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1、第第3838章章 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素药物药物:含有含有-内酰胺环的抗生素内酰胺环的抗生素 青霉素类，头孢菌素类、青霉素类，头孢菌素类、硫霉素类、头霉素类、硫霉素类、头霉素类、单环单环 内酰胺类内酰胺类细细胞胞壁壁外膜外膜糖糖 肽肽细胞膜细胞膜膜膜间隙间隙 G+G-细胞壁的形成细胞壁的形成1NAGUDPUDPNAMCycloserine(环丝氨酸)抑制抑制D-丙氨酸与丙氨酸与D-丙氨酸聚合丙氨酸聚合NAG（N-乙酰葡糖胺）乙酰葡糖胺）N-acetylglucosamineNAM（N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸）N-acetylmuramic acidD-丙丙D-丙丙L-丙氨酸丙氨酸L-赖氨酸
2、赖氨酸D-谷氨酸谷氨酸在在细胞膜脂质上细胞膜脂质上合成新的粘肽合成新的粘肽NAGNAMPPC55 lipidBacitracin 杆菌杆菌肽肽抑制抑制磷脂的去磷磷脂的去磷酸化作用，酸化作用，组织细胞壁组织细胞壁的合成的合成L-lysine细胞壁的形成细胞壁的形成2Beta-lactams抑制转肽酶，抑制细胞壁的产生NAGNAMNAGNAML-lysineD-ala细胞壁的形成细胞壁的形成3葡萄球菌葡萄球菌给药后的葡萄球菌给药后的葡萄球菌-内酰胺类抗生素n系指化学结构中具有系指化学结构中具有-内酰胺环的内酰胺环的一大类抗生素，一大类抗生素，n临床最为常用的药物是：临床最为常用的药物是：n青霉素类
3、：基本结构为青霉素类：基本结构为 6-6-氨基青霉氨基青霉 烷酸烷酸n头孢菌素类：基本结构为头孢菌素类：基本结构为 7-7-氨基头氨基头孢烷酸。孢烷酸。内内酰胺环酰胺环1.1.特点：特点：1 1抗菌谱广；抗菌谱广；2.2.抗菌活性高抗菌活性高 3.3.毒性低；毒性低；4.4.疗效好。疗效好。2.抗菌机理（1 1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白即青霉素结合蛋白(penicillin(penicillin binding proteinsbinding proteins，PBPsPBPs），抑制），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞细胞壁的粘肽合成，造成细菌细
4、胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；使细菌肿胀、破裂、死亡；(2(2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。）促发自溶酶活性，使细菌溶解。3.3.作用的靶位：作用的靶位：PBPPBPS S (penicillin binding proteins)不同菌种不同菌种PBPPBPS S的数量不同，大肠的数量不同，大肠杆菌有杆菌有7 7种，种，其中其中PBPPBP1 1、PBPPBP2 2 、PBPPBP3 3与其与其生长繁殖有关，是本类药作用生长繁殖有关，是本类药作用的靶位的靶位(2)(2)激活自溶酶活性激活自溶酶活性4.4.影响药物抗菌作用的因素影响药
5、物抗菌作用的因素1)1)细菌种类细菌种类2)2)抗菌药种类与特性抗菌药种类与特性3)3)药物穿透细菌细胞膜及外膜药物穿透细菌细胞膜及外膜的能力的能力4)4)对对 内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性5)5)对作用靶位对作用靶位PBPPBPS S的亲和力的亲和力n根据根据 通过第一道屏障的易难度；通过第一道屏障的易难度；n 对对-内酰胺酶的稳定性；内酰胺酶的稳定性；n 与靶位的亲和力不同；与靶位的亲和力不同；n可将药物的抗菌作用分类可将药物的抗菌作用分类1 1类：窄谱：青霉素，青霉素类：窄谱：青霉素，青霉素V V G G细菌胞壁粘肽层：能透过，有效细菌胞壁粘肽层：能透过，有效;G G细菌糖蛋白磷脂外
6、膜细菌糖蛋白磷脂外膜:不能透过不能透过;无效无效2 2类：广谱类：广谱:广谱青霉素、头孢菌素，亚胺广谱青霉素、头孢菌素，亚胺培南培南 能透过能透过GG细菌粘肽层（适量）细菌粘肽层（适量）易透过易透过GG细菌外膜透细菌外膜透3 3类：不耐酶：青霉素类：不耐酶：青霉素GG细菌产生的青霉素酶把它灭活，耐细菌产生的青霉素酶把它灭活，耐药药5.5.药物分类：药物分类：4 4类：耐酶：类：耐酶：异噁唑青霉素、一、二代异噁唑青霉素、一、二代头孢菌素，亚胺培南耐头孢菌素，亚胺培南耐G G细菌产生细菌产生的青霉素酶的青霉素酶5 5类：类：药物抗菌活性视胞膜间隙中药物抗菌活性视胞膜间隙中 内内酰胺酶的多少而定。酰
7、胺酶的多少而定。少量：有效；大量：被破坏，无效。少量：有效；大量：被破坏，无效。羧苄青霉素、酰脲类青霉素、一、二羧苄青霉素、酰脲类青霉素、一、二代头孢菌素代头孢菌素6 6类：类：对大量对大量 内酰胺酶仍稳定：三代内酰胺酶仍稳定：三代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南，但对头孢菌素、氨曲南、亚胺培南，但对PBPPBPS S的改变，无效。的改变，无效。6.6.细菌对青霉素产生耐药的机制细菌对青霉素产生耐药的机制1)1)细细菌菌产产生生 内内酰酰胺胺酶酶,水水解解-内内酰酰胺胺环环而使青霉素灭活而使青霉素灭活2)2)细细菌菌-内内酰酰胺胺酶酶与与青青霉霉素素-内内酰酰胺胺环环结合为无活性复合物结合为无活性复
8、合物3)3)靶靶位位变变化化:青青霉霉素素结结合合蛋蛋白白(PBPS)PBPS)对对-内内酰酰胺胺类类结结合合减减少少或或产产生生新新的的PBPS,PBPS,可使青霉素活性丧失可使青霉素活性丧失4)4)药物进入细菌体内减少药物进入细菌体内减少二、青霉素类二、青霉素类一一)、抗菌谱：抗菌谱：GG球菌：球菌：溶血链球菌，草绿色链溶血链球菌，草绿色链 球菌，肺炎双球菌球菌，肺炎双球菌 杆菌：杆菌：白喉杆菌，破伤风杆菌白喉杆菌，破伤风杆菌 产气夹膜杆菌，炭疽杆菌产气夹膜杆菌，炭疽杆菌 GG球菌：球菌：脑膜炎球菌，淋球菌：脑膜炎球菌，淋球菌：杆菌：杆菌：百日咳百日咳 耐药性：耐药性：1.1.金葡菌：金葡
9、菌：9090 2.2.淋球菌：多见淋球菌：多见二二)、青霉素的发现、青霉素的发现三三)青霉素结构青霉素结构首选：首选：溶血链球菌溶血链球菌A A组组 、B B组感染组感染草绿色链球菌心内膜炎、敏感的葡草绿色链球菌心内膜炎、敏感的葡萄球菌感染、流脑、梅毒、钩瑞螺萄球菌感染、流脑、梅毒、钩瑞螺旋体病，回归热旋体病，回归热常用：常用：大叶性肺炎、大叶性肺炎、破伤风，白喉（与抗毒素合用）破伤风，白喉（与抗毒素合用）钩端螺旋体、梅毒钩端螺旋体、梅毒四）适应症：四）适应症：五）体内过程五）体内过程1.1.popo：无效无效2.2.imim：吸收快而完全，吸收快而完全，30 30 minmin达血药浓度峰值
10、，达血药浓度峰值，t t1/21/2 0.5 h 0.5 h3.3.主要分布于细胞外液、关节腔、主要分布于细胞外液、关节腔、浆膜腔、间质液、胎盘、肝、浆膜腔、间质液、胎盘、肝、肾、肺、横纹肌、中耳液肾、肺、横纹肌、中耳液3.脂溶性低，进入细胞内、房水、脑脊液较少。以原形从肾小管分以原形从肾小管分泌（泌（9090）及肾小球滤过（）及肾小球滤过（1010）而消除）而消除4.4.长效制剂：缓慢吸收，作用持久长效制剂：缓慢吸收，作用持久 普鲁卡因青霉素：普鲁卡因青霉素：4040万万U U，维持维持 24 24 h h；苄星青霉素，苄星青霉素，120万万U U，维持维持1515天天六）不良反应六）不良反
11、应1.1.过敏：过敏：过敏原：过敏原：青霉噻唑蛋白、青霉青霉噻唑蛋白、青霉烯酸降解产物；青霉素、烯酸降解产物；青霉素、6 6APAAPA高分子聚合物高分子聚合物 表现：表现：轻：皮疹药热，血管神经性水肿轻：皮疹药热，血管神经性水肿 重：过敏性休克。发生率重：过敏性休克。发生率1/61/6万万 死亡率死亡率1010青霉青霉素过素过敏的敏的原因原因蛋白頼胺酰基蛋白頼胺酰基异构化异构化D-青酶烯酸青酶烯酸水解与结构重组水解与结构重组与与蛋白结合形成半抗原蛋白结合形成半抗原七）预防：七）预防：1.1.询问过敏史；询问过敏史；2.2.皮试皮试；3.3.注射后观察注射后观察30 30 minmin；4.4
12、.准备抢救药品及器材。准备抢救药品及器材。治疗：治疗：首选：首选：imim 0.1%0.1%肾上腺素（肾上腺素（0.50.51 ml 1 ml imim：5.5.局部疼痛局部疼痛1.1.即使同一药厂生产，更改批号即使同一药厂生产，更改批号 后需要重新皮试后需要重新皮试2.2.停药停药3 3天后应该重新皮试天后应该重新皮试3.3.不同药厂生产，应该重新皮试不同药厂生产，应该重新皮试4.4.空腹时注射青霉素应该注意低空腹时注射青霉素应该注意低 血糖反应血糖反应对对PGPG的评价的评价优点：优点：1.1.对不少感染疗效好，甚至首选对不少感染疗效好，甚至首选 2.2.毒性小毒性小缺点：缺点：1.1.对
13、对G G杆菌无效；杆菌无效；2.2.耐药金葡菌达耐药金葡菌达9090；3.3.popo无效；无效；4.4.可引起过敏反应可引起过敏反应二二 半合成青霉素半合成青霉素1.1.耐酸青霉素：耐酸青霉素：青霉素青霉素V(V(可口可口 服服 ，吸收不好，吸收不好)2.2.耐酶青霉素耐酶青霉素双氯西林双氯西林(dicloxacillindicloxacillin)氟氯西林氟氯西林(flucloxacillinflucloxacillin)氯唑西林氯唑西林(cloxacillincloxacillin)苯唑西林苯唑西林(oxacillinoxacillin)(苯唑西林苯唑西林oxacillinoxacill
14、in)特点：特点：（1 1）耐酶；（）耐酶；（2 2）耐酸；）耐酸；（3 3）对）对G G杆菌无效。杆菌无效。适应症：耐药金葡菌感染适应症：耐药金葡菌感染2.耐酶青霉素3.3.广谱青霉素广谱青霉素阿莫西林、氨苄西林等阿莫西林、氨苄西林等特点：特点：（1 1）广谱（）广谱（2 2）耐酸但不耐酶）耐酸但不耐酶适应症：适应症：主要用于主要用于G G杆菌感染（绿脓杆菌除外），杆菌感染（绿脓杆菌除外），严重者应与氨基甙类合用（对伤寒、副伤严重者应与氨基甙类合用（对伤寒、副伤寒疗效与氯霉素相似，复发少）。寒疗效与氯霉素相似，复发少）。注意：耐氨苄西林的大肠杆菌达注意：耐氨苄西林的大肠杆菌达6060。4.4
15、.抗绿脓杆菌广谱青霉素抗绿脓杆菌广谱青霉素哌拉西林哌拉西林(piperacillin)阿洛西林阿洛西林(azlocillin)、芙苄西林芙苄西林(furbenicillin)羧苄西林羧苄西林(carbenicillin)特点：特点：（1 1）广谱）广谱 （2 2）对绿脓杆菌有效）对绿脓杆菌有效 （3 3）不耐酸）不耐酸 （4 4）不耐酶）不耐酶1 1绿脓杆菌感染绿脓杆菌感染2 2严重严重GG菌感染菌感染适应症：n头孢菌素类抗生素是一类广谱半合头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为成抗生素，其母核为7-7-氨基头孢烷氨基头孢烷酸（酸（7-ACA7-ACA），与青霉素类抗生素化），与青霉
16、素类抗生素化学结构相同之处是均有一个学结构相同之处是均有一个_内酰内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点：胺环，与青霉素相比它有如下特点：1 1、抗菌谱广，作用强、抗菌谱广，作用强 n 2 2、对、对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定 n 3 3、过敏反应发生率低、过敏反应发生率低三、头孢菌素三、头孢菌素(cephalosporins)第一代：头孢噻吩、头孢氨苄、第一代：头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢唑啉、第二代：头孢呋辛、头孢孟多第二代：头孢呋辛、头孢孟多第三代：头孢他定、头孢曲松、第三代：头孢他定、头孢曲松、头孢噻肟、头孢唑酮头孢噻肟、头孢唑酮头孢菌素结构头孢菌素结构一一)、体内过程：、体内过程：
17、1.1.多数药物要多数药物要imim、iviv，少数药物可少数药物可 popo（头（头孢氨苄，头孢克罗等）孢氨苄，头孢克罗等）2.2.imim，分布广泛分布广泛3.3.第三代药物在前列腺、脑脊液、第三代药物在前列腺、脑脊液、房水的浓度能达到有效浓度房水的浓度能达到有效浓度4.4.t t1/21/2短短:0.5:0.52 2 h h，但头孢曲松但头孢曲松t t1/21/2为为8 8 h h抗菌作用n 抗菌谱：抗菌谱：n1.1.第一代和第二代对第一代和第二代对G+G+菌作用较菌作用较强，强，对对G-G-菌含铜绿假单胞菌及厌菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱氧菌作用弱 或无效；或无效；n2.2.第三代和
18、第四代对第三代和第四代对G-G-菌作用较菌作用较强，对强，对G+G+菌作用弱菌作用弱 临床应用临床应用 n第一代第一代头孢菌素：主要用以治疗头孢菌素：主要用以治疗耐青霉耐青霉素的金葡菌素的金葡菌及敏感菌所致的及敏感菌所致的轻、中度轻、中度感感染染 n第二代第二代头孢菌素：主要用于头孢菌素：主要用于产酶耐药阴产酶耐药阴性杆菌性杆菌感染以及敏感菌所致感染，一般感染以及敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌感染可作首选药革兰阴性杆菌感染可作首选药 n第三代、第四代第三代、第四代头孢菌素：主要用于头孢菌素：主要用于重重症耐药革兰阴性杆菌症耐药革兰阴性杆菌感染感染 二二)、不良反应：、不良反应：1.1.过敏：
19、偶见过敏性休克，过敏：偶见过敏性休克，5 51010与青霉素有交叉过敏反应与青霉素有交叉过敏反应2.2.肾毒性：头孢噻啶、头孢噻吩、肾毒性：头孢噻啶、头孢噻吩、头孢氨苄在大剂量时可能损害头孢氨苄在大剂量时可能损害近曲小管，近曲小管，3.3.静脉炎：静脉炎：iviv时发生时发生头孢菌素类药物比较表头孢菌素类药物比较表药物GG绿脓对内酰胺酶稳定性肾毒性应 用一代+对青霉素酶+对G菌产生的酶+耐耐药药金金葡葡菌菌感感染染，轻轻中中度度呼呼吸道尿路感染吸道尿路感染二代+G菌感染三代*+或+或+G菌感染（包括绿脓杆菌）第第1 1代：代：耐药金葡菌感染，口服耐药金葡菌感染，口服用于轻中度呼吸道，尿路感染用
20、于轻中度呼吸道，尿路感染第第2 2代：代：G-G-杆菌感染，败血症等杆菌感染，败血症等 第第3 3代：代：新生儿脑膜炎，肠杆菌新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，所致脑膜炎，G+/G-G+/G-菌所致败菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。尿路感染等严重感染。三三)、头孢菌素类应用、头孢菌素类应用四、非典型四、非典型 内内酰胺类抗生素酰胺类抗生素头霉素类（头孢西丁）头霉素类（头孢西丁）特点：特点：1 1、抗菌谱，抗菌活性与第二、抗菌谱，抗菌活性与第二 代头孢代头孢 菌类似，菌类似，G+G+菌作用菌作用 第第1 1代头孢。代头孢。对厌对厌O2O2菌（包括
21、脆弱，拟杆菌）菌（包括脆弱，拟杆菌）有效，绿脓杆菌无效。有效，绿脓杆菌无效。2 2、-内酰胺酶稳定性高。内酰胺酶稳定性高。应用：应用：盆腔、妇科、腹腔等厌盆腔、妇科、腹腔等厌O2/O2/需需O2O2 菌混合感染。菌混合感染。硫霉素类硫霉素类亚胺培南（亚胺培南（imipenemimipenem）制剂：泰宁制剂：泰宁 （TienamTienam）内含：亚胺培南：西司他丁钠内含：亚胺培南：西司他丁钠抑制肾脏脱氢肽酶，使亚胺抑制肾脏脱氢肽酶，使亚胺培南不被破坏培南不被破坏特点：特点：1.1.抗菌谱广：多数抗菌谱广：多数GG、GG的需氧的需氧菌、厌氧菌。包括耐药金葡菌、绿菌、厌氧菌。包括耐药金葡菌、绿脓
22、杆菌脓杆菌2.2.抗菌力强抗菌力强3.3.耐药性少：与其他药无交叉耐药性耐药性少：与其他药无交叉耐药性4.4.高效，粒细胞缺乏病合并感染患者高效，粒细胞缺乏病合并感染患者往往有效。往往有效。5.5.不良反应轻不良反应轻 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂克拉维酸克拉维酸 舒巴坦舒巴坦 他唑巴坦他唑巴坦作用：本身无明显抗菌作用，作用：本身无明显抗菌作用，但能抑制但能抑制 内酰胺酶，内酰胺酶，与与 内酰胺类合用可增强后内酰胺类合用可增强后者的疗效者的疗效如：奥格门汀、泰门汀、优如：奥格门汀、泰门汀、优力新、他唑西林力新、他唑西林他唑西林（他唑西林（TazocillinTazocillin）组成：哌拉西林他唑巴坦组成：哌拉西林他唑巴坦 4 4g 0.5gg 0.5g 8g 1.0g 8g 1.0g特点：特点：1.1.抗菌谱广：仅次于泰宁抗菌谱广：仅次于泰宁2.2.疗效高：适应症广疗效高：适应症广3.3.耐药性少：对耐药金葡菌及耐药性少：对耐药金葡菌及绿脓杆菌有效绿脓杆菌有效4.4.毒性少：但注意过敏毒性少：但注意过敏