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1、第三十二章 抗恶性肿瘤药细胞增殖动力学细胞增殖动力学 肿瘤细胞分为：肿瘤细胞分为：（1）增殖期细胞，包括）增殖期细胞，包括G1期、期、S期、期、M期、期、G2期。期。（2）非增值期细胞：）非增值期细胞：G0期细胞（静止细胞群），有增殖能期细胞（静止细胞群），有增殖能力但暂不进行分裂，当增殖期细胞被药物大力但暂不进行分裂，当增殖期细胞被药物大量杀灭时，量杀灭时，G0期细胞可进入增殖期，是肿瘤期细胞可进入增殖期，是肿瘤复发的根源。复发的根源。无无增殖力的少量细胞，无治疗意义增殖力的少量细胞，无治疗意义抗抗恶性肿瘤药的分类恶性肿瘤药的分类根据药物作用的周期分为根据药物作用的周期分为（1）细胞周期非特
2、异性药物：能杀灭增殖）细胞周期非特异性药物：能杀灭增殖周期各时相细胞，甚至包括周期各时相细胞，甚至包括G0期细胞的药物，期细胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素等。如烷化剂和抗癌抗生素等。（2）细胞周期特异性药物：仅对增殖周期）细胞周期特异性药物：仅对增殖周期某些时相敏感的药物，如抗代谢药物甲氨蝶某些时相敏感的药物，如抗代谢药物甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等主要作用于呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等主要作用于S期；期；长春碱类主要作用于长春碱类主要作用于M期。期。根据作用机制分为根据作用机制分为（1）抑制抑制DNA生物合成的药物：甲氨蝶呤、氟尿生物合成的药物：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲和阿糖胞苷等。嘧啶
3、、巯嘌呤、羟基脲和阿糖胞苷等。（2）破破坏坏DNA结结构构和和功功能能的的药药物物：烷烷化化剂剂（环环磷磷酰胺、塞替派）、丝裂霉素、顺铂等。酰胺、塞替派）、丝裂霉素、顺铂等。（3）干干扰扰转转录录和和抑抑制制RNA合合成成的的药药物物：放放线线菌菌素素D、柔红霉素和多柔比星等。柔红霉素和多柔比星等。（4）干干扰扰蛋蛋白白质质合合成成和和功功能能的的药药物物：长长春春碱碱类类、紫杉醇、三尖杉酯碱和门冬酰胺酶等。紫杉醇、三尖杉酯碱和门冬酰胺酶等。（5）影响激素平衡、抑制肿瘤的药物：肾上腺皮影响激素平衡、抑制肿瘤的药物：肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素和抗雌激素类等。质激素、雄激素、雌激素和抗雌激素类
4、等。抗肿瘤药物的常见不良反应抗肿瘤药物的常见不良反应 胃肠道反应胃肠道反应骨髓抑制骨髓抑制肝肾损害肝肾损害免疫抑制免疫抑制其他其他 如脱发、心脏毒性、呼吸系统毒性、如脱发、心脏毒性、呼吸系统毒性、神经毒性、远期毒性等神经毒性、远期毒性等一、影响一、影响DNA生物合成的药物生物合成的药物 为细胞周期特异性药物，主要作用于为细胞周期特异性药物，主要作用于S期期甲甲氨蝶呤氨蝶呤化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶，化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶，阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致脱氧胸苷酸阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致脱氧胸苷酸合成障碍，合成障碍，DNA合成受阻合成受阻 主要用于儿童急性白血病和绒
5、毛膜上皮癌主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌;可作为免疫抑制剂应用可作为免疫抑制剂应用常见不良反应有骨髓抑制、消化道反应等常见不良反应有骨髓抑制、消化道反应等甲酰四氢叶酸钙对骨髓有保护作用甲酰四氢叶酸钙对骨髓有保护作用 药药名名 主要作用和用途主要作用和用途 主要不良反主要不良反应应5-5-氟尿氟尿嘧啶嘧啶抗抗嘧啶药嘧啶药。用于消化道。用于消化道肿肿胃胃肠肠道反道反应应、骨髓、骨髓抑制、脱抑制、脱（5-fluorouracil5-fluorouracil，瘤，瘤，绒绒毛膜上皮癌、乳腺毛膜上皮癌、乳腺发发以及肝以及肝肾损肾损害。害。5-FU5-FU）癌、卵巢癌、癌、卵巢癌、宫颈宫颈癌等。癌等。
6、阿糖胞苷抗阿糖胞苷抗嘧啶药嘧啶药。用于成人急性胃。用于成人急性胃肠肠道反道反应应、骨髓、骨髓抑制、肝抑制、肝(cytarabinecytarabine，粒，粒细细胞性白血病、胞性白血病、单单核核细细 脏损脏损害、血栓性静脉害、血栓性静脉炎等炎等AraAra-C-C）胞白血病。）胞白血病。巯巯嘌嘌呤呤 抗抗嘌嘌呤呤药药。用于儿童急性。用于儿童急性 胃胃肠肠道反道反应应、骨髓、骨髓抑制等。抑制等。（mercaptopurinemercaptopurine，白血病，大白血病，大剂剂量用于量用于绒绒毛毛6-MP6-MP）膜上皮癌。膜上皮癌。羟羟基基脲脲 为为核苷酸核苷酸还还原原酶酶抑制抑制剂剂。骨髓抑
7、制，大骨髓抑制，大剂剂量有量有胃胃肠肠道道（hydroxycarhydroxycar 用于慢性粒用于慢性粒细细胞性白血胞性白血 反反应应及肝及肝损损害。害。bamidebamide）病、黑色素瘤。病、黑色素瘤。表表16-1 其他抑制其他抑制DNA合成药合成药 二、破坏二、破坏DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物 为细胞周期非特异性药物为细胞周期非特异性药物 (一一)烷化剂类烷化剂类 具有活泼的烷化基团，能与具有活泼的烷化基团，能与DNADNA或蛋或蛋白质的某些基团起烷化作用，使白质的某些基团起烷化作用，使DNADNA链链断裂；造成断裂；造成DNADNA结构和功能的损害结构和功能的损害
8、环磷酰胺环磷酰胺体外无药理活性，进入体内在肝脏转化，体外无药理活性，进入体内在肝脏转化，分解出磷酰胺氮芥与分解出磷酰胺氮芥与DNA发生烷化反应而发生烷化反应而发挥抗肿瘤作用发挥抗肿瘤作用对恶性淋巴瘤疗效好对恶性淋巴瘤疗效好,急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤等均有一定疗效神经母细胞瘤等均有一定疗效 有抗免疫作用，还可作为免疫抑制药有抗免疫作用，还可作为免疫抑制药 常见出血性膀胱炎、骨髓抑制、脱发、消常见出血性膀胱炎、骨髓抑制、脱发、消化道等不良反应化道等不良反应 表表16-2 16-2 其他其他烷烷化化剂类药剂类药物物药药名名主要作用和用途主要作用和用途主要不良反主要不良反应
9、应噻噻替派（替派（thiotepathiotepa，TSPATSPA）主要用于乳腺癌、主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、膀胱癌等。色素瘤、膀胱癌等。骨髓抑制、胃骨髓抑制、胃肠肠道道反反应应。白消安（白消安（busulbusul fan fan，马马利利兰兰）明明显显抑制粒抑制粒细细胞生胞生成，主要用于慢性成，主要用于慢性粒粒细细胞性白血病。胞性白血病。胃胃肠肠道反道反应应、骨髓、骨髓抑制、抑制、闭经闭经、睾丸、睾丸萎萎缩缩。卡莫司汀卡莫司汀（carmustinecarmustine）主要用于主要用于脑脑瘤、瘤、恶恶性淋巴瘤、骨髓瘤、性淋巴瘤、骨髓瘤、小小细细胞肺癌。胞肺癌
10、。骨髓抑制、胃骨髓抑制、胃肠肠道道反反应应、肺、肺纤维纤维化。化。（二）（二）铂类铂类表表16-3 16-3 破坏破坏DNADNA的的铂类药铂类药物物药药名名主要作用和用途主要作用和用途主要不良反主要不良反应应顺铂顺铂（cisplatcisplat in in，顺氯顺氯氨氨铂铂）抗瘤抗瘤谱谱广，多用于广，多用于睾丸癌、乳腺癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌、淋膀胱癌、肺癌、淋巴肉瘤等。巴肉瘤等。胃胃肠肠道反道反应应、骨髓、骨髓抑制、耳毒、抑制、耳毒、肾肾毒。毒。卡卡铂铂（carbopacarbopa tintin，碳，碳铂铂）主要用于小主要用于小细细胞肺胞肺癌
11、、癌、头颈头颈部部鳞鳞癌、癌、卵巢癌、睾丸癌。卵巢癌、睾丸癌。骨髓抑制。骨髓抑制。（三）抗生素（三）抗生素类类表表16-4 16-4 破坏破坏DNADNA的抗生素的抗生素类药类药物物药药名名主要作用和用途主要作用和用途主要不良反主要不良反应应博莱霉素博莱霉素（bleomycinbleomycin，BLMBLM）阻止阻止DNADNA复制，干复制，干扰细扰细胞分裂繁殖。胞分裂繁殖。主要用于主要用于鳞鳞状上状上皮癌。也用于淋皮癌。也用于淋巴瘤。巴瘤。发热发热、脱、脱发发；严严重者有肺毒性。重者有肺毒性。丝丝裂霉素裂霉素（mitomycinmitomycin，MMCMMC）抑制抑制DNADNA复制，使
12、复制，使DNADNA链链断裂。用于断裂。用于胃癌、肺癌、乳胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒腺癌、慢性粒细细胞性白血病等。胞性白血病等。骨髓抑制、胃骨髓抑制、胃肠肠道反道反应应，偶有心、，偶有心、肝、肝、肾肾毒性及毒性及间间质质性肺炎。性肺炎。三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物物合成的药物物 为细胞周期非特异性药为细胞周期非特异性药 表表16-5 16-5 干干扰转录过扰转录过程和阻止程和阻止RNARNA合成的合成的药药物物药药名名主要作用和用途主要作用和用途主要不良反主要不良反应应放放线线菌素菌素D D（dactinomycindactinomycin D D，DACTDA
13、CT，更生霉素），更生霉素）抑制抑制RNARNA的合成。用于的合成。用于恶恶性葡萄胎、性葡萄胎、绒绒毛膜上毛膜上皮癌、皮癌、恶恶性淋巴瘤、性淋巴瘤、肾肾母母细细胞瘤、横胞瘤、横纹纹肌肉瘤肌肉瘤等。等。胃胃肠肠道反道反应应、骨髓、骨髓抑制、脱抑制、脱发发、皮炎、皮炎、畸胎等。畸胎等。柔柔红红霉素霉素（daunorubicindaunorubicin，正，正定霉素）定霉素）抑制抑制DNADNA复制和复制和RNARNA合成。合成。主要用于急性淋巴主要用于急性淋巴细细胞胞和粒和粒细细胞性白血病。胞性白血病。胃胃肠肠道反道反应应、骨髓、骨髓抑制、心抑制、心脏脏毒性。毒性。多柔比星多柔比星（doxorub
14、icindoxorubicin，阿，阿霉素）霉素）抑制抑制DNADNA合成和合成和RNARNA复制。复制。主要用于耐主要用于耐药药性性肿肿瘤，瘤，如白血病、如白血病、恶恶性淋巴瘤、性淋巴瘤、肺癌、肝癌、胃癌、乳肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等腺癌等胃胃肠肠道反道反应应、骨髓、骨髓抑制、脱抑制、脱发发、心、心脏脏毒性、皮肤色素沉毒性、皮肤色素沉着。着。四、抑制蛋白质合成的药物四、抑制蛋白质合成的药物 表表16-616-6抑制蛋白抑制蛋白质质合成合成药药药药名名 主要作用和用途主要作用和用途 主要不良反主要不良反应应长长春碱春碱（vinblastinevinblastine，VLBVLB）使使纺锤丝纺锤
15、丝微管蛋白微管蛋白变变性，性，抑制抑制细细胞有胞有丝丝分裂。用于分裂。用于急性白血病、急性白血病、恶恶性淋巴瘤、性淋巴瘤、绒绒癌。癌。胃胃肠肠道反道反应应、骨髓抑制、骨髓抑制、脱脱发发、神、神经经毒性及局部刺毒性及局部刺激。激。长长春新碱春新碱 （vincristinvincristin，VCRVCR）作用同作用同长长春碱。用于儿童春碱。用于儿童急性淋巴急性淋巴细细胞性白血病。胞性白血病。同同长长春碱。神春碱。神经经毒性比毒性比较较大。大。紫杉醇紫杉醇 (paclitaxelpaclitaxel)抑制抑制细细胞的有胞的有丝丝分裂。用分裂。用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌
16、、食管癌、头颈头颈部癌及淋巴部癌及淋巴瘤。瘤。骨髓抑制、神骨髓抑制、神经经毒性、心毒性、心脏脏毒性和毒性和过过敏反敏反应应等。等。三尖杉三尖杉酯酯碱碱（harringtonineharringtonine）抑制蛋白抑制蛋白质质合成并使核蛋合成并使核蛋白分解。用于急性粒白分解。用于急性粒细细胞胞白血病、急性白血病、急性单单核核细细胞白胞白血病、血病、恶恶性淋巴瘤等。性淋巴瘤等。胃胃肠肠道反道反应应、骨髓抑制、骨髓抑制、脱脱发发、心肌毒性。、心肌毒性。L-L-门门冬冬酰酰胺胺酶酶（L-L-asparaginaseasparaginase）水解水解门门冬冬酰酰胺，抑制胺，抑制细细胞胞生生长长。用于急
17、性粒。用于急性粒细细胞白胞白血病。血病。胃胃肠肠道反道反应应、过过敏反敏反应应。微管蛋白活性抑制药微管蛋白活性抑制药长春碱类长春碱类长春碱和长春新碱长春碱和长春新碱通过抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止细通过抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止细胞有丝分裂。主要作用于胞有丝分裂。主要作用于M期，属细胞周期期，属细胞周期特异性药物。特异性药物。前者主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒前者主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌，后者对儿童急性淋巴细胞白血毛膜上皮癌，后者对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。病疗效好。毒性反应有神经毒性和骨髓抑制等。毒性反应有神经毒性和骨髓抑制等。紫杉醇类紫杉醇类紫杉醇紫杉
18、醇它们能促进微管聚合并抑制其解聚，使纺它们能促进微管聚合并抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌等也有效食管癌、大肠癌等也有效 五、影响激素平衡的药物五、影响激素平衡的药物 对对激素依赖性肿瘤有效激素依赖性肿瘤有效无骨髓抑制无骨髓抑制表表16-7 16-7 抗抗肿肿瘤激素瘤激素类药类药物物药药名名 主要作用和用途主要作用和用途 主要不良反主要不良反应应糖皮糖皮质质激素激素类药类药物：物：如如泼泼尼松、地塞米松尼松、地塞米松等等使淋巴使淋巴细细胞溶解。主胞溶解。
19、主要用于淋巴要用于淋巴细细胞性白胞性白血病。血病。见见第十二章第一第十二章第一节节糖糖皮皮质质激素激素类药类药物。物。雌激素雌激素类药类药物：己物：己烯烯雌酚雌酚（diethylstilbestrodiethylstilbestrol l）用于治用于治疗疗前列腺癌。前列腺癌。内分泌紊乱内分泌紊乱雄激素雄激素类药类药：如二甲：如二甲基睾基睾酮酮（methyltestosteronmethyltestosterone e）用于晚期乳腺癌及骨用于晚期乳腺癌及骨转转移的治移的治疗疗。内分泌紊乱内分泌紊乱抗雌激素抗雌激素药药物：他莫物：他莫昔芬（昔芬（tamoxifentamoxifen，TAMTAM）
20、乳腺癌乳腺癌 内分泌紊乱。内分泌紊乱。抗肿瘤药的应用原则抗肿瘤药的应用原则 1、从从细细胞胞增增殖殖动动力力学学考考虑虑：采采用用细细胞胞周周期期非非特特异异性性药药物物和和细细胞胞周周期期特特异异性性药药物物序序贯贯疗疗法法，通通过过药药物物产产生生的的招招募募作作用用和和同同步步化化作作用用，促促使使更更多多G0期期细细胞胞进进入入增增殖殖周周期期或或使使肿肿瘤瘤细细胞胞同同步步进进入入下下一一期，使更多的肿瘤细胞被杀灭。期，使更多的肿瘤细胞被杀灭。2、从从药药物物作作用用机机制制考考虑虑：将将作作用用机机制制不不同同抗抗肿肿瘤瘤药药物物合合用用，以以期期从从多多个个环环节节杀杀灭灭肿肿瘤
21、瘤细细胞胞，提提高高疗效。疗效。3、从从药药物物毒毒性性考考虑虑：采采用用联联合合用用药药以以减减少少毒毒性性的的重叠和降低毒性程度。重叠和降低毒性程度。4、从药物的抗癌谱考虑、从药物的抗癌谱考虑 表表16-8 肿肿瘤化瘤化疗疗的的辅辅助用助用药药药药名名 主要作用和用途主要作用和用途 主要不良反主要不良反应应沙格司亭沙格司亭 （sargrmostin）刺激骨髓，促刺激骨髓，促进进粒粒细细胞、胞、单单核核细细胞成熟。用于化胞成熟。用于化疗时疗时白白细细胞胞减少等。减少等。发热发热、肌痛等。、肌痛等。地菲林葡萄糖苷地菲林葡萄糖苷（cleistanthin-B）刺激骨髓，升高白刺激骨髓，升高白细细
22、胞。用于胞。用于化化疗时疗时白白细细胞减少。胞减少。肝、肝、肾损肾损害。害。亚亚叶酸叶酸钙钙（calcium folium，CF）用于减用于减轻轻甲氨蝶呤甲氨蝶呤对对骨髓的抑骨髓的抑制。制。不良反不良反应应少少见见。美司美司钠钠（mesna）含含巯巯基的保基的保护剂护剂。与。与环环磷磷酰酰胺胺合用防止出血性膀胱炎。合用防止出血性膀胱炎。不良反不良反应应少少见见。昂丹司昂丹司琼琼（ondansetron）竞竞争性阻断争性阻断5-HT受体。用于化受体。用于化疗疗引起的呕吐。引起的呕吐。头头痛及消化道反痛及消化道反应应。干干扰扰素（素（interferon）有增有增强强免疫和抗免疫和抗肿肿瘤作用。用瘤作用。用于白血病、于白血病、肾肾癌、黑色素瘤等。癌、黑色素瘤等。发热发热、肌肉酸痛、肌肉酸痛、轻轻度骨髓度骨髓抑制。抑制。香菇多糖（香菇多糖（lentinan）激活机体抗病机能。用于肺癌、激活机体抗病机能。用于肺癌、胃癌、乳腺癌等。胃癌、乳腺癌等。皮疹、多汗、胸皮疹、多汗、胸闷闷等。等。曲妥珠曲妥珠单单抗抗 （trastuzumab）提高提高肿肿瘤瘤细细胞胞对药对药物的敏感性、物的敏感性、与紫杉醇合用治与紫杉醇合用治疗疗乳腺癌。乳腺癌。过过敏反敏反应应、心、心脏脏毒性，毒性，贫贫血血等。等。