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1、第六章第六章 化学毒物的一般毒性作用化学毒物的一般毒性作用.一般毒性作用（一般毒性作用（general toxicity）毒性效应毒性效应一一般般毒毒性性化学物的理化特性化学物的理化特性毒性大小和特征毒性大小和特征在体内的蓄积和耐受特性在体内的蓄积和耐受特性毒作用的靶点和敏感指标毒作用的靶点和敏感指标确定阈剂量和阈下剂量确定阈剂量和阈下剂量急性毒性试验急性毒性试验蓄积毒性试验蓄积毒性试验亚急性毒性试验亚急性毒性试验亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验慢性毒性试验慢性毒性试验特殊毒性特殊毒性生殖毒性、致突变、致癌和免疫毒性等生殖毒性、致突变、致癌和免疫毒性等.第一第一节 急性毒性作用及其急性毒性作用及其
2、评价价l一、概念一、概念l急性毒性：机体急性毒性：机体一次一次或或24h内多次内多次接触外源接触外源化学物后所引起的快速剧烈的中毒效应，化学物后所引起的快速剧烈的中毒效应，包括一般行为、外观及形态改变，甚至死包括一般行为、外观及形态改变，甚至死亡效应。亡效应。.二、急性毒性二、急性毒性试验的目的的目的l急性毒性试验是外源化学物毒性评价的急性毒性试验是外源化学物毒性评价的第一第一步步。l1.确定化学物的确定化学物的LD50 或或LC50、毒效应特征、毒效应特征以及剂量以及剂量-反应关系。反应关系。l2.为后续毒性试验为后续毒性试验染毒剂量的设计和观察指染毒剂量的设计和观察指标的选择标的选择提供依
3、据，为毒作用机制研究提提供依据，为毒作用机制研究提供线索。供线索。.三、急性毒性三、急性毒性试验的的设计l（一）实验动物的选择（一）实验动物的选择l（二）各组剂量值与组数的确定（二）各组剂量值与组数的确定l（三）各组动物数及实验动物分组（三）各组动物数及实验动物分组l（四）实验动物的喂养（四）实验动物的喂养l（五）实验动物的染毒方法（五）实验动物的染毒方法l（六）试验周期（六）试验周期l（七）毒性观察（七）毒性观察.（一）（一）实验动物的物的选择l基本要求：基本要求：l动物对化学物的毒性反应与人基本一致；动物对化学物的毒性反应与人基本一致；l操作方便、易于饲养管理、易于获得且价格较操作方便、易
4、于饲养管理、易于获得且价格较低。低。l此外，应选用此外，应选用纯品系纯品系的的初成年初成年动物，雌雄各半；动物，雌雄各半；要求选用两种或两种以上的实验动物，一种为啮要求选用两种或两种以上的实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类。齿类，另一种为非啮齿类。.l品系品系指用计划交配的方法获得的起源于共同指用计划交配的方法获得的起源于共同祖先的一群动物。祖先的一群动物。l同一品系的动物具有共同的遗传来源、相似同一品系的动物具有共同的遗传来源、相似的外貌特征、独特的生物学特性及稳定的的外貌特征、独特的生物学特性及稳定的遗传性能。遗传性能。.（一）（一）实验动物的物的选择l啮齿类：啮齿类：大鼠、大鼠、小
5、鼠、兔子；小鼠、兔子；l非啮齿类：非啮齿类：猫、狗猫、狗、猪、猴等。、猪、猴等。.（二）各（二）各组剂量量值与与组数的确定数的确定研究研究受试物受试物急性毒性急性毒性 先测其先测其LD50寻寻找找参参考考物物质质 以以 L D5 0（参参）为为 预预 期期 毒毒 性性 中中 值值化学结构与理化性质化学结构与理化性质以以4或或1.6为为剂剂量量比比值值进进行行分分组组和和预预 实实 验验 确定大致致死剂量范围确定大致致死剂量范围 正正式式试试验验的的组组数数n与与 组组 距距i 进行正式急性试验。进行正式急性试验。l i=(logLD90logLD10)/（n 1）或）或l i=(logLD10
6、0logLD0)（n 1）.（三）各（三）各组动物数及物数及实验动物分物分组l每组动物数：小鼠每组动物数：小鼠10只，大鼠只，大鼠68只，家只，家兔兔46只；只；l每组动物每组动物一般一般雌雄各半；雌雄各半；l采用采用随机方法随机方法将动物分配于各组。将动物分配于各组。.（四）（四）实验动物的物的饲养养l温度：温度：223；l湿度：湿度：30%70%；l无对流风；无对流风；l笼养数适宜；笼养数适宜；l人工昼夜；人工昼夜；l常规饲料、自由饮水。常规饲料、自由饮水。.l（五）（五）实验动物染毒方法物染毒方法 灌胃；灌胃；掺入饲料法；掺入饲料法；吞咽胶囊。吞咽胶囊。l（六）（六）试验周期周期l一般一
7、般为2周。周。.（七）毒性（七）毒性观察察l1.中毒症状；中毒症状；l2.体重；体重；l3.其他生理、生化指标测定；其他生理、生化指标测定；l4.死亡情况及死亡情况及LD50或或LC50计算；计算；l5.病理解剖学和组织病理学检查。病理解剖学和组织病理学检查。.LD50的的计算：算：lLD50及其及其95%可信限的计算方法有：霍恩氏（可信限的计算方法有：霍恩氏（Horn）法、）法、简化寇氏（简化寇氏（Karber）法、直接回归法等。）法、直接回归法等。l1.霍恩氏法：霍恩氏法：限定使用限定使用4个剂量组，组距个剂量组，组距 i 固定，每组动物数相等（固定，每组动物数相等（4只系列或只系列或5只
8、系列），根据动物的死亡情况直接查表求出只系列），根据动物的死亡情况直接查表求出LD50及其及其95%可信限。可信限。l2.简化寇氏法：简化寇氏法：l LD50=lg-1 Xm i(p 0.5)l Sx50=i（pq/n）l LD50的的95%可信限可信限=lg-1（lgLD501.96 Sx50）l i 组距；组距；lXm 最大剂量对数；最大剂量对数；lp 各剂量组死亡率；各剂量组死亡率；lq 各剂量组存活率；各剂量组存活率；lp 各剂量组死亡率之和；各剂量组死亡率之和；ln 各组动物数；各组动物数；l Sx50 lgLD50的标准误。的标准误。.四、急性毒性的四、急性毒性的评价价l主要参数：
9、主要参数：LD50或或LC50；l其他参数：其他参数：Zac、剂量、剂量-反应关系曲线的斜反应关系曲线的斜率或率或LD84/LD16；l中毒症状。中毒症状。.我国食品我国食品急性毒性急性毒性分级标准分级标准(1994)急性毒性分级急性毒性分级大鼠经口大鼠经口LD50/（mg kg-1）大致相当于大致相当于70kg体重人的体重人的致死剂量致死剂量 6级，极毒级，极毒 1 稍尝，稍尝，15 000 1 050g.一些化学品的一些化学品的急性急性毒性毒性/LD50化学品化学品动物动物染毒途径染毒途径LD50/（mg kg-1）乙醇乙醇小鼠小鼠经口经口10 000 氯化钠氯化钠小鼠小鼠腹腔腹腔4 00
10、0 苯巴比妥钠苯巴比妥钠大鼠大鼠经口经口250 DDT大鼠大鼠经口经口100 烟碱烟碱大鼠大鼠静脉静脉1 河豚毒素河豚毒素大鼠大鼠静脉静脉0.1 TCDD豚鼠豚鼠静脉静脉0.001 肉毒杆菌毒素肉毒杆菌毒素大鼠大鼠静脉静脉0.000 01.第二第二节 蓄蓄积毒性作用及其毒性作用及其评价价l一、基本概念一、基本概念l如果一种外源化学物反复多次进入机体而其前次如果一种外源化学物反复多次进入机体而其前次进入剂量尚未完全消除，则该化学物在体内的总进入剂量尚未完全消除，则该化学物在体内的总量将不断增加并贮留，此现象称为化学物的量将不断增加并贮留，此现象称为化学物的蓄积蓄积作用作用。化学物的这种性质称为。
11、化学物的这种性质称为蓄积性蓄积性。l物质容易蓄积的组织部位称为物质容易蓄积的组织部位称为贮存库贮存库。.“蓄蓄积”的含的含义：l“物质物质”的蓄积；的蓄积；l“功能功能”的蓄积。的蓄积。.蓄蓄积作用的意作用的意义：l蓄积作用是外源化学物引起慢性中毒的蓄积作用是外源化学物引起慢性中毒的物质物质基础基础，也是制定食品卫生标准时选择安全，也是制定食品卫生标准时选择安全系数的一个依据。系数的一个依据。.蓄蓄积性的决定因素：性的决定因素：进入机体进入机体的速度的速度从机体消从机体消除的速度除的速度.二、蓄二、蓄积毒性毒性试验方法及其方法及其评价价蓄积系数法；蓄积系数法；生物半减期法；生物半减期法；蓄积率
12、测定法；蓄积率测定法；.（一）蓄（一）蓄积系数法系数法l 蓄积系数蓄积系数 K=ED50（n）ED50（1）LD50 （n）LD50（1）或或l n 多次接触受试物时产生预期效应的染毒剂量之总和；多次接触受试物时产生预期效应的染毒剂量之总和；l 1 一次接触受试物产生相同效应的剂量；一次接触受试物产生相同效应的剂量；l ED effective dose；l LD lethal dose。.蓄积系数分级标准蓄积系数分级标准蓄积系数蓄积系数 K蓄积毒性分级蓄积毒性分级t1/2，则在体内蓄积的可能性小；时间，则在体内蓄积的可能性小；时间间隔间隔 杂交群杂交群 封闭封闭群。群。小资料小资料.（二）（
13、二）剂量量选择与分与分组最高最高剂量组：亚慢性阈剂量的剂量组：亚慢性阈剂量的1/51/2；轻微轻微毒效应剂量组：亚慢性阈剂量的毒效应剂量组：亚慢性阈剂量的1/201/10；预计预计阈剂量阈剂量组：亚慢性阈剂量的组：亚慢性阈剂量的1/501/20；预计预计最大最大无作用剂量无作用剂量组：亚慢性阈剂量的组：亚慢性阈剂量的1/100或或NOAEL的的1/10或人群实际最大摄入量的或人群实际最大摄入量的1050倍；倍；对照组。对照组。l一般每组动物大鼠一般每组动物大鼠4060只；只；.l（三）染毒途径（三）染毒途径l一般采用喂饲法。一般采用喂饲法。l（四）试验周期（四）试验周期l一般一般12年；若慢性
14、试验与致癌试验结合进行，应年；若慢性试验与致癌试验结合进行，应终身染毒。终身染毒。.（五）毒性观察注意事项（五）毒性观察注意事项试验前应检查并剔除特殊个体；试验前应检查并剔除特殊个体；指标观察应与对照组同步；指标观察应与对照组同步；检查方法需准确可靠；检查方法需准确可靠；须定期动态观察；须定期动态观察；详尽检查与保护动物兼顾。详尽检查与保护动物兼顾。.四、四、亚慢性、慢性毒作用慢性、慢性毒作用评价价（一）亚慢性毒作用评价：（一）亚慢性毒作用评价：亚慢性毒效应资料分析亚慢性毒效应资料分析敏感指标或特异指标敏感指标或特异指标毒效应性质毒效应性质亚慢性亚慢性LOAEL和和NOAEL为中毒早期诊断和接触人群为中毒早期诊断和接触人群的生物学检测提供依据的生物学检测提供依据100倍，放弃使用；倍，放弃使用；100300倍，进行慢性试验；倍，进行慢性试验；300倍，可考虑用于食品。倍，可考虑用于食品。NOAEL.（二）慢性毒作用（二）慢性毒作用评价：价：慢性毒效应资料分析慢性毒效应资料分析敏感指标敏感指标慢性毒效应性质慢性毒效应性质慢性慢性LOAEL和和NOAEL50倍，放弃使用；倍，放弃使用；50100倍，专家评议；倍，专家评议；100倍，倍，存在致癌性，放弃使用；存在致癌性，放弃使用；无无致致癌癌性性NOAEL食品卫生食品卫生标准标准.