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1、2007-5-82007-5-81 1品质的保证实现“零缺陷”控制不良产品产生原材料设备生产工艺工艺过程控制质量检验质量保证体系第1页/共49页2007-5-82007-5-82 2团队团队合作合作士气强化士气强化自律自律目视目视管理管理QC小组小组合理化建议合理化建议标准化标准化5S(良好的良好的生产环境维护生产环境维护)消除除马虎、浪费成本成本管理管理信息信息设备设备工人的工人的作业作业产品产品及及材料材料利润利润管理管理质量质量及安及安全管理全管理物流物流管理管理现场现场管理之屋管理之屋第2页/共49页2007-5-82007-5-83 3GMP的硬件、软件与人的关系GMP行为现场厂房设
2、施设备文件记录程序标准意识能力培训面谈现场查看查阅=+第3页/共49页2007-5-82007-5-84 4示例1:条款1701：洁净室(区)的温度和相对湿度是否与药品生产工艺要求相适应。行为：有关区域的环境控制标准（SOP）现场：现场的温湿度计的使用、安装记录或文件：各区域温湿度记录情况贮存区域的温度分布的验证文件第4页/共49页2007-5-82007-5-85 5示例2:条款6402：分发、使用的文件是否为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查 外，是否在工作现场出现。行为：有关文件管理程序（SMP）现场：有无失效文件文件各版本管理情况记录或文件：文件受控发放记录文件销毁记录文件变
3、更记录第5页/共49页2007-5-82007-5-86 6现场检查的方式询问相关人员了解职责、GMP执行情况现场查看生产现场（物料、标示等）物料存放卫生清洁查阅文件和记录相关程序规定及记录填写批记录第6页/共49页2007-5-82007-5-87 7课堂讨论：为什么在许多企业日常管理工作中，不能长期坚持不懈的执行相关SOP？我们应该怎么做?第7页/共49页2007-5-82007-5-88 8实施GMP的重点：现场管理强化现场管理，是执行GMP的具体体现卫生管理洁具管理：分类、整洁工衣清洗：按时、区分更衣要求：标准更衣程序生产清洁、消毒：规定、执行和记录物料控制状态标识明确、信息完整数量、
4、帐、卡和实物一致放行控制明确，质量参与特殊物料管理（不合格物料、返回产品、样品等），规定区域、标识、隔离和记录储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整第8页/共49页2007-5-82007-5-89 9实施GMP的思路：现场管理标识文件、记录标识：有效版本控制设备状态标识：完好运行待修停用各种容器标识：已清洁待清洁有效期限生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况生产状态标识：生产品名批号生产开始时间公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等第9页/共49页2007-5-82007-5-81010实施GMP的思路：现场管理员工培训SOP的
5、熟悉程度相关的记录填写（批记录运行记录等）现场管理的目标要求：现场整洁、有序标识完整、清晰记录填写完整、清晰、及时行为符合SOP第10页/共49页药品制造过程控制药品制造过程控制第11页/共49页2007-5-82007-5-81212讨论：QA人员在过程控制中的作用所有工序一一检查复核？重点工序、重点操作选择性检查复核？质量体系维护与改进？第12页/共49页2007-5-82007-5-81313过程控制的目的：为 了 确 保 产 品 质 量 满 足 质 量 标 准 要 求，对 生 产 过 程 中 影 响 产 品 质 量 的 各 个 因 素 进 行 控 制。第13页/共49页2007-5-8
6、2007-5-81414过程控制的基础：工艺规程 工 艺 流 程 及 要 求；各 工 序 所 需 要 的 设 备；工 艺 参 数；生 产 环 境 要 求；检 验 步 骤 及 标 准。所 有 工 艺 规 范 必 须 经 过 工 艺验 证，合 格 后 方 可 用 于 正 式 生 产。第14页/共49页2007-5-82007-5-81515过程控制的职责生 产 部 门：制 定 工 艺 规 范，负 责 实 施 生 产、过 程 检 验 及 监 控。生 产 工艺 部 门：从 技 术 角 度 对 工 艺 规 范 进 行 审 核。工程、维 修 部：负 责 按 要 求 为 生 产 提 供 适 宜 的 环 境，
7、负 责 测 量 设 备 校 验 及 设 备 预 防 维修 管 理 工 作。Q A：从 质 量 保 证 角 度对 工 艺 规 范 进 行 审 核 并 检 查 其实 施 情 况，参 与 偏 差 过 程 的 处 理，审 核 批 生 产 记 录 及 相 关 记 录，负 责 各 类 生 产 文 件 的 控 制 及 批 记 录 存 档 工 作。Q C：负 责 中 间 体、半 成 品 及 成 品 的 检 验 工 作。生 产 计 划：负 责 生 产 计 划 的 制 定 及 批 生 产 记 录 的 下 发 工 作。第15页/共49页2007-5-82007-5-81616过程控制的时机与控制重点生产前：生 产
8、现 场 检 查。生 产 现 场 已 按 标 准 清 洁 程 序 进 行 了 清 洁，任 何 部 位 都 不 允 许 有 与 即 将 生 产 的 产 品 无 关 的 物 料。生 产 环 境 检 查。生 产 环 境（如：温 度、湿 度、洁 净 度 等）应 符 合 生 产 工 艺 要 求。生 产 设 备 检 查。生 产 设 备 的 各 项 功 能 符 合 生 产 要 求，生产 物 料 检 查。生 产 所 使 用 的 原 辅 料、半 成 品、包 装 材 料 等，其 种 类 及 数 量 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。生 产 参 数 检 查。直 接 影 响 产 品 质 量 的 工 艺 参 数 设 置
9、 应 符 合 工 艺 文 件 规 定。生产文件的检查第16页/共49页2007-5-82007-5-81717过程控制的时机与控制重点生 产 期 间 应 定 期 对 生 产 现 场、环 境、物 料、生 产 设 备 及 工 艺 参 数 设 置 进 行 再 确 认，已 确 保 以 上 生 产 条 件 始 终 符 合 生 产 工 艺 要 求。产 品 质 量 检 查。生 产 过 程 中 应 定 期 对 所 生 产 的 产 品 质 量 特 性 进 行 检 查 和 监 控。检 查 结 果 应 符 合 过 程 控 制 标 准 及 产 品 质 量 标 准，对 于 一 些 特 殊 的 质 量 特 性（如：片 重
10、、灌 装 量 等）应 采 用 XR 控 制 图 的 形 式 对 其 波 动 情 况 进 行 监 控，以 确 保 工 序 始 终 处 于 稳 定 状 态。第17页/共49页2007-5-82007-5-81818过程控制的时机与控制重点生 产 过 程 结 束 后，应 按 标 准 清 洁 程 序 对 生 产 现 场 及 设 备 及 时 进 行 清 洁，剩 余 物 料 及 废 弃 物 料 按 规 定 移 出 生 产 现 场。为 了 保 证 生 产 所 使 用 的 物 料 流 向 正 确，生 产 结 束 后 应 对 所 使 用 的 原 辅 料、中 间 体、半 成 品、成 品 及 有 印 刷 文 字 的
11、 包 装 材 料 数 量 进 行 平 衡，平 衡 结 果 应 符 合 规 定要 求。第18页/共49页2007-5-82007-5-81919特殊过程的过程控制 对 于 非 固 体 制 造、固 体 造 粒 工 艺，灭菌等工艺 由于 封 闭 型 生 产，其 中每 一 工 序 的 制 造 结 果 无 法 及 时 通 过 随 后的 检 验 来 确 认，只 能 等 到 整 个 制 备 过 程 结 束 后 才 能 进 行 检 验，故 这 些 制 造 工 艺过 程 属 于 特 殊 过 程。这 些 过 程 必 须 由 具 备 相 应资 格 的 操 作 者 来 完成；控 制 整 个 制 备 工 艺 的 设 备
12、 及计 算 机 系 统 必 须 经 过 验 证；生 产 过 程 中 操 作 者 必 须 对 工 艺 参 数 进 行 监 视 和 控 制，以 确 保 满 足 规 定 要 求。过 程 打 印 数 据 应 附 在 批 记 录 上。第19页/共49页2007-5-82007-5-82020过程控制相关文件工艺规程过程控制程序批记录相关监控记录环境质量检验第20页/共49页2007-5-82007-5-82121过程控制异常情况的处理偏差处理现状调查物料隔离、标识报告纠正措施执行记录释放控制紧急程序处理预案培训执行记录释放控制第21页/共49页无菌制剂过程控无菌制剂过程控制重点示例制重点示例第22页/共
13、49页2007-5-82007-5-82323一、环境监控l尘粒监测：静态规定频次所有洁净区动态每班生产每班生产关键操作区域（精滤、灌装关键操作区域（精滤、灌装100100级区开口级区开口暴露工序附近暴露工序附近1m1m内）内）第23页/共49页2007-5-82007-5-82424微生物监测沉降菌监测沉降菌监测静态：分洁净级别、规定的频次静态：分洁净级别、规定的频次动态动态：关键操作区域以及与其相邻的区域（关键操作区域以及与其相邻的区域（100100级、无菌万级区）级、无菌万级区）每班生产每班生产被动采样对环境中微生物的含量被动采样对环境中微生物的含量敏感性较差敏感性较差第24页/共49页
14、2007-5-82007-5-82525n浮游菌监测主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。感。取样数目较少取样数目较少监测频次与沉降菌相同监测频次与沉降菌相同与沉降菌二选其一，建议选择浮游菌与沉降菌二选其一，建议选择浮游菌第25页/共49页2007-5-82007-5-82626l表面微生物监测定期监测，分级分区进行定期监测，分级分区进行人员更衣确认人员更衣确认定期监测，特别关注新进人员定期监测，特别关注新进人员监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌关键区域及与其相邻的洁
15、净区域（百级、无菌万级区）厂房设施、设备表面每班生万级区）厂房设施、设备表面每班生产产人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接触药品内包材的工具（镊子）每直接接触药品内包材的工具（镊子）每班生产班生产第26页/共49页2007-5-82007-5-82727l温湿度监测关键操作区域温湿度关键操作区域温湿度空调净化系统的总回风温湿度空调净化系统的总回风温湿度冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并记录，是否按规定及时采取纠偏措复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并记录，是否
16、按规定及时采取纠偏措施。施。第27页/共49页2007-5-82007-5-82828l压差抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实性抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实性复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情况复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情况第28页/共49页2007-5-82007-5-82929l风速测定关键操作区域是重点关键操作区域是重点定期进行定期进行百级区域：操作面百级区域：操作面0.45m/s20%第29页/共49页2007-5-82007-5-83030l高效过滤器检漏关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险关注是否定期进
17、行，破损的高效是否及时更换，如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险标准方法是用气溶胶（标准方法是用气溶胶（DOP、PAO）进行泄漏测试）进行泄漏测试实际采用方法为粒子计数器扫描实际采用方法为粒子计数器扫描第30页/共49页2007-5-82007-5-83131l环境趋势分析应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环境变化的趋势，应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上级并采取措施。一旦超过行动限应立即报告上级并采取措施。第31页/共49页2007-5-82007-5-8323
18、2二、工艺控制lQA：抽查复核质量控制点，检查操作人员抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按照文件规定执行是否按照文件规定执行质量控制点：主要的工艺参数、质量质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、设备参数标准、设备参数第32页/共49页2007-5-82007-5-83333l配灌工序原辅料：根据生产指令复核原辅料：根据生产指令复核品名、批号、检验编号、合格状态标识、效价、实际投料量（体积、重量）等品名、批号、检验编号、合格状态标识、效价、实际投料量（体积、重量）等稀配液稀配液PH值、温度、搅拌情况（强度、频率、时间、均匀性）等值、温度、搅拌情况（强度、频率、时间、均匀性）等第33页/共49页
19、2007-5-82007-5-83434l配灌工序总配料体积总配料体积从配制到过滤的时间从配制到过滤的时间滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照规定在过滤前后进行完整性测试；滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无异常情况起泡点有无异常情况稀配液状态标识是否及时、正确。稀配液状态标识是否及时、正确。第34页/共49页2007-5-82007-5-83535l配灌工序检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作人员是否按规定的时间、频次检查检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作人员是否按规定的时间、频次检查并记录灭菌温度。灭菌过程是否有异常情况并记录灭菌温
20、度。灭菌过程是否有异常情况直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按照规定执行直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按照规定执行第35页/共49页2007-5-82007-5-83636l配灌工序装量的抽查与复核，每班至少一次装量的抽查与复核，每班至少一次灌装机的运行速度必须低于培养基模拟灌装时的运行速度灌装机的运行速度必须低于培养基模拟灌装时的运行速度灌装后药液澄明度检查，每班至少一次灌装后药液澄明度检查，每班至少一次尾数胶塞的处理是否恰当：及时封口、标识、存放地点尾数胶塞的处理是否恰当：及时封口、标识、存放地点第36页/共49页2007-5-82007-5-83737l洗瓶工序：设备参数：压
21、缩空气压力、循环水压力、新鲜注射用水压力、灭菌温度、时间、设备参数：压缩空气压力、循环水压力、新鲜注射用水压力、灭菌温度、时间、隧道网带速度隧道网带速度操作人员是否按照规定抽查已清洗待灭菌瓶的清洁度操作人员是否按照规定抽查已清洗待灭菌瓶的清洁度第37页/共49页2007-5-82007-5-83838l冻干工序操作人员是否按照规定定时检查冻操作人员是否按照规定定时检查冻干机运行情况并记录（对每班均应干机运行情况并记录（对每班均应进行不定期抽查）进行不定期抽查）抽查冻干机运行参数：时间、冷阱抽查冻干机运行参数：时间、冷阱温度、板层温度、冻干箱真空度、温度、板层温度、冻干箱真空度、各阀门开闭情况等
22、各阀门开闭情况等第38页/共49页2007-5-82007-5-83939l灯检工序灯检工序灯检合格品的抽查每班至少一次灯检合格品的抽查每班至少一次不定期检查灯检岗位抽查人员是否按照规定抽查不定期检查灯检岗位抽查人员是否按照规定抽查不合格品是否按规定及时标识、处理不合格品是否按规定及时标识、处理清场检查清场检查状态标识状态标识物料平衡情况物料平衡情况第39页/共49页2007-5-82007-5-84040l包材准备工序物料平衡：标签、小盒、中盒、大箱、待包品物料平衡：标签、小盒、中盒、大箱、待包品物料领用车间执行双人复核的情况物料领用车间执行双人复核的情况复核内容：品名、入库编号、检验编号、
23、状态标识、数量、复核内容：品名、入库编号、检验编号、状态标识、数量、包材版本号包材版本号QA复核品名、入库编号、检验编号、状态标识、包材版本复核品名、入库编号、检验编号、状态标识、包材版本号号标签、小盒、中盒、大箱批号、生产日期、有效期首印前车间执行双人复核的情况及标签、小盒、中盒、大箱批号、生产日期、有效期首印前车间执行双人复核的情况及QA首印复核首印复核清场确认清场确认第40页/共49页2007-5-82007-5-84141l包装打码物料平衡物料平衡清场管理清场管理待包品交接情况待包品交接情况第41页/共49页2007-5-82007-5-84242三、人员控制l新上岗人员是重点l操作再
24、确认：关注每一位在岗人员其行为与SOP的符合性记录填写l必要时向车间管理人员提出建议第42页/共49页2007-5-82007-5-84343四、清场确认l现场现场QA工作的重点之一工作的重点之一l四清：清洁、清物料、清文件（清四清：清洁、清物料、清文件（清记录）、清状态记录）、清状态l重点工序：配灌、轧盖、灯检、包重点工序：配灌、轧盖、灯检、包材准备、包装、打码材准备、包装、打码l周期结束之大清洁及换品种清洁周期结束之大清洁及换品种清洁第43页/共49页2007-5-82007-5-84444五、现场物料控制l现场物料：原辅料、内包材、印刷性现场物料：原辅料、内包材、印刷性包材、稀配液、待灯
25、检品、待包装品、包材、稀配液、待灯检品、待包装品、成品成品l品名、批号、数量、状态标识品名、批号、数量、状态标识l关注各工序对特殊物料的处理：不合关注各工序对特殊物料的处理：不合格品、尾数、取样格品、尾数、取样l工序与工序之间的交接情况应经常抽工序与工序之间的交接情况应经常抽查查第44页/共49页2007-5-82007-5-84545六、状态标识l文件、记录标识：有效版本控制文件、记录标识：有效版本控制l设备状态标识：完好运行待修停用设备状态标识：完好运行待修停用l各种容器标识：已清洁待清洁有效期限各种容器标识：已清洁待清洁有效期限l生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区生产区域状态标识：
26、已清洁待清洁相关生产区域使用情况域使用情况l生产状态标识：生产品名批号生产开始时间生产状态标识：生产品名批号生产开始时间l公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向及流向l计量标识：校验合格有效期停用校验不合格计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等等第45页/共49页2007-5-82007-5-84646七、卫生管理l洁具管理：分类、整洁洁具管理：分类、整洁l工衣清洗、灭菌：按时、标识、记录工衣清洗、灭菌：按时、标识、记录l更衣要求：标准更衣程序更衣要求：标准更衣程序l生产清洁、消毒：按时、记录生产清洁、消毒：按时、记录第46页/共49页20
27、07-5-82007-5-84747八、偏差管理l发现隐患，评估其对产品质量的风险，对产品放发现隐患，评估其对产品质量的风险，对产品放行有重要意义行有重要意义l亡羊补牢，持续改进亡羊补牢，持续改进lQA的工作重点之一的工作重点之一第47页/共49页2007-5-82007-5-84848九、变更管理lQA检查的重点之一：实际操作与检查的重点之一：实际操作与SOP规定的符合性规定的符合性l未经批准不允许任何变更，如已变更先按偏差处理未经批准不允许任何变更，如已变更先按偏差处理l现场现场QA变更前的人员培训确认变更前的人员培训确认确认变更内容和支持的依据确认变更内容和支持的依据 详细记录详细记录对变更执行结果进行确认对变更执行结果进行确认变更处理文件的归档变更处理文件的归档第48页/共49页2007-5-82007-5-84949感谢您的观看！第49页/共49页