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1、第六章第六章 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 (cholinoceptor agonists)1/1/20231 M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药:临床药物临床药物 较多，具有较好的临床实用较多，具有较好的临床实用 价值。价值。胆碱受体激动药：胆碱受体激动药：N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药:主要有尼主要有尼 古丁，对古丁，对 N N1 1、N N2 2受体均有激动受体均有激动 作用，无实用价值，仅具有作用，无实用价值，仅具有 毒理学上的意义。毒理学上的意义。易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药：抗胆碱酯酶药：难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药 1/1/20232 一、一、M
2、M、N N 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine,Achacetylcholine,Ach)来源来源 1.1.内源性：内源性：AchAch为胆碱能神经递质。为胆碱能神经递质。2.2.人工合成：药用的人工合成：药用的AchAch为人工合成品。为人工合成品。【特点特点】Ach脂溶性差，口服不吸收，难通过血脑屏障；脂溶性差，口服不吸收，难通过血脑屏障；Ach易在易在AchE的作用下迅速水解失效；的作用下迅速水解失效；当大剂量静脉注射时才能出现药理作用；当大剂量静脉注射时才能出现药理作用；Ach在体内作用广泛，选择性差。在体内作用广泛，选择性差。无临床实用价值，主
3、要作为药理学研究的工具药。无临床实用价值，主要作为药理学研究的工具药。1/1/20233【药理药理作用作用】1 1、M M样作用样作用:血管：血管：小剂量小剂量i.v i.v 血管内皮细胞血管内皮细胞M M3 3受体受体 内内皮依赖性皮依赖性舒张因子舒张因子(NO)(NO)血压血压下降下降(一过性一过性)心心脏脏：直接激动直接激动M M受体受体 心率心率 、传导、传导 、心肌收缩力、心肌收缩力 、心输出量、心输出量1/1/20234 非血管平滑肌：非血管平滑肌：收缩收缩 (支气管、胃肠道、胆道和子宫平滑肌支气管、胃肠道、胆道和子宫平滑肌)腺体：腺体：分泌增加分泌增加(唾液腺、消化腺、支气管腺体
4、等唾液腺、消化腺、支气管腺体等)眼：瞳孔括约肌和睫状肌收缩。眼：瞳孔括约肌和睫状肌收缩。缩瞳、降低眼内压、调节痉挛缩瞳、降低眼内压、调节痉挛1/1/20235 大剂量大剂量产生全部自主神经节兴奋的作用，产生全部自主神经节兴奋的作用，在各系统在各系统和器官取决于神经支配的优劣势。和器官取决于神经支配的优劣势。N1 胃肠道、膀胱：胃肠道、膀胱：平滑肌收缩平滑肌收缩 腺体：腺体：分泌增加分泌增加 心肌：心肌：收缩力加强收缩力加强 小血管：小血管：收缩收缩 血压：血压：升高升高 N2 骨骼肌：骨骼肌：收缩收缩 3、中枢作用：、中枢作用：2 2、N N样作用样作用:1/1/20236 二、二、M M受体
5、激动药受体激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpinepilocarpine,匹鲁卡品匹鲁卡品)药理作用药理作用 作用机制：选择性作用机制：选择性(直接直接)激动激动M M受体，产受体，产 生生M M样作用。对眼睛和腺体的作用明样作用。对眼睛和腺体的作用明 显，对心血管的影响小。显，对心血管的影响小。1/1/202371.1.对眼睛的作用对眼睛的作用 (1)(1)缩瞳缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M M受体，受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。1/1/20238(2)(2)降低眼内压降低眼内压 房水产生及回流房水产生及回流1/1/20239
6、1/1/202310 (3)(3)调节痉挛调节痉挛 睫状肌睫状肌M M受体兴奋受体兴奋,睫状肌收缩睫状肌收缩,睫状肌向眼中睫状肌向眼中心部方向拉紧心部方向拉紧,悬韧带松弛悬韧带松弛,晶状体变凸晶状体变凸,屈光度屈光度增大增大,近物清楚近物清楚,远物模糊远物模糊称调节痉挛。称调节痉挛。睫状肌睫状肌 悬韧带悬韧带 l 1/1/202311 2.对腺体作用对腺体作用 皮下注射皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。液腺的分泌。3.对平滑肌的作用对平滑肌的作用兴奋肠道平滑肌，使其收缩张力和蠕动频率增加兴奋肠道平滑肌，使其收缩张力和蠕动频率增加支气管、
7、子宫、膀胱、胆囊和胆道平滑肌兴奋性支气管、子宫、膀胱、胆囊和胆道平滑肌兴奋性都都 增加。增加。临床应用临床应用 1.青光眼青光眼 毛果芸香碱是青光眼毛果芸香碱是青光眼首选首选首选首选药物。药物。特点特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。1/1/202312 闭角型闭角型(angle-closure glauconma 充充血血 性青光眼性青光眼)：前房角间隙狭窄：前房角间隙狭窄。青光眼青光眼 开角型开角型(open-closure glauconma 单纯单纯 性青光眼性青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。：巩膜静脉窦血管硬化。1/1/2023131
8、/1/202314 2.虹膜炎虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.口腔干燥口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。后的口腔干燥。1/1/202315 不良反应不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。症状。可用阿托品对抗。注意注意 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。生副作用。1/1/202316三、三、N胆碱受体激
9、动药胆碱受体激动药 烟碱烟碱(Nicotine,尼古丁）尼古丁）烟碱是烟叶烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国中的主要成分。国产晒烟中含烟碱产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后，经加工制成烤烟后含烟碱含烟碱12%。1/1/202317 毒性作用毒性作用 剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为成人致死量约为50mg,一支烟卷约含半个致一支烟卷约含半个致死量的烟碱死量的烟碱(2030mg)，一支雪茄烟含烟碱量，一支雪茄烟含烟碱量100150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体在体内破坏，少部分以原形从肾排
10、出。内破坏，少部分以原形从肾排出。长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。1/1/202318 药理作用药理作用 小剂量兴奋小剂量兴奋,大剂量抑制。大剂量抑制。1、对、对N1受体兴奋受体兴奋 2、对、对N2受体兴奋受体兴奋又可使受体脱敏又可使受体脱敏,随时间的延长随时间的延长,可阻断可阻断N受受体体作用于多种神经效应器作用于多种神经效应器作用于多种神经效应器作用于多种神经效应器 和化学感受器和化学感受器和化学感受器和化学感受器1/1/202319抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶胆碱酯酶(cho
11、linesterase,ChE)真性胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶）真性胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶）（acetylcholinesterase,AChE)l胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和某些组胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和某些组织织l水解水解Ach所必需的酶。所必需的酶。假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶）假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶）(pseudocholinesterase)l血浆、肝、肾、肠、和神经胶质细胞血浆、肝、肾、肠、和神经胶质细胞l水解其他的酯类，如琥珀胆碱。水解其他的酯类，如琥珀胆碱。1/1/202320GluGlu:谷氨酸谷氨酸 Ser:Ser:丝氨酸丝氨酸 His:His:组氨酸组氨
12、酸 1/1/202321抗胆碱酯酶药分类抗胆碱酯酶药分类 易逆性抗胆碱酯酶药：易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明等新斯的明等抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药：难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类药有机磷酸酯类药1/1/202322l 1/1/202323【药理作用药理作用】1 1、对骨骼肌的兴奋作用最强、对骨骼肌的兴奋作用最强 通过抑制胆碱酯酶活性，发挥通过抑制胆碱酯酶活性，发挥AchAch作用作用 直接兴奋骨骼肌运动终板上的直接兴奋骨骼肌运动终板上的N N2 2受体受体 促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放AchAch 2 2、对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用对胃肠道和膀胱平滑肌有
13、较强的兴奋作用,使之使之收缩并能促进胃酸分泌。收缩并能促进胃酸分泌。3 3、对心血管、眼、腺体、支气管作用较弱、对心血管、眼、腺体、支气管作用较弱（一）易逆性抗胆碱酯酶药（一）易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（新斯的明（neostigmineneostigmine）1/1/202324 1 1、重症肌无力、重症肌无力 重症肌无力是一种自身免疫性神经肌肉传递功重症肌无力是一种自身免疫性神经肌肉传递功能障碍性疾病，能障碍性疾病，患者血清中存在有抗患者血清中存在有抗AchAch的的抗体，可抗体，可与与AchAch结合，抑制其与受体的结合，发生神经肌肉传结合，抑制其与受体的结合，发生神经肌肉传递功能障碍，出
14、现骨骼肌进行性无力，表现为眼睑递功能障碍，出现骨骼肌进行性无力，表现为眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，呼吸困难。下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，呼吸困难。【临床应临床应用用】1/1/2023251/1/2023262 2、术后腹气胀、尿潴留：、术后腹气胀、尿潴留：3 3、阵发性室上性心动过速：、阵发性室上性心动过速：4 4、非去极化型、非去极化型（竞争性）（竞争性）肌松药和阿托品中肌松药和阿托品中 毒的解救。毒的解救。5 5、青光眼和青少年假性近视。、青光眼和青少年假性近视。1/1/202327【不良反应不良反应】副作用小：恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等副作用小：恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等
15、 胆碱能危象胆碱能危象：短时间内反复给药，造成剂量过大。短时间内反复给药，造成剂量过大。表现：恶心、呕吐、腹痛、心动过表现：恶心、呕吐、腹痛、心动过 缓、肌震颤和无力。缓、肌震颤和无力。【禁忌禁忌证证】机械性肠梗阻、机械性肠梗阻、尿路梗塞、支气管哮喘者尿路梗塞、支气管哮喘者1/1/202328毒扁豆碱毒扁豆碱毒扁豆碱毒扁豆碱(physostigminephysostigmine,依色林依色林依色林依色林,eserineeserine)本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工本品从非洲毒扁豆种子中提出的生
16、物碱，现已人工合成。水溶液不稳定，药液为棕色，见光易氧化合成。水溶液不稳定，药液为棕色，见光易氧化合成。水溶液不稳定，药液为棕色，见光易氧化合成。水溶液不稳定，药液为棕色，见光易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。障，产生中枢作
17、用，小剂量兴奋，大剂量抑制。障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。l l作用特点：作用特点：作用特点：作用特点：与新斯的明相似，本品对与新斯的明相似，本品对与新斯的明相似，本品对与新斯的明相似，本品对MM、N N受体兴奋作用选择受体兴奋作用选择受体兴奋作用选择受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒毒毒毒时可引起呼吸麻痹。时可引起呼吸麻痹。时可引起呼吸麻痹。时可引起呼吸麻痹。1/1/202329 （二）难逆性抗胆碱酯酶药（二）难逆性抗胆碱酯酶药
18、 第七章第七章 有机磷酸酯类的毒理及胆碱酯酶有机磷酸酯类的毒理及胆碱酯酶复活药复活药1/1/202330【分类分类】主要用作农业杀虫剂主要用作农业杀虫剂,大致分三类大致分三类:1.1.剧毒类剧毒类 对硫磷对硫磷(1605)(1605)、内吸磷、内吸磷 2.2.强毒类强毒类 敌敌畏敌敌畏 3.3.低毒类低毒类 敌百虫、乐果、马拉硫磷敌百虫、乐果、马拉硫磷 【中毒途径中毒途径】可经呼吸道、消化道、皮肤粘可经呼吸道、消化道、皮肤粘膜吸收引起中毒。膜吸收引起中毒。1/1/202331【中毒机制中毒机制】有机磷酸酯类为持久性有机磷酸酯类为持久性 (难逆性难逆性)胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂,与胆碱酯酶形
19、成稳定的与胆碱酯酶形成稳定的,难水解的难水解的磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶,使胆碱酯酶失使胆碱酯酶失去水解去水解AchAch能力能力,导致间隙中导致间隙中AchAch大量、持大量、持续地堆积，强烈的兴奋效应器上的续地堆积，强烈的兴奋效应器上的M-RM-R和和N-RN-R，从而引起一系列中毒症状。从而引起一系列中毒症状。如果抢救不及时，如果抢救不及时，AchEAchE在几分钟或在几分钟或几小时内就几小时内就“老化老化”，失去重新活化的能，失去重新活化的能力。力。磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶会生成更稳定的会生成更稳定的单烷单烷氧基磷酰化胆碱酯酶氧基磷酰化胆碱酯酶，使酶更难或不能活，使酶更难或不能活
20、化。化。1/1/202332l 1/1/2023331/1/202334【中毒症状中毒症状】急性毒性：急性毒性：中毒分度：中毒分度：轻度轻度 以以M M样症状为主样症状为主 中度中度 以以M M和和N N样症状为主样症状为主 重度重度 除除M M和和N N样症状外样症状外,尚有中枢症状尚有中枢症状 症状表现：症状表现：M M样症状样症状 ：恶心、呕吐、腹痛、大汗淋漓、：恶心、呕吐、腹痛、大汗淋漓、流涎、口腔及鼻孔常有泡沫样分泌物、缩瞳、流涎、口腔及鼻孔常有泡沫样分泌物、缩瞳、视力模糊、大小便失禁、支气管痉挛、呼吸困视力模糊、大小便失禁、支气管痉挛、呼吸困难、肺水肿、心动过缓、血压下降等难、肺水
21、肿、心动过缓、血压下降等.1/1/202335 N N样症状：样症状：心动过速血压先升后降、激心动过速血压先升后降、激动动N N2 2受体、表现为手指抖动、全身肌肉颤动、受体、表现为手指抖动、全身肌肉颤动、严重者肌无力。严重者肌无力。中枢症状：中枢症状：先兴奋后抑制先兴奋后抑制,使呼吸抑制，使呼吸抑制，危及生命。危及生命。慢性毒性：多发生于长期接触农药的人员，慢性毒性：多发生于长期接触农药的人员，主要表现为血中主要表现为血中AchE活性持续性明显下降，活性持续性明显下降，临床体征为神经衰弱症候群、多汗、腹胀、临床体征为神经衰弱症候群、多汗、腹胀、偶见肌束颤动及瞳孔缩小。偶见肌束颤动及瞳孔缩小。
22、1/1/202336【中毒的防治中毒的防治】预防：预防：清除毒物清除毒物 ：应立即使患者脱离有毒环境，去：应立即使患者脱离有毒环境，去除污染的衣物除污染的衣物由皮肤吸收者由皮肤吸收者用清水或肥皂水清洗全身用清水或肥皂水清洗全身 由口中毒者由口中毒者应首先抽出胃液和毒物，并用应首先抽出胃液和毒物，并用1%1%盐水或盐水或2%2%碳酸氢钠（碳酸氢钠（敌百虫不能用碳酸氢钠，敌百虫不能用碳酸氢钠，转化为毒性更大的敌敌畏转化为毒性更大的敌敌畏）反复洗胃，直至洗）反复洗胃，直至洗出液不含农药味，然后再给硫酸镁导泻。出液不含农药味，然后再给硫酸镁导泻。在不知道是何种农药时，就用在不知道是何种农药时，就用1%
23、1%生理盐水反生理盐水反复洗胃。复洗胃。1/1/202337对症治疗：对症治疗：吸氧、人工呼吸、补液等。吸氧、人工呼吸、补液等。使用特殊解毒药使用特殊解毒药 常联合应用胆碱受体阻断药和胆碱酯酶复常联合应用胆碱受体阻断药和胆碱酯酶复活药活药(轻度中毒可单用抗胆碱药轻度中毒可单用抗胆碱药)。(1)(1)胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药:阿托品阿托品 a a、阻断阻断M M受体受体,迅速消除迅速消除M M样症状样症状 b b、大剂量还可阻断神经节的大剂量还可阻断神经节的N N1 1受体。受体。用药原则用药原则是是早期早期,足量足量,持续用药持续用药,直至阿托直至阿托品化后，品化后，逐渐减量并延长给药的间
24、隔时间逐渐减量并延长给药的间隔时间,直直至症状至症状,体征消失体征消失2424小时以上才能停药。小时以上才能停药。面颊潮红、口干、面颊潮红、口干、R 、瞳、瞳孔中度扩大、四肢湿热、孔中度扩大、四肢湿热、轻度不安、肺湿罗音消失轻度不安、肺湿罗音消失等症状。等症状。1/1/202338(2)(2)胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药:氯解磷定、碘解磷定、双复磷、双氯解磷定、碘解磷定、双复磷、双解磷解磷 等能复活等能复活AchEAchE,对对N N样症状效果显著样症状效果显著,对对M M样症状和中枢症状效果较差。样症状和中枢症状效果较差。解毒机制解毒机制:a a 解磷定与磷酰化胆碱酯酶形成磷解磷定与磷酰化胆碱酯酶形成磷 酰化解磷定酰化解磷定,使使AchEAchE复活。复活。b b 直接与游离毒物结合直接与游离毒物结合,防止其继续毒防止其继续毒害害AchEAchE。1/1/2023391/1/202340