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1、生产现场管理与过程控制1/4/20231品质的保证n实现“零缺陷”n控制不良产品产生q原材料q设备q生产工艺q工艺过程控制q质量检验q质量保证体系1/4/20232 团队团队合作合作 士气强化士气强化 自律自律 目视目视管理管理 QC小组小组 合理化建议合理化建议标准化标准化5S(良好的良好的生产环境维护生产环境维护)消消除除马虎、浪费马虎、浪费成本成本管理管理信息信息设备设备工人的工人的作业作业产品产品及及材料材料利润利润管理管理 质量质量及安及安全管理全管理 物流物流 管理管理现场现场管理之屋管理之屋1/4/20233GMP的硬件、软件与人的关系GMP行为现场厂房设施设备文件记录程序标准意
2、识能力培训面谈现场查看查阅=+1/4/20234示例1:n条款1701：洁净室(区)的温度和相对湿度是否与药品生产工艺要求相适应。q行为：n有关区域的环境控制标准（SOP）q现场：n现场的温湿度计的使用、安装q记录或文件：n各区域温湿度记录情况n贮存区域的温度分布的验证文件1/4/20235示例2:n条款6402：分发、使用的文件是否为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查 外，是否在工作现场出现。q行为：n有关文件管理程序（SMP）q现场：n有无失效文件n文件各版本管理情况q记录或文件：n文件受控发放记录n文件销毁记录n文件变更记录1/4/20236现场检查的方式n询问q相关人员q了解
3、职责、GMP执行情况n现场查看q生产现场（物料、标示等）q物料存放q卫生清洁n查阅文件和记录q相关程序规定及记录填写q批记录1/4/20237课堂讨论：n为什么在许多企业日常管理工作中，不能长期坚持不懈的执行相关SOP？n我们应该怎么做?1/4/20238实施GMP的重点：现场管理q强化现场管理，是执行GMP的具体体现n卫生管理q洁具管理：分类、整洁q工衣清洗：按时、区分q更衣要求：标准更衣程序q生产清洁、消毒：规定、执行和记录n物料控制q状态标识明确、信息完整q数量、帐、卡和实物一致q放行控制明确，质量参与q特殊物料管理（不合格物料、返回产品、样品等），规定区域、标识、隔离和记录q储存条件是
4、否与物料和产品相一致，记录完整1/4/20239实施GMP的思路：现场管理n标识q文件、记录标识：有效版本控制q设备状态标识：完好运行待修停用q各种容器标识：已清洁待清洁有效期限q生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况q生产状态标识：生产品名批号生产开始时间q公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向q计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等1/4/202310实施GMP的思路：现场管理n员工培训qSOP的熟悉程度q相关的记录填写（批记录运行记录等）n现场管理的目标q要求：现场整洁、有序要求：现场整洁、有序q标识完整、清晰标识完整、清晰q记录填写完整、清晰、及时记录填写完整、
5、清晰、及时q行为符合行为符合SOP1/4/202311药品制造过程控制1/4/202312讨论：QA人员在过程控制中的作用n n所有工序一一检查复核？n n重点工序、重点操作选择性检查复核？n n质量体系维护与改进？1/4/202313过程控制的目的：n为 了 确 保 产 品 质 量 满 足 质 量 标 准 要 求，对 生 产 过 程 中 影 响 产 品 质 量 的 各 个 因 素 进 行 控 制。1/4/202314过程控制的基础：工艺规程n 工 艺 流 程 及 要 求；n 各 工 序 所 需 要 的 设 备；n 工 艺 参 数；n 生 产 环 境 要 求；n 检 验 步 骤 及 标 准。n
6、 所 有 工 艺 规 范 必 须 经 过 工 艺验 证，合 格 后 方 可 用 于 正 式 生 产。1/4/202315过程控制的职责n生生 产产 部部 门：门：制 定 工 艺 规 范，负 责 实 施 生 产、过 程 检 验 及 监 控。n生生 产产 工艺工艺 部部 门：门：从 技 术 角 度 对 工 艺 规 范 进 行 审 核。n工程、维工程、维 修修 部部：负 责 按 要 求 为 生 产 提 供 适 宜 的 环 境，负 责 测 量 设 备 校 验 及 设 备 预 防 维修 管 理 工 作。nQ A：从 质 量 保 证 角 度对 工 艺 规 范 进 行 审 核 并 检 查 其实 施 情 况，
7、参 与 偏 差 过 程 的 处 理，审 核 批 生 产 记 录 及 相 关 记 录，负 责 各 类 生 产 文 件 的 控 制 及 批 记 录 存 档 工 作。nQ C：负 责 中 间 体、半 成 品 及 成 品 的 检 验 工 作。n生 产 计 划：负 责 生 产 计 划 的 制 定 及 批 生 产 记 录 的 下 发 工 作。1/4/202316过程控制的时机与控制重点n生产前：q生 产 现 场 检 查。生 产 现 场 已 按 标 准 清 洁 程 序 进 行 了 清 洁，任 何 部 位 都 不 允 许 有 与 即 将 生 产 的 产 品 无 关 的 物 料。q生 产 环 境 检 查。生 产
8、 环 境（如：温 度、湿 度、洁 净 度 等）应 符 合 生 产 工 艺 要 求。q生 产 设 备 检 查。生 产 设 备 的 各 项 功 能 符 合 生 产 要 求，q生产 物 料 检 查。生 产 所 使 用 的 原 辅 料、半 成 品、包 装 材 料 等，其 种 类 及 数 量 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。q生 产 参 数 检 查。直 接 影 响 产 品 质 量 的 工 艺 参 数 设 置 应 符 合 工 艺 文 件 规 定。q生产文件的检查1/4/202317过程控制的时机与控制重点n生 产 期 间 应 定 期 对 生 产 现 场、环 境、物 料、生 产 设 备 及 工 艺 参
9、数 设 置 进 行 再 确 认，已 确 保 以 上 生 产 条 件 始 终 符 合 生 产 工 艺 要 求。n产 品 质 量 检 查。生 产 过 程 中 应 定 期 对 所 生 产 的 产 品 质 量 特 性 进 行 检 查 和 监 控。检 查 结 果 应 符 合 过 程 控 制 标 准 及 产 品 质 量 标 准，对 于 一 些 特 殊 的 质 量 特 性（如：片 重、灌 装 量 等）应 采 用 XR 控 制 图 的 形 式 对 其 波 动 情 况 进 行 监 控，以 确 保 工 序 始 终 处 于 稳 定 状 态。1/4/202318过程控制的时机与控制重点n生 产 过 程 结 束 后，应
10、 按 标 准 清 洁 程 序 对 生 产 现 场 及 设 备 及 时 进 行 清 洁，剩 余 物 料 及 废 弃 物 料 按 规 定 移 出 生 产 现 场。n 为 了 保 证 生 产 所 使 用 的 物 料 流 向 正 确，生 产 结 束 后 应 对 所 使 用 的 原 辅 料、中 间 体、半 成 品、成 品 及 有 印 刷 文 字 的 包 装 材 料 数 量 进 行 平 衡，平 衡 结 果 应 符 合 规 定要 求。1/4/202319特殊过程的过程控制n 对 于 非 固 体 制 造、固 体 造 粒 工 艺，灭菌等工艺 由于 封 闭 型 生 产，其 中每 一 工 序 的 制 造 结 果 无
11、 法 及 时 通 过 随 后的 检 验 来 确 认，只 能 等 到 整 个 制 备 过 程 结 束 后 才 能 进 行 检 验，故 这 些 制 造 工 艺过 程 属 于 特 殊 过 程。q这 些 过 程 必 须 由 具 备 相 应资 格 的 操 作 者 来 完成；q控 制 整 个 制 备 工 艺 的 设 备 及计 算 机 系 统 必 须 经 过 验 证；q生 产 过 程 中 操 作 者 必 须 对 工 艺 参 数 进 行 监 视 和 控 制，以 确 保 满 足 规 定 要 求。过 程 打 印 数 据 应 附 在 批 记 录 上。1/4/202320过程控制相关文件n工艺规程n过程控制程序n批记
12、录n相关监控记录q环境q质量检验1/4/202321过程控制异常情况的处理n偏差处理q现状调查q物料隔离、标识q报告q纠正措施执行q记录q释放控制n紧急程序处理q预案q培训q执行q记录q释放控制1/4/202322无菌制剂过程控制重点示例1/4/202323一、环境监控一、环境监控l尘粒监测：n静态规定频次所有洁净区n动态每班生产关键操作区域（精滤、灌装100级区开口暴露工序附近1m内）1/4/202324微生物监测微生物监测n沉降菌监测沉降菌监测静态：分洁净级别、规定的频次静态：分洁净级别、规定的频次动态动态：关键操作区域以及与其相邻的区域（关键操作区域以及与其相邻的区域（100100级、无
13、菌万级区）级、无菌万级区）每班生产每班生产被动采样对环境中微生物的含量敏被动采样对环境中微生物的含量敏感性较差感性较差1/4/202325n浮游菌监测浮游菌监测主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。取样数目较少取样数目较少取样数目较少取样数目较少监测频次与沉降菌相同监测频次与沉降菌相同监测频次与沉降菌相同监测频次与沉降菌相同与沉降菌二选其一，建议选择浮游菌与沉降菌二选其一，建议选择浮游菌与沉降菌二选其一，建议选择浮游菌与沉降菌二选其一，建议选择浮游菌1/4/2023
14、26l表面微生物监测表面微生物监测n定期监测，分级分区进行定期监测，分级分区进行n人员更衣确认人员更衣确认定期监测，特别关注新进人员定期监测，特别关注新进人员监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指n关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区）关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区）厂房设施、设备表面每班生产厂房设施、设备表面每班生产n人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接触药品内包材的工具（镊子）每班生产触药品内包材的工具（镊子）每班生产1/4/202327l温湿度监测温湿度监测n关键操
15、作区域温湿度关键操作区域温湿度n空调净化系统的总回风温湿度空调净化系统的总回风温湿度n冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况n复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并记录，是否按规定及时采取纠偏措施。记录，是否按规定及时采取纠偏措施。1/4/202328l压差压差n抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实性性n复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情况况1/4/202329l风速测定风速测定n关键操作区域是重点关键操作区域是重点n定期进行
16、定期进行n百级区域：操作面百级区域：操作面0.45m/s20%1/4/202330l高效过滤器检漏高效过滤器检漏n关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险n标准方法是用气溶胶（标准方法是用气溶胶（DOP、PAO）进行泄）进行泄漏测试漏测试n实际采用方法为粒子计数器扫描实际采用方法为粒子计数器扫描1/4/202331l环境趋势分析环境趋势分析n应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环微生物数），进行
17、归纳总结分析，密切关注环境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上级并采取措施。级并采取措施。1/4/202332二、工艺控制二、工艺控制l lQAQA：抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按照文件规定执行照文件规定执行照文件规定执行照文件规定执行质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、设备参数设备参数设备参数设备参数1/4/2023
18、33l配灌工序配灌工序n原辅料：根据生产指令复核原辅料：根据生产指令复核品名、批号、检验编号、合格状态标识、效价、品名、批号、检验编号、合格状态标识、效价、实际投料量（体积、重量）等实际投料量（体积、重量）等n稀配液稀配液PH值、温度、搅拌情况（强度、频率、值、温度、搅拌情况（强度、频率、时间、均均性）等时间、均均性）等1/4/202334l配灌工序配灌工序n总配料体积总配料体积n从配制到过滤的时间从配制到过滤的时间n滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无异常情况异常情况n
19、稀配液状态标识是否及时、正确。稀配液状态标识是否及时、正确。1/4/202335l配灌工序配灌工序n检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作人员是否按规定的时间、频次检查并记录灭菌人员是否按规定的时间、频次检查并记录灭菌温度。灭菌过程是否有异常情况温度。灭菌过程是否有异常情况n直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按照规定执行照规定执行1/4/202336l配灌工序配灌工序n装量的抽查与复核，每班至少一次装量的抽查与复核，每班至少一次n灌装机的运行速度必须低于培养基模拟灌装时灌装机的运行速度必须低于培养基模拟灌装时
20、的运行速度的运行速度n灌装后药液澄明度检查，每班至少一次灌装后药液澄明度检查，每班至少一次n尾数胶塞的处理是否恰当：及时封口、标识、尾数胶塞的处理是否恰当：及时封口、标识、存放地点存放地点1/4/202337l洗瓶工序：洗瓶工序：n设备参数：压缩空气压力、循环水压力、新鲜设备参数：压缩空气压力、循环水压力、新鲜注射用水压力、灭菌温度、时间、隧道网带速注射用水压力、灭菌温度、时间、隧道网带速度度n操作人员是否按照规定抽查已清洗待灭菌瓶的操作人员是否按照规定抽查已清洗待灭菌瓶的清洁度清洁度1/4/202338l冻干工序冻干工序n n操作人员是否按照规定定时检查冻干机操作人员是否按照规定定时检查冻干
21、机运行情况并记录（对每班均应进行不运行情况并记录（对每班均应进行不定期抽查）定期抽查）n n抽查冻干机运行参数：时间、冷阱温度、抽查冻干机运行参数：时间、冷阱温度、板层温度、冻干箱真空度、各阀门开板层温度、冻干箱真空度、各阀门开闭情况等闭情况等1/4/202339l灯检工序n灯检合格品的抽查每班至少一次灯检合格品的抽查每班至少一次n不定期检查灯检岗位抽查人员是否按照规定抽不定期检查灯检岗位抽查人员是否按照规定抽查查n不合格品是否按规定及时标识、处理不合格品是否按规定及时标识、处理n清场检查清场检查n状态标识状态标识n物料平衡情况物料平衡情况1/4/202340l包材准备工序包材准备工序n n物
22、料平衡：标签、小盒、中盒、大箱、待包品物料平衡：标签、小盒、中盒、大箱、待包品n n物料领用车间执行双人复核的情况物料领用车间执行双人复核的情况复核内容：品名、入库编号、检验编号、状态标识、数量、包材版本号复核内容：品名、入库编号、检验编号、状态标识、数量、包材版本号复核内容：品名、入库编号、检验编号、状态标识、数量、包材版本号复核内容：品名、入库编号、检验编号、状态标识、数量、包材版本号QAQA复核品名、入库编号、检验编号、状态标识、包材版本号复核品名、入库编号、检验编号、状态标识、包材版本号复核品名、入库编号、检验编号、状态标识、包材版本号复核品名、入库编号、检验编号、状态标识、包材版本号
23、n n标签、小盒、中盒、大箱批号、生产日期、有效期标签、小盒、中盒、大箱批号、生产日期、有效期首印前车间执行双人复核的情况及首印前车间执行双人复核的情况及QA首印复核首印复核n n清场确认清场确认1/4/202341l包装打码包装打码n n物料平衡物料平衡n n清场管理清场管理n n待包品交接情况待包品交接情况1/4/202342三、人员控制三、人员控制l l新上岗人员是重点新上岗人员是重点l l操作再确认：操作再确认：关注每一位在岗人员其行为与关注每一位在岗人员其行为与关注每一位在岗人员其行为与关注每一位在岗人员其行为与SOPSOP的符合性的符合性的符合性的符合性记录填写记录填写记录填写记录
24、填写l l必要时向车间管理人员提出建议必要时向车间管理人员提出建议1/4/202343四、清场确认四、清场确认l l现场现场QA工作的重点之一工作的重点之一l l四清：清洁、清物料、清文件（清记录）四清：清洁、清物料、清文件（清记录）、清状态、清状态l l重点工序：配灌、轧盖、灯检、包材准重点工序：配灌、轧盖、灯检、包材准备、包装、打码备、包装、打码l l周期结束之大清洁及换品种清洁周期结束之大清洁及换品种清洁1/4/202344五、现场物料控制五、现场物料控制l l现场物料：原辅料、内包材、印刷性包现场物料：原辅料、内包材、印刷性包材、稀配液、待灯检品、待包装品、成材、稀配液、待灯检品、待包
25、装品、成品品l l品名、批号、数量、状态标识品名、批号、数量、状态标识l l关注各工序对特殊物料的处理：不合格关注各工序对特殊物料的处理：不合格品、尾数、取样品、尾数、取样l l工序与工序之间的交接情况应经常抽查工序与工序之间的交接情况应经常抽查1/4/202345六、状态标识六、状态标识l l文件、记录标识：有效版本控制文件、记录标识：有效版本控制文件、记录标识：有效版本控制文件、记录标识：有效版本控制l l设备状态标识：完好运行待修停用设备状态标识：完好运行待修停用设备状态标识：完好运行待修停用设备状态标识：完好运行待修停用l l各种容器标识：已清洁待清洁有效期限各种容器标识：已清洁待清洁
26、有效期限各种容器标识：已清洁待清洁有效期限各种容器标识：已清洁待清洁有效期限l l生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况况况况l l生产状态标识：生产品名批号生产开始时间生产状态标识：生产品名批号生产开始时间生产状态标识：生产品名批号生产开始时间生产状态标识：生产品名批号生产开始时间l l公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向公用系统各
27、生产区域的系统图、管道内介质名称及流向l l计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等1/4/202346七、七、卫生管理卫生管理l洁具管理：分类、整洁洁具管理：分类、整洁l工衣清洗、灭菌：按时、标识、记录工衣清洗、灭菌：按时、标识、记录l更衣要求：标准更衣程序更衣要求：标准更衣程序l生产清洁、消毒：按时、记录生产清洁、消毒：按时、记录1/4/202347八、偏差管理八、偏差管理l l发现隐患，评估其对产品质量的风险，发现隐患，评估其对产品质量的风险，对产品放行有重要意义对产品放行有重要意义l l亡羊补牢，持续改进亡羊补牢，持续改进l lQA的工作重点之一的工作重点之一1/4/202348九、变更管理九、变更管理l lQA检查的重点之一：实际操作与检查的重点之一：实际操作与SOP规定的规定的符合性符合性l l未经批准不充许任何变更，如已变更先按偏差未经批准不充许任何变更，如已变更先按偏差处理处理l l现场现场QA变更前的人员培训确认变更前的人员培训确认确认变更内容和支持的依据确认变更内容和支持的依据对变更执行结果进行确认对变更执行结果进行确认变更处理文件的归档变更处理文件的归档1/4/202349