼尼松等)；必要时应用集落刺激因子或白细胞介素，刺激巨核细胞的生长和分化.出血的处理u预防与监测预防与监测：所有病人都应监测凝血功能以尽早发现出血倾向，监测周期取决于药物的半衰期，一般服药1周后开始监测 活动性出
23、血，大手术30天内或择期手术之前，应暂缓本品使用u出血处理：出血处理：甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血症状多数是轻微的，经过保守治疗后即可缓解1，2级 对症治疗，继续服用阿帕替尼3级 暂停用药，积极治疗，当小于等于2级时，原剂量原剂量服用阿帕替尼4级 暂停用药，积极治疗，当小于等于2级时，下调一个剂量下调一个剂量服用阿帕替尼.靶向药的不良反应是靶向药的不良反应是可预期、可预期、可耐受、可处理可耐受、可处理的！的！.精准医学美国医学界2011年首次提出“精准医学”概念。奥巴马又在2015年1月20日的国情咨文中提出“精准医学计划”，希望以此“引领一个医学新时代”。我国也积极的开展癌症的精准医学，相信癌症治疗水平会不断提高。.聆谢听谢.