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1、自发性脑出血早期血肿增大脑出血是神经内科常见急诊，其病死率和致残率居所有卒中类型的首位。1974年，Herbstein等将Cr标记的细胞注入患者体内，然后检测脑出血患者血肿局部的放射活性，提出脑出血血肿形成是一短暂过程。然而，随着神经影像学技术的开展和普及，越来越多的临床研究说明，有相当多的患者在脑出血急性期存在血肿增大的现象。1、脑出血早期血肿增大的定义和诊断标准脑出血早期血肿增大无明确定义，一般指脑出血患者脑内血肿在病程早期由于持续活动性出血而不断扩大的现象和过程。目前，血肿体积的测定方法包括CT定量、Sterner计算法、多田法和体视学法。前两才因条件或计算方法所限实际应用不多；多田法是
2、目前临床应用最为广泛的方法；而体视学法临床认识较少，尚未普及。血肿增大的判定有赖于CT检查。20世纪90年代初期，对血肿增大的判断标准主观性较强，90年代中后期开始采用计量标准。Brott等采用的标准为2次CT测得的血肿体积分别与基线CT扫描相比扩大超过33%。Fujii等提出的标准为血肿体积原有体积的50%且大于2mL，或血肿增大超过20ml。Kazui等采用受试者工作特性曲线分析法，将CT测得的血肿增大定义为：V2V112.5ml或V2V11.4V1、V2分别为第1次和第2次CT扫描的血肿体积。由于该方法具有统计学根底，因此适于作为血肿增大的标准在临床上推广使用。不同判定标准对研究结果的影
3、响程度尚不清楚，不过，文献报道中描述的血肿增大量通常增大1倍以上，明显超出上述标准，因此推测对研究结果不会产生显著影响。2、脑出血血肿增大的发生率和发生时间1血肿增大的发生率由于从发病至首次CT检查的间隔时间、血肿增大标准和其他研究设计方面的不同，不同研究的血肿增大发生率存在很大差异，范围为3%75%。人为制定的血肿增大判定标准有可能导致假阴性，而且一些发病后迅速进展并死亡的患者没有时机复查CT。另外，限于病情和检查条件，有很多患者未能及时进行动态CT检查。因此，脑出血后血肿增大的实际发生率应高于文献报道。2脑出血血肿增大的发生时间脑出血后血肿增大的发生时间国内外报道稍有差异。一般认为，血肿增
4、大的顶峰时间是发病后6小时内，少数发生在624小时，多认为是断续出血引起了血肿增大。不过，仍有极少数病例24小时后还会出现血肿增大，多认为是早期再出血所致，应引起注意。3、血肿增大与临床表现多数以来，人们一直认为脑出血是一种短暂的活动性出血，早期神经功能恶化是出血病灶周围水肿所致。近年来，许多前瞻性和回忆性研究都发现血肿体积增大与早期神经功能恶化密切相关，是导致患者临床病症加重的重要因素。血肿央发病后24小时内，而血肿周围组织水肿一般在2448小时达顶峰，因此，发病后24小时内病症进行性加重往往提示活动性出血或血肿增大。如果发病当天病症较轻而24小时后缓慢加重，常提示血肿周围组织水肿，但也不能
5、排除血肿增大的可能性。严重血肿增大的最终后果通常是脑组织移位加重，引起脑疝，甚至导致患者早期死亡。一项前瞻性研究说明，血肿体积增大与神经功能恶化有关，近半数血肿增大患者在就诊后20小时内病情加重。Flemming等发现，脑叶出血患者在发病后12内出现的病症加重通常与血肿增大有关。Kazui等提出，血肿增大可使病情恶化风险增高5倍。Becker等也发现，脑出血病灶比照剂外渗现象是患者死亡的独立预测因素。Leira等通过研究发现，早期血肿增大是脑出血患者48小时内临床病症恶化的独立预测因素。血肿增大与临床恶化之间虽然显著相关，但早期病症恶化未必都是血肿增大所致，再者之间并无必然联系。Brott等发
6、现，血肿增大并不都会引起临床病症恶化。Becker等也认为，并非所有血肿增大患者都出现神经病症加重，而早期病症加重患者也并非都存在血肿增大。Kazui等指出，脑出血患者病情加重还与脑水肿、脑积水和脑室扩大有关，二者之间的关系仍有待进一步探讨。出血部位、血肿量、血肿周围组织水肿程度以及其他并发症均可影响病情进展。因此对于病情恶化要考虑多方面的因素，以便对患者采取针对性治疗。4、血肿增大的相关因素影响脑出血后血肿增大的因素较多，但国内外学者对血肿增大的相关因素意见不一。一般认为，血肿增大与以下因素有关。1首诊CT距发病时间许多研究说明，从发病至首次CT检查的时间间隔与血肿增大显著相关。随着从发病到
7、首次头颅CT扫描时间间隔的延长，血肿增大的发生率逐渐下降。这是由于活动性出血的持续时间通常较短，多发生在发病6小时内，6小时后出血趋于稳定。因此，入院越早，首诊CT距发病时间越短，复查CT时越易发现血肿增大。当然，间隔时间不应理解为血肿增大的危险因素，只是因为首次CT检查时间过晚使许多患者在CT检查时的血肿增大现象已经停止。不过，发病时间可作为一个很有用的血肿增大预测指标。2血肿形态和体积类圆形血肿更为稳定，预后较好，而不规那么血肿常提示多处小动脉活动性出血，血肿形态不规那么者血肿增大风险是形态规那么者的2倍。而且，血肿体积越大，血肿增大的风险越高，血肿体积是脑出血患者预后不良的预测因素。随着
8、血肿量的增加，血肿增大发生率也相应增高。有三班倒腥臊，血肿量1130ml者血肿增大的发生率最高。3血肿部位出血部位对血肿增大的影响尚存在争议。在研究说明，靠近外囊的出血不易扩大，而丘脑出血的活动性出血发生率较高，可能是因为丘脑邻近脑室系统，而脑室的支撑作用较弱，血肿易于破入脑室，或者局部顺应性较大，局部压力梯度相对增大难以止血。不过很多研究也说明，血肿部位对血肿增大无显著影响。4高血压高血压在脑出血发病中的作用毋庸置疑，但其对活动性出血的影响仍有争议。许多研究提示，血压升高与血肿增大相关，尤其是收缩压升高。Fujii等观察627例脑出血患者发现，随着收缩压升高，血肿增大发生率显著增高。Kazu
9、i等的研究说明，血肿增大组收缩压200mmHg的患者比例显著高于无血肿增大组。Beeker等那么发现，脑出血患者增强CT扫描时的比照剂外渗现象与血压升高有关。Ohwaki等了发现，收缩压与血肿增大独立相关。然而，也有许多研究说明血压升高与血肿增大无显著相关性，不是继续出血的独立危险因素。Brott等认为，由于脑出血患者入院后普遍接受抗高血压治疗，因此才出现血肿增大与高血压之间关系不明确的结果。5凝血功能障碍过去认为，脑出血的发生和开展血液病患者除外与凝血机制无明显相关性。最近的研究发现，血肿增大患者纤维蛋白原水平、抗凝血酶水平、2-抗纤溶酶活性和血小板计数显著低于无血肿增大者。慢性肝病、酗酒以
10、及长期服用阿司匹林等抗血小板药或抗凝药预防心血管病的患者，一旦发生脑出血，就很容易出现血肿增大。Fujii等通过单因素和多因素分析发现，血肿增大与凝血功能障碍密切相关。脑出血本身对血系统的影响极期微弱，在出血活动期，即使应用如凝血酶-抗血酶复合物等敏感性标记物也很难测出，因此凝血系统异常可能是血肿增大的危险因素。尹延何等通过多因素分析认为，纤维蛋白原水平低既是血肿增大的危险因素，也是预测因素。脑出血后3小时内凝血系统被激活，其激活程度与出血量有关。当凝血酶生成缺乏时血肿容易扩大，因此血浆血标志物纤维蛋白肽A和血酶-抗血酶复合物水平可用来预测血肿增大风险。临床经验说明，口服抗凝药引起的脑出血开展
11、过程较缓慢，半数患者出血持续24小时以上，从另一个侧面支持凝血机制异常在血肿增大中的作用。6渗透性利尿剂药的使用脑出血早期大量使用甘露醇后，脑组织间压力梯度迅速增大，脑组织对血肿的支撑力骤降，从而加重活动性出血，使血肿进一步扩大。WHO指南亦不推荐常规使用甘露醇。在临床工作中，迫切需要一种既能降低卢布内压、缓解头痛而不至于引发脑出血的甘露醇使用剂量，通常使用半常规剂量甘露醇就能有效到达这一目的。速尿等强利尿剂不但能够降低颅内压，而且还可使血容量减少和渗透压降低，不易引起破裂的脑血管继续出血。7血管损伤Solva等对183例发病12小时内的原发性半球脑出血患者进行前瞻性研究发现，患者血浆白细胞介
12、素-6、肿瘤坏死因子-、基质金属蛋白酶-9和c-纤连蛋白浓度显著增高，并发现c-FNg/ml和IL-624pg/ml是血肿增大的独立危险因素。血液中内皮损伤分子标记物和炎症因子可以帮助预测患者的血肿增大风险。8其他Kazui等的研究说明，脑梗死病史、肝脏病史、纤维蛋白降解产物141mg/dl和HbAlc5.1%与血肿增大的关系尚不明确。颅内动脉瘤和动静脉畸形也是早期血肿增大的原因之一。有文献所道，胆固醇水平与血肿增大呈负相关，肌酐水平与血肿增大呈正相关，但仍需进一步研究证实。一般认为，这些因素并不是血肿增大的危险因素，一些前瞻研究也没有发现任何临床或CT特征能够预测血肿增大。Jauch等对一组
13、发病3小时内入院并于1小时后复查CT的脑出血患者各种临床特征进行了分析，并未发现与血肿增大相关的因素。Brott等的研究结果也为阴性，仅发现丘脑出血患者的血肿有易于扩大的趋势，但无统计学意义。5、血肿增大的防治血肿增大即活动性出血的处理是一复杂而困难的问题。与脑梗死和蛛网膜下腔出血相比，人们对脑出血的治疗知之甚少，目前尚不能确定何种方法可完全阻止血肿增大。不过，如能根据每例患者的具体情况进行个体分析，对降低血肿增大风险可能有益。1控制血压尽管有研究认为，对于血压急剧增高的患者，降低血压对控制活动性出血有重要作用，但脑出血急性期是否应常规使用降压药仍存在争议。高血压可能是机体对颅内压增高的适应过
14、程，高血压也可通过增高脑灌注压加速脑组织水肿而使颅内压增高。人们普遍担忧的一个问题是，降低血压可能会加重血肿周围脑组织的血液供给障碍。一些研究曾经验性地对高血压性脑出血患者进行积极降压治疗，但遗憾的是，至今尚未制定出准确可行的血压控制原那么。理想的血压水平要根据具体情况确定，既要降低血压来防止破裂血管继续出血，又要防止过度降压影响脑灌注。总的来说，对脑出血患者高血压的控制应比脑梗死更加积极。很多研究认为，在发病初期采取有效的降压措施对预防早期血肿增大至关重要。Kazui等主张临床医生应使收缩压控制在200mmHg以下。Ohwaki等认为，将收缩压降至150mmHg以下有助于降低血肿增大的风险。
15、美国心脏协会推荐的血压控制水平为收缩压180mmHg或平均动脉压130mmHg。Mayer认为，如能监测颅内压，应使脑灌注压维持在70100mmHg。Qureshi等的研究说明，脑出血发病后静脉用药积极降压治疗，可减轻意识障碍加重和抑制血肿增大。2止血治疗以前不主张对脑出血使用止血药。最近的研究说明，在脑出血急性期应用抗凝血酶制剂能显著限制脑水肿的进一步形成，减轻神经细胞损伤。对于存在凝血功能障碍、肝功能异常和有长期饮酒史者，应使用各种止血药进行治疗。目前认为，发病后34小时内进行止血治疗有可能阻止血肿进一步扩大并改善预后。与脑梗死患者的溶栓治疗一样，止血治疗也应分秒必争，治疗时间窗非常重要，
16、越早应用效果越好。应有出血6小时内采取止血治疗，其中以在3小时内采取止血治疗效果最正确；对于发病624小时后的患者，如果存在血肿增大的危险因素，也可采取止血治疗；但是，24小时后再进行止血治疗通常意义不大。在可选用的药物中，最有潜力的是重组活化因子。一项国际多中心随机双盲临床试验说明，脑出血早期应用rFa具有止血作用，对凝血功能异常和正常者都能促进血管操作局部止血，而且起效迅速，作用时间短，半衰期约23小时，恰与脑出血急性期血肿增大的高危期一致。目前正在进行规模更大的平安性、有效性和最正确剂量的临床试验。3超早期手术治疗迄今为止，手术治疗对活动性出血确实切疗效尚不清楚。有研究说明，如确实存在血
17、肿增大，应早期急诊手术，以减轻血肿对周围脑组织的压迫和血肿液分解产物引起的继发性损伤，阻断脑水肿发生、开展的恶性循环。Brott等指出，全美每年药有7000例脑出血患者接受血肿去除术，其中手术干预的最早时间为1.25小时，超过该时间后进行手术那么对患者预后无改善作用。有研究说明，最正确的手术治疗窗为624小时以内。微创手术能有效治疗高血压性脑出血后血肿增大，显著降低患者的病死率，促进患者肢体功能恢复。也有研究说明，超早期手术尽管有效，但再出血发生率过度，会抵消其治疗益处。Teenstra等研究说明，手术治疗组血肿体积明显较小，但与内科以治疗组相比，6个月时的病死率并无显著差异。国际脑出血外科手术治疗研究比拟了自发性幕上脑出血早期血肿去除术与保守治疗的疗效，两组患者的神经系统病症发送程度和病死率均无显著差异。目前还没有足够的证据说明手术治疗优于内科治疗，需要在今后的工作中进一步探讨。