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1、恶性高热恶性高热 MH 李琦李琦1MH为何被称为麻醉医师的噩梦为何被称为麻醉医师的噩梦v是目前所知的唯一可由常规麻醉用药是目前所知的唯一可由常规麻醉用药引起围手术期死亡的遗传疾病引起围手术期死亡的遗传疾病v由药物触发，骨骼肌代谢亢进所致的由药物触发，骨骼肌代谢亢进所致的以骨骼肌代谢紊乱、横纹肌溶解、以骨骼肌代谢紊乱、横纹肌溶解、突发性高热和高代谢状态为特征突发性高热和高代谢状态为特征vMHMH发病率在麻醉人群中为发病率在麻醉人群中为1:50001:50001:100 0001:100 000v国外报道的死亡率国外报道的死亡率5%5%10%10%。但我国。但我国恶性高热死亡率恶性高热死亡率71.
2、4%71.4%2MH易感者易感者v常伴发有以下的疾病或症状，如：中央轴空病常伴发有以下的疾病或症状，如：中央轴空病（Central Core Disease,CCD）、肌营养不）、肌营养不良、先天性骨关节畸形（先天性脊柱侧弯）以及良、先天性骨关节畸形（先天性脊柱侧弯）以及肌肉痉挛、睑下垂、斜视等。肌肉痉挛、睑下垂、斜视等。v其中，其中，2865的的CCD患者为患者为MHS，CCD与与MH为等位基因疾病，共同的致病基因为为等位基因疾病，共同的致病基因为理阿理阿诺碱受体诺碱受体1（ryanodine receptor1，RYR1）。）。3致病基因致病基因 v目前已发现有目前已发现有6个基因位点与恶
3、性高热有关，即：个基因位点与恶性高热有关，即：19q12q13.2上上RYR1基因基因；1q32上上CACNA1S基因；基因；7q11.23-21.1上编码上编码L型钙型钙离子通道离子通道a2/d亚单位基因；亚单位基因；17q11.2-q24上上编码钠离子通道基因；编码钠离子通道基因；5p及及3q13.1位点上的基位点上的基因。但因。但目前被明确的致病基因只有目前被明确的致病基因只有RYR1基因和基因和CACNA1S基因基因。vRobinson 等认为约等认为约50MHS是由是由RYR1突变突变所致，而其它部位的基因异常主要起调节作用。所致，而其它部位的基因异常主要起调节作用。4诱发因素诱发因
4、素v20142014年年2 2月，匹兹堡大学医学中心医院建立了北美恶性高月，匹兹堡大学医学中心医院建立了北美恶性高热登记系统（热登记系统（AMRAAMRA）v19871987年年1 1月月1 1日日-2010-2010年年1 1月月1 1日日v477477例，最小患者不足例，最小患者不足1 1岁，最大患岁，最大患9090岁岁v70%70%为男性，为男性，30%30%为女性为女性v53.9%53.9%联合使用吸入麻醉剂与司可林联合使用吸入麻醉剂与司可林v41.7%41.7%只使用了吸入麻醉剂只使用了吸入麻醉剂2.9%2.9%的病例仅使用了司可林的病例仅使用了司可林v1.5%1.5%患者未使用吸入
5、麻醉剂或司可林患者未使用吸入麻醉剂或司可林与吸入麻醉有关53.9%+41.7%=95.6%5MH发生时间发生时间v既往认为，既往认为，MH只发生在麻醉只发生在麻醉诱导及手术期间的观点也正诱导及手术期间的观点也正受到新的挑战，受到新的挑战，2005年年Tokunaga等报道一位实施等报道一位实施心脏室间隔缺损修补术的心脏室间隔缺损修补术的18岁女性患者，在麻醉结束后岁女性患者，在麻醉结束后20小时出现典型恶性高热发小时出现典型恶性高热发作，血磷酸肌酸激酶值高达作，血磷酸肌酸激酶值高达56,900IU/L，五天后死于，五天后死于多系统脏器功能衰竭，最后多系统脏器功能衰竭，最后确诊为确诊为MH6MH
6、发生时间发生时间v研究还发现恶性高热者易感者研究还发现恶性高热者易感者(Malignant hyperthermia susceptible,MHS)并不一定在每一次并不一定在每一次麻醉时都有恶性高热发生，可在第二、第麻醉时都有恶性高热发生，可在第二、第三、甚至在第十二次手术麻醉时发生三、甚至在第十二次手术麻醉时发生,这可这可能与所用麻醉药物剂量及突变的基因位点能与所用麻醉药物剂量及突变的基因位点不同有关。不同有关。7MH发病机制发病机制v恶性高热易感者的骨骼肌细胞膜发育缺陷，恶性高热易感者的骨骼肌细胞膜发育缺陷，在诱发药物（主要是挥发性麻醉药和琥铂在诱发药物（主要是挥发性麻醉药和琥铂酰胆碱）
7、作用下，使肌细胞浆内钙离子浓酰胆碱）作用下，使肌细胞浆内钙离子浓度迅速增高，使肌肉挛缩，产热急剧增加，度迅速增高，使肌肉挛缩，产热急剧增加，体温迅速升高。同时产生大量乳酸和二氧体温迅速升高。同时产生大量乳酸和二氧化碳，出现酸中毒、低氧血症、高血钾、化碳，出现酸中毒、低氧血症、高血钾、心律失常等一系列变化，严重者可致患者心律失常等一系列变化，严重者可致患者死亡。死亡。8MH发病机制发病机制vRYR1突变导致恶性高热的发病机制尚不突变导致恶性高热的发病机制尚不十分清楚。正常骨骼肌是通过兴奋收缩十分清楚。正常骨骼肌是通过兴奋收缩藕联（藕联（excitation-contraction couplin
8、g）机制而发挥作用的。基因突变）机制而发挥作用的。基因突变导致了骨骼肌细胞膜上导致了骨骼肌细胞膜上RYR1异常。异常。RYR1的结构改变，则使得细胞膜上钙离的结构改变，则使得细胞膜上钙离子通道持续开放，钙离子持续、大量外流，子通道持续开放，钙离子持续、大量外流，远远超过细胞膜等处能量泵的摄取能力，远远超过细胞膜等处能量泵的摄取能力，从而导致肌肉持续收缩，最终肌肉僵直。从而导致肌肉持续收缩，最终肌肉僵直。9MH早期临床表现早期临床表现1热热1紧紧+2快快2高高v皮肤热皮肤热v肌肉紧肌肉紧v心率快心率快v钠石灰失效快钠石灰失效快v体温迅速明显升高体温迅速明显升高v呼末呼末CO2CO2迅速明显升高迅
9、速明显升高10典型临床表现典型临床表现v 突然发生的高碳酸血症突然发生的高碳酸血症v体温急剧升高，可达体温急剧升高，可达4546v酸中毒酸中毒v骨骼肌僵直骨骼肌僵直v血钾增高血钾增高v心动过速，血压异常，呼吸急促心动过速，血压异常，呼吸急促v意识改变意识改变v出汗出汗v外周白细胞增高外周白细胞增高v酶学改变：肌酸磷酸激酶酶学改变：肌酸磷酸激酶(CPK）、乳酸脱氢酶）、乳酸脱氢酶(LDH）、）、谷草转氨酶谷草转氨酶(GOT）等均可上升）等均可上升 其发作非常突然其发作非常突然,可在手术室或在复苏室发生可在手术室或在复苏室发生,经过凶猛经过凶猛,病病情恶性发展。情恶性发展。11临床诊断临床诊断v根
10、据典型的临床表现根据典型的临床表现v结合相关的化验检查（主要是磷酸肌酸激酶和肌结合相关的化验检查（主要是磷酸肌酸激酶和肌红蛋白）红蛋白）v排除下列可能导致高代谢状态的原因：甲状腺功排除下列可能导致高代谢状态的原因：甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、感染、输血反应和某些非能亢进、嗜铬细胞瘤、感染、输血反应和某些非特异性诱发药物反应如神经安定综合症等：特异性诱发药物反应如神经安定综合症等：v值得注意的是：确诊恶性高热还需咖啡因氟烷离值得注意的是：确诊恶性高热还需咖啡因氟烷离体骨骼肌收缩试验体骨骼肌收缩试验.12确诊确诊v金标准：咖啡因氟烷离体骨骼肌收缩试验金标准：咖啡因氟烷离体骨骼肌收缩试验。对有。对有
11、（或可疑）有恶性高热家族史的患者，应尽可能（或可疑）有恶性高热家族史的患者，应尽可能地通过肌肉活检进行咖啡因氟烷收缩试验明确诊地通过肌肉活检进行咖啡因氟烷收缩试验明确诊断，一边指导麻醉用药及麻醉方案的制定。断，一边指导麻醉用药及麻醉方案的制定。v接受检查的对象：包括临床上高度怀疑恶性高热接受检查的对象：包括临床上高度怀疑恶性高热的患者、恶性高热患者的一级亲属、麻醉中出现的患者、恶性高热患者的一级亲属、麻醉中出现咬肌痉挛者。咬肌痉挛者。13v需要指出的是需要指出的是:最早出现异常即最敏感的指标是呼最早出现异常即最敏感的指标是呼气末二氧化碳分压气末二氧化碳分压(PETCO2)的增高的增高。PETC
12、O2的升高往往先于体温升高。的升高往往先于体温升高。Baygendistel提出提出当病人通气正常，术中当病人通气正常，术中PETCO2不明原因升高，应不明原因升高，应怀疑恶性高热怀疑恶性高热 v 14治疗治疗15治疗治疗v一旦怀疑一旦怀疑MH，应立即停止所有可疑麻醉药物和其他药物的使用，如，应立即停止所有可疑麻醉药物和其他药物的使用，如怀疑和吸入麻醉药有关，则应更换麻醉管道或麻醉机怀疑和吸入麻醉药有关，则应更换麻醉管道或麻醉机 v尽早注射丹曲洛林尽早注射丹曲洛林v降温降温：如体表降温，静脉输注冷盐水及给予药物降温：如体表降温，静脉输注冷盐水及给予药物降温(如冬眠合剂如冬眠合剂)等。体温以降至
13、等。体温以降至38为宜为宜v尽早建立有创动脉压及中心静脉压监测尽早建立有创动脉压及中心静脉压监测v纠正酸中中毒及高血钾纠正酸中中毒及高血钾：可静注碳酸氢钠：可静注碳酸氢钠12mmolkg、过度通气、必要时也可输注过度通气、必要时也可输注1 23的胰岛素和葡萄糖混合液的胰岛素和葡萄糖混合液(禁用钙禁用钙剂，因剂，因Ca2可加重可加重MH危象危象)v纠正心律失常纠正心律失常(但禁用利多卡因，因可加重但禁用利多卡因，因可加重MH发作发作)v扩充血容量，维持尿量扩充血容量，维持尿量在在12mlkg1h 1 v肾上腺皮质激素的应用肾上腺皮质激素的应用v加强监护和治疗，以确保病人安全度过围术期加强监护和治
14、疗，以确保病人安全度过围术期v其它对症治疗其它对症治疗 16治疗的特效药物治疗的特效药物v丹曲洛林（丹曲洛林（Dantrolene）是目前治疗）是目前治疗MH 的唯的唯一特异性药物一特异性药物,它不影响神经肌肉传递或肌肉的电它不影响神经肌肉传递或肌肉的电性质性质,能抑制能抑制RYR 通道的通道的Ca2+释放释放,应强调的应强调的是尽早使用是尽早使用,因为发生循环衰竭因为发生循环衰竭,肌肉血流灌注不肌肉血流灌注不佳时佳时,丹曲洛林则不能发挥其作用。丹曲洛林则不能发挥其作用。v在在MH易感猪身上，通过轻度低温（易感猪身上，通过轻度低温（35）或中）或中度低温（度低温（33）也能控制）也能控制MH的
15、发展。的发展。17丹曲洛林副作用丹曲洛林副作用vBurkman报道北美在恶性高热的病人中有约报道北美在恶性高热的病人中有约20的复发率。病人易感体质，体温过高均增加复发的的复发率。病人易感体质，体温过高均增加复发的可能性。丹曲洛林浓度较低时，可能激活可能性。丹曲洛林浓度较低时，可能激活RYR 通道，通道，产生钙离子释放增加而引起恶性高热的复发。产生钙离子释放增加而引起恶性高热的复发。v该药具有乏力、恶心及血栓性静脉炎等副作用该药具有乏力、恶心及血栓性静脉炎等副作用18丹曲洛林临床应用丹曲洛林临床应用v临床应从临床应从1mgkg开始，大开始，大静脉快速推注。必要时静脉快速推注。必要时15min后
16、重复，一般不超过后重复，一般不超过4mgkg。如缺乏丹曲洛林。如缺乏丹曲洛林可用普鲁卡因胺可用普鲁卡因胺15mgkg缓慢静滴。缓慢静滴。19预防方法预防方法v详细询问病史，特别注意有无肌肉病、麻醉后高详细询问病史，特别注意有无肌肉病、麻醉后高热等个人及家族史；热等个人及家族史；v对可疑患者，应尽可能地通过术前肌肉活检进行对可疑患者，应尽可能地通过术前肌肉活检进行咖啡因氟烷收缩试验明确诊断，指导麻醉用药；咖啡因氟烷收缩试验明确诊断，指导麻醉用药；v对可疑患者，应避免使用诱发恶性高热的药物；对可疑患者，应避免使用诱发恶性高热的药物；v麻醉手术过程中除了脉搏、血压、心电图等常规麻醉手术过程中除了脉搏
17、、血压、心电图等常规监测外，还应监测监测外，还应监测PETCO2及体温，密切观察患者及体温，密切观察患者病情变化。病情变化。20抢救成功后，我们还需做什么？抢救成功后，我们还需做什么？v病情稳定后，应取患者肌肉标本进行骨骼肌收缩病情稳定后，应取患者肌肉标本进行骨骼肌收缩试验明确诊断，并进一步进行基因检测，对其家试验明确诊断，并进一步进行基因检测，对其家属进行检查，筛选出易感者。对于易感者可制定属进行检查，筛选出易感者。对于易感者可制定合适的麻醉方案，避免恶性高热的发生。合适的麻醉方案，避免恶性高热的发生。v恶性高热可再次复发，初次抢救成功并不意味着恶性高热可再次复发，初次抢救成功并不意味着最终
18、的成功。需加强监护和治疗，以确保病人安最终的成功。需加强监护和治疗，以确保病人安全度过围术期全度过围术期 21恶性高热病例讨论一恶性高热病例讨论一v患者男性，患者男性，14岁，岁，ASA分级分级级；拟行脊柱侧弯级；拟行脊柱侧弯后路矫形术，术前化验检查除碱性磷酸酶高外均后路矫形术，术前化验检查除碱性磷酸酶高外均正常；正常；v麻醉用药包括琥珀胆碱和安氟醚，插管时发现下麻醉用药包括琥珀胆碱和安氟醚，插管时发现下颌紧，仅能见会厌。颌紧，仅能见会厌。v手术开始手术开始2小时，小时，SpO2下降，最低下降，最低88%；心率；心率逐渐增快，血压先升高又降至逐渐增快，血压先升高又降至60/40 mmHg；鼻咽
19、温度最高至鼻咽温度最高至42.8C；PETCO2至至115mmHg；v临床诊断为恶性高热临床诊断为恶性高热 22恶性高热病例讨论一恶性高热病例讨论一v处理如下：停吸安氟醚，纯氧过度换气；停止手处理如下：停吸安氟醚，纯氧过度换气；停止手术，改为平卧位；物理降温（冰帽、冰盐水冲洗）术，改为平卧位；物理降温（冰帽、冰盐水冲洗）；纠正酸中毒，碱化尿液；纠正酸中毒，碱化尿液；v化验检查：血磷酸肌酸肌酶化验检查：血磷酸肌酸肌酶4320U/L(正常值正常值18198U/L)；血气：；血气：pH 7.15、K5.66、SBE-15.1；凝血功能异常；凝血功能异常；v肌肉活检肌肉活检:可见玻璃样变性纤维；可见玻
20、璃样变性纤维；23恶性高热病例讨论一恶性高热病例讨论一v病情变化：抢救过程中，患者出现伤口渗血，室病情变化：抢救过程中，患者出现伤口渗血，室上速，双下肢痉挛，经心脏按压、电除颤后，病上速，双下肢痉挛，经心脏按压、电除颤后，病情稳定后转入情稳定后转入ICU继续治疗；术后出现血尿、继续治疗；术后出现血尿、DIC、消化道出血；体温再次升高达、消化道出血；体温再次升高达41.5C，患者于发病后患者于发病后44小时死亡小时死亡24恶性高热病例讨论二恶性高热病例讨论二v患者男性患者男性,62岁，因岁，因“胃癌胃癌”行胃癌根治术，行胃癌根治术，ASA分级：分级：级。术前化验检查未见异常，家族级。术前化验检查
21、未见异常，家族史无特殊；史无特殊；v麻醉用琥珀胆碱及异氟醚。诱导后麻醉用琥珀胆碱及异氟醚。诱导后6小时发现心电小时发现心电图图ST压低、压低、SpO2 降至降至90%，进一步监测发现，进一步监测发现PETCO2高至高至120mmHg，此时患者大汗淋漓，此时患者大汗淋漓，腋温腋温39.6C,临床诊断为恶性高热。在立即采取临床诊断为恶性高热。在立即采取下列紧急处理措施的同时取腹直肌做咖啡因氟下列紧急处理措施的同时取腹直肌做咖啡因氟烷骨骼肌离体收缩试验及肌肉的神经病理学检查，烷骨骼肌离体收缩试验及肌肉的神经病理学检查，并且急查血并且急查血CK及同工酶、血肌红蛋白、尿肌红蛋及同工酶、血肌红蛋白、尿肌红
22、蛋白等生化指标白等生化指标25恶性高热病例讨论二恶性高热病例讨论二v停止异氟醚吸入，纯氧停止异氟醚吸入，纯氧(15L/min)过度换气；过度换气；v更换钠石灰，更换麻醉机；更换钠石灰，更换麻醉机；v物理降温（戴冰帽、输注冷盐水、腹腔及膀胱冰物理降温（戴冰帽、输注冷盐水、腹腔及膀胱冰盐水冲洗）；盐水冲洗）；v改为全凭静脉麻醉：得普利麻改为全凭静脉麻醉：得普利麻4050mg/h泵泵入；入；v桡动脉直接测压，测血气（桡动脉直接测压，测血气（pH7.276,PaCO240.2mmHg,K+5.0mmol/L,SBE-7.4）；）；v给予速尿、给予速尿、5%NaHCO326恶性高热病例讨论二恶性高热病例
23、讨论二v抢救抢救30分钟后，离体骨骼肌收缩试验确诊该患者分钟后，离体骨骼肌收缩试验确诊该患者为为MH患者，继续抢救处理；患者，继续抢救处理；3小时后，患者血小时后，患者血流动力学平稳，体温正常，转入流动力学平稳，体温正常，转入ICU。v患者相关化验检查显示骨骼肌溶解：血肌红蛋白患者相关化验检查显示骨骼肌溶解：血肌红蛋白最高至最高至9000 ng/ml（正常值为（正常值为1561 ng/ml）；血磷酸肌酸肌酶最高至）；血磷酸肌酸肌酶最高至8000 U/L（正常值（正常值18198U/L）v术后病情无明显变化，术后病情无明显变化，1个月后出院。通知患者，个月后出院。通知患者，其两个子女为恶性高热易感者，如需全身麻醉，其两个子女为恶性高热易感者，如需全身麻醉，选择合适的麻醉方式及用药，可避免恶性高热的选择合适的麻醉方式及用药，可避免恶性高热的发生。发生。2728