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1、目录目录第三节第三节细胞受体介导的细胞内信号转导细胞受体介导的细胞内信号转导 Signal Pathways Mediated by Different Receptors 第十九章第十九章目录目录o掌握：膜受体介导的信息转导掌握：膜受体介导的信息转导（cAMP-PKA、IP3/DAG-PKC通路）通路）o理解：膜受体介导的信息转导理解：膜受体介导的信息转导（Ga2+/GAM依赖的蛋白激酶通路，酪氨酸蛋白激酶通路）依赖的蛋白激酶通路，酪氨酸蛋白激酶通路）o了解：细胞内受体介导信息转导：甲状腺素、类了解：细胞内受体介导信息转导：甲状腺素、类固醇激素的调节过程。固醇激素的调节过程。目录目录离子通道
2、受体离子通道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单跨膜受体单跨膜受体 细胞内受体细胞内受体细胞膜受体细胞膜受体受体受体特性特性离子通离子通道受体道受体G-蛋白偶蛋白偶联联受体受体单单次跨膜受体次跨膜受体配体配体神神经递质经递质神神经递质经递质、激素、激素、趋趋化因化因子、外源刺激（味，光）子、外源刺激（味，光）生生长长因子因子细细胞因子胞因子结结构构寡聚体形成寡聚体形成的孔道的孔道单单体体具有或不具有催化活性具有或不具有催化活性的的单单体体跨膜区跨膜区段数目段数目4个个7个个1个个功能功能离子通道离子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激激活蛋白酪氨酸激酶酶细细胞胞应应答答去极化与超去极化与超极化
3、极化去极化与超极化去极化与超极化调节调节蛋白蛋白质质功能和表达水平功能和表达水平调节调节蛋白蛋白质质的功能和表的功能和表达水平，达水平，调节细调节细胞分化胞分化和增殖和增殖三类膜受体的结构和功能特点三类膜受体的结构和功能特点目录目录一、一、细胞内受体多通过分子迁移传递信号细胞内受体多通过分子迁移传递信号o位位于于细细胞胞内内的的受受体体多多为为转转录录因因子子，与与相相应应配配体体结结合合后后，能能与与DNA的的顺顺式式作作用用元元件件结结合合，在在转转录录水平调节基因表达。水平调节基因表达。o能能与与该该型型受受体体结结合合的的信信号号分分子子有有类类固固醇醇激激素素、甲甲状腺素、维甲酸和维
4、生素状腺素、维甲酸和维生素D等。等。目录目录o当当激激素素进进入入细细胞胞后后，如如果果其其受受体体是是位位于于细细胞胞核核内内，激激素素被运输到核内，与受体形成激素被运输到核内，与受体形成激素-受体复合物。受体复合物。o如如果果受受体体是是位位于于胞胞质质中中，激激素素则则在在胞胞质质中中结结合合受受体体，导导致致受受体体的的构构象象变变化化，与与热热激激蛋蛋白白分分离离，并并暴暴露露出出受受体体的的核核内内转转移移部部位位及及DNA结结合合部部位位，激激素素-受受体体复复合合物物向向核核内内转转移移，穿穿过过核核孔孔，迁迁移移进进入入细细胞胞核核内内，并并结结合合于于其其靶靶基基因邻近的激
5、素反应元件上。因邻近的激素反应元件上。o结结合合于于激激素素反反应应元元件件的的激激素素-受受体体复复合合物物再再与与位位于于启启动动子子区区域域的的基基本本转转录录因因子子及及其其他他的的特特异异转转录录调调节节分分子子作作用用，从而从而开放或关闭开放或关闭其靶基因，进而改变细胞的基因表达谱。其靶基因，进而改变细胞的基因表达谱。o不同的激素不同的激素-受体复合物结合于不同的激素反应元件。受体复合物结合于不同的激素反应元件。核受体结构及作用机制示意图核受体结构及作用机制示意图目录目录激素反激素反应应元件元件举举例例激素举例激素举例受体所识别的受体所识别的DNA特征序列特征序列肾上腺皮质激素肾上
6、腺皮质激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲状腺素甲状腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5目录目录二、二、离子通道受体将化学信号转变离子通道受体将化学信号转变为电信号为电信号o离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体称为配体-门控受体通道（门控受体通道（ligand-gated receptor ch
7、annel）。）。o配体主要为配体主要为神经递质神经递质。目录目录乙酰胆碱受体的结构与其功能乙酰胆碱受体的结构与其功能目录目录乙酰胆碱受体结构乙酰胆碱受体结构乙酰胆碱结合部位乙酰胆碱结合部位离子通道离子通道顶部观顶部观侧面观侧面观目录目录乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体功能模式图功能模式图目录目录o离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。信号而影响细胞功能的。o离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的
8、受体；也可以是阴离碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。氨基丁酸的受体。目录目录三、三、G蛋白偶联受体通过蛋白偶联受体通过G蛋白和蛋白和小分子信使介导信号转导小分子信使介导信号转导oG蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR）得名于这类受体的细）得名于这类受体的细胞内部分总是与胞内部分总是与三聚体三聚体G蛋白蛋白结合，受体信号结合，受体信号转导的第一步反应都是活化转导的第一步反应都是活化G蛋白。蛋白。oG蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR）在结构上为单体蛋白，）在结构上为单体蛋白，氨基端位于细胞膜外表面，羧基端在胞膜内侧，氨基端位于细胞膜外
9、表面，羧基端在胞膜内侧，其肽链反复跨膜七次，因此又称为其肽链反复跨膜七次，因此又称为七次跨膜受七次跨膜受体体。目录目录oGPCR是七跨膜受体（是七跨膜受体（serpentine receptor）目录目录（一）（一）G蛋白偶联受体介导的信号转导通路具有蛋白偶联受体介导的信号转导通路具有相同的基本模式相同的基本模式 o信号转导途径的基本模式信号转导途径的基本模式：配体配体+受体受体G蛋白蛋白效应分子效应分子第二信使第二信使靶分子靶分子生物学效应生物学效应目录目录G蛋白循环蛋白循环目录目录o活化的活化的G蛋白的蛋白的亚基主要作用于生成或水解细亚基主要作用于生成或水解细胞内第二信使的酶，如胞内第二信
10、使的酶，如AC、PLC等效应分子等效应分子（effector），改变它们的活性，从而改变细胞），改变它们的活性，从而改变细胞内第二信使的浓度。内第二信使的浓度。o可以激活可以激活AC的的G蛋白的蛋白的 亚基称为亚基称为 s（s 代表代表stimulate）；反之，称为）；反之，称为 i（i代表代表inhibit）。）。目录目录G 种种类类 效效应应分子分子细细胞内信使胞内信使靶分子靶分子asAC活化活化cAMPPKA活性活性aiAC活化活化cAMPPKA活性活性aqPLC活化活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化活化atcGMP-PDE活性活性cGMPNa+通道关通道关闭闭哺乳动物细胞中的哺乳
11、动物细胞中的G 亚基种类及效应亚基种类及效应目录目录（二）不同（二）不同G蛋白偶联受体可通过不同通路蛋白偶联受体可通过不同通路传递信号传递信号 目录目录1.cAMP-PKA通路通路 o该该通通路路以以靶靶细细胞胞内内cAMP浓浓度度改改变变和和PKA激激活活为主要特征。为主要特征。o胰胰高高血血糖糖素素、肾肾上上腺腺素素、促促肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素等等可激活此通路。可激活此通路。oPKA活活化化后后，可可使使多多种种蛋蛋白白质质底底物物的的丝丝/苏苏氨氨酸酸残残基基发发生生磷磷酸酸化化，改改变变其其活活性性状状态态，底底物物分分子子包包括括一一些些糖糖代代谢谢和和脂脂代代谢谢相相关关的的
12、酶酶类类、离离子子通通道和某些转录因子。道和某些转录因子。目录目录1.cAMP-PKA通路通路 目录目录底物底物(酶酶或蛋白或蛋白质质)名称名称受受调节调节的通路的通路糖原合糖原合酶酶糖原合成糖原合成磷酸化磷酸化酶酶 b 激激酶酶糖原分解糖原分解丙丙酮酮酸脱酸脱氢氢酶酶丙丙酮酮酸酸乙乙酰辅酰辅酶酶A激素敏感脂激素敏感脂酶酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸酪氨酸羟羟化化酶酶多巴胺、多巴胺、肾肾上腺素和去甲上腺素和去甲肾肾上上腺素合成腺素合成组组蛋白蛋白H1、组组蛋白蛋白 H2BDNA聚集聚集蛋白磷酸蛋白磷酸酶酶1抑制因子抑制因子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化转录转录因子因子CR
13、EB转录调转录调控控（1）调节代谢）调节代谢 目录目录（2）调节基因表达）调节基因表达 目录目录（3）调节细胞极性）调节细胞极性 oPKA亦可通过磷酸化作用激活离子通道，调节亦可通过磷酸化作用激活离子通道，调节细胞膜电位。细胞膜电位。目录目录2.IP3/DAG-PKC通路通路o促促甲甲状状腺腺素素释释放放激激素素、去去甲甲肾肾上上腺腺素素、抗抗利利尿尿素素与与受受体体结合后所激活的结合后所激活的G蛋白可激活蛋白可激活PLC。oPLC水解膜组分水解膜组分PIP2，生成，生成DAG和和IP3。oIP3促促进进细细胞胞钙钙库库内内的的Ca2+迅迅速速释释放放，使使细细胞胞质质内内的的Ca2+浓度升高
14、。浓度升高。oCa2+与与细细胞胞质质内内的的PKC结结合合并并聚聚集集至至质质膜膜。质质膜膜上上的的DAG、磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸与与Ca2+共共同同作作用用于于PKC的的调调节节结结构构域，使域，使PKC变构而暴露出活性中心。变构而暴露出活性中心。激素激素目录目录PKC 对基因的早期活化和晚期活化对基因的早期活化和晚期活化目录目录3.Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶通路钙调蛋白依赖的蛋白激酶通路oG蛋蛋白白偶偶联联受受体体至至少少可可通通过过三三种种方方式式引引起起细细胞胞内内Ca2+浓度升高：浓度升高：n某些某些G蛋白可以直接激活细胞质膜上的钙通道，蛋白可以直接激活细胞质膜上的钙通道，
15、n通通过过PKA激激活活细细胞胞质质膜膜的的钙钙通通道道，促促进进Ca2+流流入入细细胞质；胞质；n通过通过IP3促使细胞质钙库释放促使细胞质钙库释放Ca2+。目录目录o胞质中的胞质中的Ca2+浓度升高后，通过浓度升高后，通过结合钙调蛋白传递信号结合钙调蛋白传递信号。oCa2+/CaM复复合合物物的的下下游游信信号号转转导导分分子子是是一一些些蛋蛋白白激激酶酶，它它们们的的共共同同特特点点是是可可被被Ca2+/CaM复复合合物物激激活活，因因而而统统称称为钙调蛋白依赖性蛋白激酶。为钙调蛋白依赖性蛋白激酶。o钙钙调调蛋蛋白白依依赖赖性性激激酶酶属属于于蛋蛋白白丝丝/苏苏氨氨酸酸激激酶酶，如如肌肌
16、球球蛋蛋白白轻轻链链激激酶酶（MLCK）、磷磷酸酸化化酶酶激激酶酶（PhK）、钙钙调调蛋白依赖性激酶（蛋白依赖性激酶（Cal-PK）、等。等。o这这些些激激酶酶可可激激活活各各种种效效应应蛋蛋白白，可可在在收收缩缩和和运运动动、物物质质代代谢谢、神神经经递递质质的的合合成成、细细胞胞分分泌泌和和分分裂裂等等多多种种生生理理过过程中起作用。程中起作用。目录目录激素激素目录目录四、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰四、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰或相互作用传递信号或相互作用传递信号o酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体
17、。有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。o这些受体大多为只有这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白，亦个跨膜区段的糖蛋白，亦称为单跨膜受体。称为单跨膜受体。o酶偶联受体主要是酶偶联受体主要是生长因子生长因子和和细胞因子细胞因子的受体。的受体。此类受体介导的信号转导主要是调节蛋白质的功此类受体介导的信号转导主要是调节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞增殖和分化。能和表达水平、调节细胞增殖和分化。英文名英文名中文名中文名举例举例receptors tyrosine kinase(RTKs)受体型蛋白酪氨酸激酶受体型蛋白酪氨酸激酶表皮生长因子受体、表皮生长因子受体、胰岛素受体等胰岛素受体等tyros
18、ine kinase-coupled receptors(TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶联受体蛋白酪氨酸激酶偶联受体干扰素受体、白细胞干扰素受体、白细胞介素受体、介素受体、T细胞抗细胞抗原受体等原受体等receptors tyrosine phosphatase(RTPs)受体型蛋白酪氨酸磷酸酶受体型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptors serine/threonine kinase(RSTK)受体型蛋白丝受体型蛋白丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶转化生长因子转化生长因子受体、受体、骨形成蛋白受体等骨形成蛋白受体等receptors guanylate cyclase(RGCs)受体型鸟苷酸环化酶
19、受体型鸟苷酸环化酶心钠素受体等心钠素受体等具有各种催化活性的受体具有各种催化活性的受体目录目录o 胞外信号分子与受体结合，导致第一个蛋白激酶被激胞外信号分子与受体结合，导致第一个蛋白激酶被激活。这一步反应是活。这一步反应是“蛋白激酶偶联受体蛋白激酶偶联受体”名称的由来。名称的由来。“偶偶联联”有两种形式。有的受体自身具有蛋白激酶活性，此步有两种形式。有的受体自身具有蛋白激酶活性，此步骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性。有些受体自骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性。有些受体自身没有蛋白激酶活性，此步骤是受体通过蛋白质身没有蛋白激酶活性，此步骤是受体通过蛋白质-蛋白质蛋白质相互作用激活某种蛋白
20、激酶；相互作用激活某种蛋白激酶；o 通过蛋白质通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰作用激活下游信号转导分子，从而传递信号，最终仍是作用激活下游信号转导分子，从而传递信号，最终仍是激活一些特定的蛋白激酶；激活一些特定的蛋白激酶；o 蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、转录调控因子等，影响代谢通路、基因表达、细胞运动、转录调控因子等，影响代谢通路、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。细胞增殖等。（一）蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通（一）蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路也具有相同的基本模式路也具有
21、相同的基本模式 目录目录oMAPK通路通路oJAK-STAT通路通路oSmad通路通路oPI3K通路通路oNF-B通路通路（二）几种常见的蛋白激酶偶联受体介导的（二）几种常见的蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路信号转导通路 目录目录1.MAPK通路通路o以丝裂原激活的蛋白激酶（以丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）为代表的）为代表的信号转导通路称为信号转导通路称为MAPK通路，其主要特点是通路，其主要特点是具有具有MAPK级联反应。级联反应。oMAPK至少有至少有12种，分属于种，分属于ERK家族、家族、p38 MAPK家族、家族、JNK家族。家族。目录目录Ras/MAPK通路通路o表皮生长因子受
22、体（表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）是一个典型的受体型）是一个典型的受体型PTK。oRas/MAPK通路是通路是EGFR的主要信号通路之一。的主要信号通路之一。表皮生长因子受体作用机制：表皮生长因子受体作用机制：目录目录 EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程目录目录目录目录2.JAK-STAT通路通路o许许多多细细胞胞因因子子受受体体自自身身没没有有激激酶酶结结构构域域，与与细细胞胞因因子子结结合合后后，受受体体通通过过蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激激酶酶JAK（Janus kinase）的的作作用用使使受受体体自自身身和和胞胞内内
23、底物磷酸化。底物磷酸化。oJAK的的底底物物是是信信号号转转导导子子和和转转录录活活化化子子（signal transducer and activator of transcription，STAT），二二者者所所构构成成的的JAK-STAT通通路路是是细细胞胞因子信息内传最重要的信号转导通路。因子信息内传最重要的信号转导通路。目录目录oJAK为为非非受受体体型型蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激激酶酶，与与细细胞胞因因子子受受体体结结合合存在。存在。o细细胞胞因因子子通通过过受受体体将将JAK激激活活，活活化化后后的的JAK使使STAT磷磷酸化。酸化。oSTAT既既是是信信号号转转导导分分子子，又又是
24、是转转录录因因子子。磷磷酸酸化化的的STAT分分子子形形成成二二聚聚体体，迁迁移移进进入入胞胞核核，调调控控相相关关基基因因的的表达，改变靶细胞的增殖与分化。表达，改变靶细胞的增殖与分化。o细细胞胞内内有有数数种种JAK和和数数种种STAT的的亚亚型型存存在在，不不同同的的受受体体可可与与不不同同的的JAK和和STAT组组成成信信号号通通路路，分分别别转转导导不不同同细细胞因子的信号。胞因子的信号。目录目录o干扰素（干扰素（IFN-）是通过）是通过JAK1/JAK2-STAT1通通路传递信号：路传递信号：IFN-结合受体并诱导受体聚合和激活；结合受体并诱导受体聚合和激活；受体将受体将JAK1/
25、JAK2激活，激活，JAK1和和JAK2为相邻蛋白，为相邻蛋白，从而相互磷酸化，并将受体磷酸化；从而相互磷酸化，并将受体磷酸化；JAK将将STAT1磷酸化，使其产生磷酸化，使其产生SH2结合位点，磷酸结合位点，磷酸化的化的STAT分子彼此间通过分子彼此间通过SH2结合位点和结合位点和SH2结构域结构域结合而二聚化，并从受体复合物中解离；结合而二聚化，并从受体复合物中解离；磷酸化的磷酸化的STAT同源二聚体转移到核内，调控基因的转同源二聚体转移到核内，调控基因的转录。录。目录目录JAK-STAT信号转导通路信号转导通路目录目录3.Smad通路通路o转转化化生生长长因因子子（TGF-）受受体体可可
26、激激活活多多条条信信号号通通路路，其中以其中以Smad为信号转导分子的通路称为为信号转导分子的通路称为Smad通路。通路。o与与STAT分分子子一一样样，Smad分分子子既既是是信信号号转转导导分分子子，又又是是转录因子。转录因子。oTGF-受受体体主主要要有有型型和和型型，激激活活后后都都具具有有丝丝/苏苏氨氨酸酸蛋蛋白激酶活性。白激酶活性。oTGF-同同时时结结合合2个个型型受受体体和和2个个型型受受体体，形形成成异异四四聚聚体体，型型受受体体被被激激活活，其其激激酶酶活活性性将将型型受受体体磷磷酸酸化化并并活活化化；型型受受体体将将Smad2和和Smad3磷磷酸酸化化；磷磷酸酸化化的的S
27、mad2和和Smad3与与Smad4形形成成三三聚聚体体转转移移至至细细胞胞核核内内，结结合合于于Smad结合元件，调节基因表达。结合元件，调节基因表达。目录目录TGF 受体介导的信号转导通路受体介导的信号转导通路目录目录4.PI3K通路通路o磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇-3-激激酶酶（PI3K或或PI-3K）是是一一种种重重要要的的信信号号转导分子。转导分子。o配配体体与与受受体体结结合合后后，PI3K通通过过其其p85亚亚单单位位与与活活化化的的受受体体结结合合，使使其其p110亚亚单单位位被被受受体体磷磷酸酸化化而而活活化化。PI3K可可催化催化PIP3的产生。的产生。oPIP3产产生生后后，通
28、通过过结结合合蛋蛋白白激激酶酶B（PKB）的的PH结结构构域域，将其锚定于质膜而活化。将其锚定于质膜而活化。oPKB是是原原癌癌基基因因c-akt的的产产物物，故故又又称称为为Akt。PKB可可磷磷酸化多种蛋白，介导代谢调节、细胞存活等效应。酸化多种蛋白，介导代谢调节、细胞存活等效应。oPI3K介介导导的的许许多多效效应应都都与与PKB/Akt有有关关，因因此此，这这条条信信号转导通路又常称为号转导通路又常称为PI3K-Akt通路或通路或PI3K-PKB通路。通路。目录目录5.NF-B通路通路NF-B是是一一种种几几乎乎存存在在于于所所有有细细胞胞的的转转录录因因子子，广广泛泛参参与与机机体体防防御御反反应应、组组织织损损伤伤和和应应激激、细细胞胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。肿肿瘤瘤坏坏死死因因子子受受体体（TNF-R）、白白介介素素1受受体体等等重重要要的的促促炎炎细细胞胞因因子子受受体体家家族族所所介介导导的的主主要要信信号号转转导导通通路路之之一一是是NF-B（nuclear factor-B，NF-B）通路。）通路。NF-B 信号转导通路信号转导通路