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1、 第第6章章 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 Acetylcholine Receptor Agonist 学时：学时：1 要求：要求：了解乙酰胆碱的了解乙酰胆碱的M、N样作用样作用;掌握掌握毛果芸香碱的作用、作用机制、毛果芸香碱的作用、作用机制、临床应用和不良反应。临床应用和不良反应。1、M、N受体激动药受体激动药 乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcho1ine，ACh)为胆碱能神经递质，直接激动为胆碱能神经递质，直接激动M、N受体，呈现受体，呈现M样和样和N样作用。样作用。M样作用样作用:缩瞳、瞳孔括约肌及睫状肌收缩；胃肠道、泌尿缩瞳、瞳孔括约肌及睫状肌收缩；胃肠道、泌尿 道、支气管等平滑肌兴
2、奋；腺体分泌；部分血管扩张、道、支气管等平滑肌兴奋；腺体分泌；部分血管扩张、心肌收缩力减弱、心率减慢、血压下降。心肌收缩力减弱、心率减慢、血压下降。N样作用：样作用：激动激动N1效应复杂。效应复杂。激动激动N2骨骼肌收缩。骨骼肌收缩。中枢作用：中枢作用：兴奋、增强记忆。过量：先兴奋、后抑制。兴奋、增强记忆。过量：先兴奋、后抑制。因性质不稳定极易被因性质不稳定极易被AChE水解，作用时间短，无临床价值。水解，作用时间短，无临床价值。2、M受体激动药受体激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine，匹鲁卡品，匹鲁卡品)从毛果芸香属植物中提取的生物碱，现已人工合成。从毛果芸香属植物中提取的生
3、物碱，现已人工合成。为叔胺类化合物，其水溶液稳定。为叔胺类化合物，其水溶液稳定。药理作用药理作用 直接兴奋直接兴奋M受体，产生受体，产生M样作用。对眼和腺体作样作用。对眼和腺体作 用较强。用较强。(1)眼眼 有缩瞳、降低眼内压和调节痉挛作用有缩瞳、降低眼内压和调节痉挛作用(图图6-2)。1)缩瞳：缩瞳：激动瞳孔括约肌的激动瞳孔括约肌的M受体，使瞳孔缩小。受体，使瞳孔缩小。2)降低眼内压：降低眼内压：毛果芸香碱缩瞳毛果芸香碱缩瞳虹膜向中心拉紧虹膜向中心拉紧虹膜虹膜 根部变薄，前房角间隙扩大，有利于房水通过巩膜静脉窦根部变薄，前房角间隙扩大，有利于房水通过巩膜静脉窦 进入血液循环进入血液循环眼内压
4、下降眼内压下降。此外，睫状肌收缩此外，睫状肌收缩巩膜静脉窦扩大，亦有利于房水循环。巩膜静脉窦扩大，亦有利于房水循环。3)调节痉挛：调节痉挛：兴奋睫状肌上的兴奋睫状肌上的 M受体受体睫状肌向中心方向收缩，悬睫状肌向中心方向收缩，悬 韧带韧带 松弛，晶状体变凸，屈光度增加松弛，晶状体变凸，屈光度增加视近物清楚，看远物模糊。视近物清楚，看远物模糊。(2）腺体）腺体 可使汗腺、唾液腺分泌明显增加。可使汗腺、唾液腺分泌明显增加。(3）平滑肌）平滑肌 消化道平滑肌张力消化道平滑肌张力、收缩力、收缩力，大剂量痉挛。，大剂量痉挛。临床应用临床应用 (1).青光眼青光眼 对闭角型青光眼疗效较好，对早期开角型青光
5、眼也有效。对闭角型青光眼疗效较好，对早期开角型青光眼也有效。常用常用1%-2溶液滴眼，注意压迫内眦，防止药液通过鼻溶液滴眼，注意压迫内眦，防止药液通过鼻 泪管吸收产生副作用。泪管吸收产生副作用。(2).虹膜炎虹膜炎 与扩瞳药（阿托品）交替使用与扩瞳药（阿托品）交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。防止虹膜与晶状体粘连。不良反应不良反应 过量会引起过量会引起M样症状，可用阿托品对抗。样症状，可用阿托品对抗。第第7章章 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 Anticholinesterase Drugs 学时：学时：1 要求：要求：掌握掌握新斯的明的作用、作用机制、临床新斯的明的作用、作用机制、临床 应用和不良反
6、应。应用和不良反应。熟悉熟悉有机磷中毒的解救原则及解磷定的有机磷中毒的解救原则及解磷定的 作用、作用机制及不良反应。作用、作用机制及不良反应。一、胆碱酯酶一、胆碱酯酶(cholinesterase，ChE)可分为可分为 乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)主要存在于胆碱能神经末梢突触后膜上；主要存在于胆碱能神经末梢突触后膜上；假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)主要存在于血液中。主要存在于血液中。AChE分子表面的活性中心有两个能分子表面的活性中心有两个能与与ACh结合的部位结合的部位：带负电荷的阴离子部位带负电荷的阴离
7、子部位(anionic site)酯解部位酯解部位(esteratic site)。AChE水解水解ACh步骤（图）步骤（图）：带正电荷的季铵阳离子，以静电引力与带正电荷的季铵阳离子，以静电引力与AChE的阴离子部位相结合，同的阴离子部位相结合，同时羰基碳与时羰基碳与AChE酯解部位丝氨酸的羟基以共价键结合，形成酯解部位丝氨酸的羟基以共价键结合，形成Ach-AChE复合物；复合物；ACh的酯键断裂，乙酰基转移到的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸羟基，使丝氨酸乙酰化，的丝氨酸羟基，使丝氨酸乙酰化，生成乙酰化生成乙酰化AChE，并释放出胆碱，并释放出胆碱(choline)；乙酰化乙酰化ACh
8、E极不稳定，迅速水解，解离出乙酸，并使极不稳定，迅速水解，解离出乙酸，并使AChE游游离，酶的活性恢复，可再催化下一个离，酶的活性恢复，可再催化下一个ACh分子的水解。分子的水解。123二、抗胆碱酯酶药二、抗胆碱酯酶药 又称胆碱酯酶抑制药，能和又称胆碱酯酶抑制药，能和AChE较牢固地较牢固地 结合，结合，使酶失活，导致使酶失活，导致ACh在体内蓄积，表现出在体内蓄积，表现出M样及样及N样作样作用。用。分为两类：分为两类：易逆性抗易逆性抗AChE药：药：如新斯的明等；如新斯的明等；难逆性抗难逆性抗AChE药：药：如有机磷酸酯类。如有机磷酸酯类。易逆性抗易逆性抗AChE药药 新斯的明新斯的明(ne
9、ostigmine)人工合成的季铵类化合物，脂溶性低，口服吸收少而人工合成的季铵类化合物，脂溶性低，口服吸收少而不规则，不易透过血不规则，不易透过血脑屏障。滴眼时不易透过角膜进脑屏障。滴眼时不易透过角膜进入前房，故对眼作用弱。入前房，故对眼作用弱。作用、机制与应用作用、机制与应用 该药抑制胆碱酯酶的活性，使该药抑制胆碱酯酶的活性，使ACh不能水解而蓄积不能水解而蓄积（图（图8-1），激动），激动M、N受体，呈现受体，呈现M样和样和N样作用。对骨样作用。对骨骼肌、胃肠和膀胱平滑肌作用较强，而对腺体、眼、心血骼肌、胃肠和膀胱平滑肌作用较强，而对腺体、眼、心血管及支气管作用弱。管及支气管作用弱。(1
10、)兴奋骨骼肌兴奋骨骼肌 新斯的明除抑制胆碱酯酶外，还能直接新斯的明除抑制胆碱酯酶外，还能直接激动骨骼肌上的激动骨骼肌上的 N2受体，并促进运动神经末梢释放受体，并促进运动神经末梢释放ACh，故作用强大。，故作用强大。用于治疗重症肌无力。一般口服给药，重者可皮下注用于治疗重症肌无力。一般口服给药，重者可皮下注射或肌注。射或肌注。复合物复合物水水解解 (2).兴奋平滑肌兴奋平滑肌 对胃肠和膀胱平滑肌兴奋作用较强。对胃肠和膀胱平滑肌兴奋作用较强。常用于治疗术后腹气胀、尿潴留，促进排便和排尿。常用于治疗术后腹气胀、尿潴留，促进排便和排尿。(3).抑制心脏抑制心脏 可减慢心率可减慢心率.用于阵发性室上性
11、心动过速。用于阵发性室上性心动过速。(4).用于非去极化肌松药中毒解救。用于非去极化肌松药中毒解救。不良反应不良反应 过量可产生过量可产生“胆碱能危象胆碱能危象”：恶心、呕吐、腹：恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤等，重者可致肌无力加重。可用痛、心动过缓、肌震颤等，重者可致肌无力加重。可用阿托品和胆碱酯酶复活药对抗。阿托品和胆碱酯酶复活药对抗。禁忌证禁忌证 机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘 毒扁豆碱毒扁豆碱(physostigmine，依色林，依色林eserine)从毒扁豆种子中提取的生物碱，也可人工合成。其从毒扁豆种子中提取的生物碱，也可人工合成。其水溶液
12、不稳定，易氧化失效，应避光保存。作为可逆性水溶液不稳定，易氧化失效，应避光保存。作为可逆性抑制胆碱酯酶，产生抑制胆碱酯酶，产生M样及样及N样作用。但选择性差，故极样作用。但选择性差，故极少全身给药。滴眼易透过角膜进入前房，常用其少全身给药。滴眼易透过角膜进入前房，常用其 滴眼，滴眼，能缩瞳、降低眼内压、引起调节痉挛能缩瞳、降低眼内压、引起调节痉挛.主要用于治疗青光眼。主要用于治疗青光眼。相似药物：相似药物：吡斯的明吡斯的明(pyridostigmine)等。等。作用与新斯的明相似，但维持时间长，不良反应较轻。作用与新斯的明相似，但维持时间长，不良反应较轻。主要用于治疗重症肌无力、手术后腹气胀和
13、尿潴留。主要用于治疗重症肌无力、手术后腹气胀和尿潴留。难逆性胆碱酯酶抑制药难逆性胆碱酯酶抑制药（P71）有机磷酸酯类有机磷酸酯类（organophosphates）主要为农业及环境杀虫剂。主要为农业及环境杀虫剂。中毒途径中毒途径：皮肤、呼吸道、消化道吸收。皮肤、呼吸道、消化道吸收。中毒机制：中毒机制：图图8-1 磷原子磷原子与与AChE酯解部位丝氨酸上的羟基结合酯解部位丝氨酸上的羟基结合磷酰磷酰化化AChEAChE丧失水解丧失水解ACh的能力的能力Ach蓄积蓄积中毒症中毒症状。状。注意：注意：磷酰化磷酰化AchE可于数分钟或数小时内发生可于数分钟或数小时内发生“老化老化”，并，并 对胆碱酯酶复
14、活药产生抵抗。对胆碱酯酶复活药产生抵抗。水解水解中毒表现：中毒表现：M症状：症状：腹痛、腹泻、大小便失禁、血压下降、心动过腹痛、腹泻、大小便失禁、血压下降、心动过 缓、胸闷、气短、缩瞳、腺体分泌增加（大汗、流缓、胸闷、气短、缩瞳、腺体分泌增加（大汗、流 涎）；涎）；N症状：症状：肌震颤、抽搐；肌震颤、抽搐；CNS症状：症状：不安、头痛、昏迷、呼吸麻痹不安、头痛、昏迷、呼吸麻痹死亡。死亡。解救原则：解救原则：.清除毒物清除毒物清洗皮肤（敌百虫禁用肥皂）、洗胃清洗皮肤（敌百虫禁用肥皂）、洗胃 （1%盐水或盐水或2%碳酸氢钠）、导泻。碳酸氢钠）、导泻。.对症治疗对症治疗吸氧、补液、人工呼吸；尽早、足
15、量、反吸氧、补液、人工呼吸；尽早、足量、反 复应用阿托品；复应用阿托品；.对因治疗对因治疗应用胆碱酯酶复活剂。应用胆碱酯酶复活剂。胆碱酯酶复活剂胆碱酯酶复活剂（cholinesterase reactivators）是一类具有肟结构的化合物，通过使失活的胆碱酯酶恢复活性而起是一类具有肟结构的化合物，通过使失活的胆碱酯酶恢复活性而起作用（图作用（图8-1）。）。碘解磷定（碘解磷定（pralidoxime iodide,派姆派姆 PAM-I）溶解度小，溶液不稳定，在碱性溶液中易破坏，现用现配。溶解度小，溶液不稳定，在碱性溶液中易破坏，现用现配。药动学药动学 IV给药给药 t1/21h,故需反复给药；肝代谢、代谢物及原型迅速故需反复给药；肝代谢、代谢物及原型迅速 由肾排除。由肾排除。疗效疗效 与胆碱酯酶被抑制的程度及用药的早晚有关。与阿托品合用效果与胆碱酯酶被抑制的程度及用药的早晚有关。与阿托品合用效果 好。好。不良反应不良反应 治疗量：少，乏力、眩晕、恶心、视力模糊、心动过速等；治疗量：少，乏力、眩晕、恶心、视力模糊、心动过速等；过大量：抑制胆碱酯酶活性，加剧中毒；偶见：咽痛、腮腺肿大。过大量：抑制胆碱酯酶活性，加剧中毒；偶见：咽痛、腮腺肿大。