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1、第十七章第十七章 激素及其受体激素及其受体介导的信号转导介导的信号转导 提纲提纲一、激素的一般性质1.激素的定义2.激素的化学本质、分类和生物合成3.激素的定量二、激素作用的一般特征1.特异性2.高效性3.水溶性激素的作用往往需要“第二信使”4.激素的作用可能产生“快反应”或“慢反应”5.脱敏性和时效性三、激素作用的详细机制1.脂溶性激素的作用机制2.水溶性激素的作用机制3.信号转导的整合四、激素的分泌及其调节激素的定义激素的定义经典的定义：激素是由特定的组织产生并分泌到血流中，通过血液的运输到达特定器官或组织，而引发这些器官或组织产生特定的生理生化反应的一类化学物质。更广泛的定义：激素是一类
2、非营养的、微量（微摩尔或更低浓度）就能发挥作用的细胞间转导信息的化学物质。就动物而言，分泌激素的细胞被称为内分泌细胞，受激素作用的细胞被称为靶细胞。动物激素的进一步分类动物激素的进一步分类内分泌激素内分泌激素 旁分泌激素旁分泌激素 只作用于临近的细胞，如前列腺素、阿片肽以及一些多肽生长因子 自分泌激素自分泌激素 作用于原来分泌它的细胞，如刺激T细胞分裂的白细胞介素-2和某些细胞癌基因的产物 内部分泌激素内部分泌激素 在细胞内合成以后不需要分泌到胞外，而是在原来的细胞内发挥作用。动物激素的内分泌、旁分泌、自分泌、内部分泌和神经内分泌动物激素的内分泌、旁分泌、自分泌、内部分泌和神经内分泌激素的一般
3、性质激素的一般性质产生和分泌激素的为复杂的多细胞生物激素的化学本质多样。按照化学本质，可分为肽类或蛋白质激素、固醇类激素、氨基酸衍生物激素、脂类激素等几类激素有的溶于水，有的不溶于水。按照溶解性质，可将激素简单地分为水溶性激素和脂溶性激素。浓度低动物在静息状态下，血液肽类激素的浓度为10-1210-10mol/L，固醇类激素的浓度为10-1010-8mol/L。作用能产生强烈的生物学作用脂溶性激素和水溶性激素的性质比较脂溶性激素和水溶性激素的性质比较激素的定量激素的定量化学分析法（chemical assay）生物活性测定法（bioactivity assay）放射免疫测定法由Rosalyn
4、Sussman Yalow创立激素作用的一般特征激素作用的一般特征高度的特异性由受体决定微量就能发挥作用原因一是激素与受体的亲和力极高，二是激素在作用过程中存在级联放大的机制。水溶性激素的作用往往需要“第二信使”，已发现的有：cAMP、cGMP、IP3、Ca2+、甘油二酯（DG）、神经酰胺、花生四烯酸和NO等。可能产生“快反应”或“慢反应”饱和性脱敏性和终止作用受体受体受体的定义与本质：蛋白质受体的分类 细胞内受体细胞质受体和核受体 细胞表面受体G蛋白偶联受体（GPCR）离子通道受体酶受体无酶活性但直接与细胞质内的TPK相联系的受体受体的基本性质与配体结合的高度专一性与配体结合的可逆性 与配体
5、结合的高亲和性 与配体结合的饱和性 与配体的结合可产生强大的生物学效应(激动剂和拮抗剂)固醇类激素细胞质受体结构模型固醇类激素细胞质受体结构模型GPCR膜整合蛋白：7 段疏水的肽段形成7段跨膜的螺旋激活异源三聚体G蛋白，再由G蛋白激活或抑制效应器40%的临床上的药物作用靶点是GPCR人类基因组第四大基因家族(800个)离子通道受体离子通道受体乙酰胆碱的烟碱型受体乙酰胆碱的烟碱型受体酶受体酶受体无酶活性但直接与细胞质内的酪无酶活性但直接与细胞质内的酪氨酸蛋白质激酶相联系的受体氨酸蛋白质激酶相联系的受体激素作用的基本过程激素作用的基本过程激素的合成和分泌；激素被运输到靶细胞；激素与靶细胞膜或靶细胞
6、内的特异性受体结合，导致受体的激活；靶细胞内的一条或几条信号转导途径被起动；靶细胞内产生特定的生理或生化效应；信号的终止。激素作用的详细机制激素作用的详细机制E脂溶性激素的作用机制1.通过细胞质受体(皮质醇和醛固酮）2.通过核受体(T3/T4、孕激素和雌激素）3.通过膜受体（油菜素内酯和爪蟾的孕激素）E水溶性激素1.GPCR系统(AC系统和PLC系统）2.GC系统3.NO系统4.RTK 系统5.其他受体位于细胞质的脂溶性激素的作用机制受体位于细胞质的脂溶性激素的作用机制常见的脂溶性激素常见的脂溶性激素HRE一致序列一致序列糖皮质激素受体的糖皮质激素受体的DNA结合结构域与结合结构域与HRE的结
7、合的结合GPCR作用系统作用系统1.AC系统（PKA系统）2.PLC系统（PKC系统）3.视觉和嗅觉转导系统 一般由激素、一般由激素、GPCRGPCR、异源三聚体、异源三聚体G G蛋白蛋白、效应效应器（如器（如ACAC和和PLC)PLC)、第二信使、蛋白质激酶和靶、第二信使、蛋白质激酶和靶蛋白等组成。蛋白等组成。AC系统系统实例：胰高血糖素或肾上腺素作用肝细胞主要成分：激素、GPCR、Gs蛋白、腺苷酸环化酶（AC）、cAMP、PKA、靶蛋白关键成分的发现过程：糖原磷酸化酶的发现 Coris夫妇(1947 诺贝尔奖得主)cAMP的发现和“第二信使学说”Earl W.Sutherland(1971
8、年诺贝尔奖得主）年诺贝尔奖得主）可逆的蛋白质磷酸化的发现与蛋白质激酶和磷蛋白磷酸酶E.H.Fischer和E.G.Krebs(1992 年诺贝尔奖得主年诺贝尔奖得主)G蛋白的发现Martin Rodbell 和Alfred G.Gilman(1994年诺贝尔奖得主)AC 系统的详细图解和动画演示cAMP.swfG蛋白的发现蛋白的发现GTP是胰高血糖素激活肝细胞AC必需的在作用中，GTP发生水解使用遗传学和生化技术最终确定和纯化到G蛋白 Gilman的实验 G 蛋白循环蛋白循环Gilman的实验的实验 一种突变的淋巴细胞发现含有正常的受体和正常的AC，但对胰高血糖素没有反应。这是一种分析纯化的G
9、蛋白的好体系。Gilman的实验的实验（续）（续）从正常脑细胞提取出来的G蛋白插入到突变的淋巴细胞以后能够恢复突变细胞得的功能。所有的G蛋白与GDP结合的构象不同于与GTP结合的构象。与GTP结合的G蛋白才有活性异源三聚体异源三聚体G蛋白蛋白 小小G蛋白蛋白翻译的起始因子、延伸因子和释放因子翻译的起始因子、延伸因子和释放因子（蛋白质生物合成）Ras(生长因子的信号转导）Rab(小泡定向和融合）ARF(形成小泡包被）Ran(蛋白质进入或离开细胞核）Rho(肌动蛋白骨架的调节G蛋白的分类蛋白的分类G G蛋白与蛋白与GPCRGPCR和效应器之间的相互作用和效应器之间的相互作用G蛋白的结构组成以及它与
10、细胞膜内侧的结合蛋白的结构组成以及它与细胞膜内侧的结合 常见的三聚体常见的三聚体G蛋白蛋白腺苷酸环化酶系统的级联放大系统腺苷酸环化酶系统的级联放大系统PKA的激活的激活PKA识别的一致序列为Arg-Arg-X-Ser-Z或Arg-Arg-X-Thr-Z；R亚基含有的假底物序列为 Arg-Arg-Gly-Ala-Ile。肾上腺素通过肾上腺素通过PKA的的“慢反应慢反应”PLCPLC（PKCPKC）系统）系统实例-GnRH（促性腺激素释放激素）作用脑垂体前叶主要成分激素GPCRG 蛋白-Gplc-或Gq效应器-PLC-第二信使-DG,IP3,Ca2+PKC 和钙调蛋白靶蛋白PLCPLC的作的作用位
11、点用位点钙调蛋白（钙调蛋白（CaM）的）的结构与功能结构与功能由美籍华裔科学家张槐耀首先发现是一种对热稳定的酸性蛋白，含有148个氨基酸残基，存在于所有的真核细胞，在进化上具有高度的保守性，在三维结构上像一个哑铃，一段7圈长的-螺旋将两个球叶相连，每一个球叶具有两个-螺旋-环-螺旋这种结构模体，每一个-螺旋-环-螺旋能结合一个钙离子。功能作为糖原磷酸化酶的亚基直接激活其他蛋白通过依赖CaM蛋白质激酶间接激活其他蛋白磷酸肌醇系统的详细图解磷酸肌醇系统的详细图解磷脂酰肌醇的代谢转变磷脂酰肌醇的代谢转变信号的终止信号的终止*HR*H+R*G蛋白自带的GTP酶活性将与G蛋白结合的GTP水解 McCun
12、e Albright综合征：GsArg201His201或Cys201；霍乱毒素（CT）和百日咳毒素（PT）作用机制；GTP 类似物的作用*第二信使的水解或吸收 A-PDE水解cAMP；磷酸酶水解IP3；钙泵将Ca 2+泵回ER。茶碱和咖啡因的兴奋和减肥作用 躁狂症与Li+的治疗作用 佛波脂与肿瘤*磷蛋白磷酸酶催化磷酸化的靶蛋白去磷酸化磷蛋白磷酸酶催化磷酸化的靶蛋白去磷酸化霍乱毒素和百日咳毒素的作用机制霍乱毒素和百日咳毒素的作用机制GTP的类似物的类似物佛波脂的化学结构佛波脂的化学结构视觉相关的信号转导系统视觉相关的信号转导系统主要成分：主要成分：第一信使-光子靶细胞-视锥细胞和视杆细胞受体(
13、视紫红质视紫红质）=视蛋白视蛋白+11 顺-视黄醛视黄醛G 蛋白-Gt(传导素传导素）效应器-G-PDE蛋白质激酶：无靶蛋白：离子通道图解图解灭灭活机制活机制哺乳动物视杆细胞上光信号的转导和转变哺乳动物视杆细胞上光信号的转导和转变视黄醛光激活的异构化视黄醛光激活的异构化光信号转导中膜电位的变化光信号转导中膜电位的变化嗅觉嗅觉相关的信号转导系统相关的信号转导系统主要成分：主要成分：第一信使-嗅味分子靶细胞-鼻粘膜嗅觉受体细胞GPCRG 蛋白-Golf 效应器-AC蛋白质激酶：无靶蛋白：离子通道图解图解灭灭活机制活机制嗅觉产生的分子机制嗅觉产生的分子机制鼻黏膜嗅觉受体细胞的结构以及结合嗅味分子以后
14、的变化鼻黏膜嗅觉受体细胞的结构以及结合嗅味分子以后的变化NO 系统系统-诺贝尔委员会对不（NO）说是Robert F.Furchgott,Louis J.Ignarro,Ferid Murad(1998诺贝尔奖得主）发现NO是一种信号分子，曾被评为1992年年度分子 合成作用途径硝化甘油与心绞痛；伟哥与ED一氧化氮一氧化氮*NO作为一种旁分泌信号只作用局部区域，半衰期=1-5秒*由NO合酶催化Arg转变而来*NO的功能血管扩张杀死细菌、寄生虫和肿瘤NO合酶的结构、辅助因子和总反应式合酶的结构、辅助因子和总反应式NO系统图解系统图解GC（PKG）系统）系统实例：心房利钠因子（心房利钠因子（ANF
15、）主要成分 1.不需要G蛋白 2.酶受体 GC 3.第二信使cGMP 4.蛋白质激酶PKG图解 心钠素的作用图解心钠素的作用图解RTK 系统系统一般性质：一般性质：通过该系统发挥作用的激素主要是一些生长因子通过该系统发挥作用的激素主要是一些生长因子受体具有潜在的酪氨酸蛋白激酶的活性受体具有高度保守的结构一般会激活特定基因的表达，是将胞外信息转导到核内的最重要途径。酪氨酸残基的脱磷酸化由专门的蛋白质酪氨酸磷酸酶催化完成。磷酸酶的作用是逆转由激酶引发的反应，其中某些磷酸酶也作为受体(如CD45抗原)定位在细胞膜上。该系统与细胞的癌变有密切的联系RTK 系统（续）系统（续）主要成分：生长因子RTK接
16、头蛋白-Grb-2 或 Sem-5（含有SH2和SH3结构域）鸟苷酸交换因子SOS 蛋白小G蛋白Ras 蛋白蛋白质激酶MAPKKK(Raf)-Ser/Thr；MAPKK(Mek)-Ser/Thr/Tyr；MAPK-Ser/Thr转录因子 Fos,Jun,Myc,SRF,TCF详细图解和动画演示TyrosineKinase.swf信号终止PPPGTP酶激活蛋白(GAP)几种生长因子受体的结构几种生长因子受体的结构RTK系统的受体激活系统的受体激活RTK系统的详细图解系统的详细图解胰岛素介导的信号转导胰岛素介导的信号转导STAT/JAK 系统系统实例实例:脂瘦素脂瘦素基本特征基本特征：这类膜受体尽
17、管没有任何潜在的酶活性，但是在与相应的配体结合以后，也能产生与RTK系统类似的反应。组分：组分：配体和受体JAK1 和JAK2信号转导物与转录激活剂（STATS）图解图解 OBOB鼠鼠 正常小鼠正常小鼠 DBDB鼠鼠 JAK-STAT信号转导系统的作用图解信号转导系统的作用图解四种平行的信息跨膜转导系统和相互间的联系四种平行的信息跨膜转导系统和相互间的联系两种细胞内信息转导整合机制两种细胞内信息转导整合机制动物激素分泌的反馈调节动物激素分泌的反馈调节长反馈（long feedback loop）是指靶腺分泌的最终激素与CNS、下丘脑或脑垂体上内源的受体结合，阻止激素从这些细胞的释放；短反馈（short feedback loop）是指脑垂体分泌的激素与下丘脑上的内源受体结合，最终抑制下丘脑分泌释放激素；超短反馈（ultra-short feedback loop）是指下丘脑分泌的释放激素抑制自身的分泌性激素分泌的反馈调节性激素分泌的反馈调节