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1、第一篇总论第二章药物对机体的作用药效学【目的要求】1 .掌握药物的基本作用及治疗效果。2 .掌握药物作用的量效关系。3 .熟悉药物作用机制。了解构效关系。4 .掌握药物与受体相互作用的相关概念。了解受体类型及第二信使。【教学内容】第一节药物的基本作用一，药物作用的性质和方式(一)药物作用的性质药物作用(drug action)是指药物对机体细胞的间的初始作用，是动因，是 分子反应机制。药理效应(pharmacological effect)是机体器官原有功能水平的改变，是药物作 用的结果。功能提高称兴奋(exicitation)；功能降低成为抑制(inhibition)、麻痹 (paralys
2、is)(二)药物作用的方式局部作用全身作用二,药物作用的选择性和两重性(一)药物作用的选择性药物作用的选择性(selectivity)在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用 的差异性。药物作用的特异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。(二)药物作用的两重性1,治疗作用治疗作用(ther叩eutic effects)是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、 生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。(1)对因治疗(etiological treatment)用药目的在于消除原发致病因子，彻 底治愈疾病，成对因治疗，或称治本。(2)对症治疗(symptomatic treatment)用药R
3、的在于改善症状，称对症治疗， 或称治标。(3)补充治疗(supplementary therapy)也称替代疗法(replacement therapy)用药 的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。2,不良反应不良反应(adverse reactions, ADR)：凡不符和用药目的并为病人带来不适或 痛苦的有害反应。(1)副作用(side reaction)在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他 效应。(2)毒性反应(toxic reaction)药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害 性反应。急性毒性(acute toxication)、慢性毒性(chronic toxi
4、cation)和特殊毒性 如致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)等。(3)变态反应(allergic reaction, hypersensitive reaction,过敏反应)药物产生 的病理性免疫反应。(4)继发性反应(secondery reaction):由药物的治疗作用引起的不良后果.(5)后遗效应(after effect, residual effect)停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以 下时残存的药理效应。(6)致畸作用(teratogenesis):指某些药物可影响胚胎正常发育。(7)停药反应(withd
5、rawal reaction, rebound,反跳)突然停药原有的疾病加剧。(8)特异质反应(idiosyncrasy)少数特异体质病人对某些药物产生的特殊反应。 第二节受体理论一，受体基本概念1 .受体(receptor)是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分， 能识别周围环境中的某些物质，并与之结合，并通过中介的信息转 导与放大系统触发生理反应或药理效应。2 .受体的特性(1)饱和性(saturability)(2)特异性(specificity)(3)可逆性(reversibility)(R) + (L)=(RL) 一 效应(E) + (S)=(ES)=(ES) E+ 代谢物质(4)高亲
6、和力(high affinity)(5)多样性(multiple-variation)1.配体(ligand)能与药物特异性结合的物质(如神经递质、激素、自体活性物质或药物)。三，受体类型和调节(一)受体类型1 . 门控离子通道型受体(ligand-gated channel receptors ， receptors containing ion channel)N, GABA受体等属门控离子通道型受体。2 . G 蛋白偶联受体(G protein coupling receptor)Gs, Si, Gt(transducin), Goa ,p, D ,5-HT, M,阿片，喋吟,PG等受体
7、属G蛋白偶联受体。3 .具仃酪氨酸激酶活性受体(tyrosine kinase activity receptor)胰岛素(insulin)、上皮细胞生长因子(叩idermal growth factor, EGF)、血小板衍 生的生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、转化生长因子 p (transforming growth factor-P，TGF-p) 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor)等受体属具有酪 氨酸激酶活性的受体。4 .细胞内受体(cellular receptor)脩体激素、vitamin A
8、, D,甲状腺激素等受体 属细胞内受体。5 .细胞因子受体(cytokin receptor)白细胞介素(interleukin)、红细胞生成素(erythropoietin)、粒细胞巨噬细胞集落刺激 因子(granulocyte macrophage colony stimulating factors) 粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor) 催乳素(prolactin)、淋巴因子(lymphokines)等受 体属细胞因子受体。(二)受体的调节(the regulation of receptor)1 .向下调节(down-reg
9、ulation)：受体脱敏(receptor desensitization)受体长期反复与激 动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。如异丙肾上腺素治疗哮喘产 生的耐受性。2 .向上调节(up-regulation):受体增敏(receptor hypersitization)受体长期反复与拮抗药接触 产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。如长期应用普蔡洛尔突然停药的反跳现象(rebound)四.受体学说(1)占领学说(Occupation theory by Clark, 1926)药物作用强度与药物占领受体的数量成正比，药物与受体的 相互作用是可逆的；药物浓度与效应服从质量作
10、用定律；药物占领 受体的数量取决于受体周围的药物浓度、单位面积或单位容积内 受体总数；被占领的受体数目增多时，药物效应增强，当全部受体 被占领时，药物效应达E11m.AJ + R = AR 1 E, Kd= LAR/ ARKd:解离常数；由于Rt = fR + f AR (Rt：代表受体总数)AR/fRT = A/Kd + A；因为只有AR是有效的，E/En1ax = ARl/fRi = A/Kd + Al当A = 0, E = 0当A Kd, AR1/RT1 = 100%, ARmax= RT当AR/RT = 50%, EC50, Kd= AKd代表药物与受体的亲和力(mole),即药物与受
11、体结合的能力。Kd越大，亲和力 越低。pD? = -logKo内在活性(intrinsic activity by Ariens 1954) :a；即药物激动受体的能力。0acAMPTa , D2,M, opioid - G i cAMP|2 .环磷鸟背(cyclic guanosine-3,5- monophosphate, cGMP)3 .肌醇磷脂(phosphatidyl inositol)a i,HQ-HT|,M|,M3.等受体通过肌醇磷脂。4 .钙离子(calcium ion)三，药物的构效关系与量效关系(一)药物的构效关系：指药物的化学结构与药理效应之间的关系。(二)药物的量效关系
12、1 .剂量效应关系(doseeffect relationship)：药理效应与剂量在一定范围内成 正比例。剂量反应曲线(doseresponse curve)药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度 为横坐标做图得量效曲线。2 .量反应(gradedresponse)药理效应以数或量表示。最小有效浓度(minimum effective concentration,阈浓度,thresholdconcentration, Cmjn)药物产生最小效应的浓度。最小有效量(minimum effective dose)亦称阈剂量，药物产生最小效应的剂单.o最大效应(效能，maximum efficacy,E
13、max)药物产生最大效应的能力。个体差异(individual variability)效价强度(potency)能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。3 .质反应(quantal response, all-or-non-response)药理效应用全或无、阳性 或阴性表示。半数有效量(median effective dose, ED50)引起半数试验动物反应的药物剂量。半数有效浓度(concentration for 50% of maximum effect, EC50)引起半数试验 动物反应的药物剂量。中毒量(toxic dose)引起中毒的剂量。最小中毒量(minimum toxic
14、 dose)引起中毒的最小剂量。致死量(lethal dose)引起动物死亡的剂量。半数致死量(median lethal dose,LD50)引起半数试验动物死亡的药物剂量。极量(maximum dose)最大治疗量。治疗指数(therapeutic index, TI) = TD50/ED50 or TC50/EC50 orLD50/ED50第三章药物代谢动力学目的要求1 .了解药物的吸收、分布、生物转化、排泄的基本概念及影响因素。掌握 首关消除概念及细胞膜两侧pH对药物吸收和分布的影响。2 .熟悉药物消除动力学、时量曲线及多次给药的血药浓度变化3 .掌握药代动力学基本参数的药理学意义。了
15、解房室模型及意义。教学内容第一节药物的体内过程药物的跨膜转运（一）被动转运1,简单扩散2,滤过3,易化扩散（二）主动转运（三）膜动转运1,胞饮2,胞吐二、药物的吸收和影响因素I.药物的吸收（absorption）吸收是指药物从用药部位进入血循环的过程。口 服药物吸收后经门静脉进入肝脏，有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢，进入 体循环的药量减少，称为首关消除（Erst pass elimination）。经过肝脏首关消除过程 后，进入体循环的药量与实际给药量的相对量和速度，称生物利用度。药物的吸收分布及排泄过程中的跨膜转运有多种形式，但多数药物是以简单 扩散的物理机制转运，扩散速度除取决于膜的性
16、质、面积及膜两侧的浓度梯度外， 还与药物的性质有关。分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物 膜。药物的解离度也因其pKa （酸性药物解离常数的负对数）及所在溶液的pH 不同而不同。非解离型（分子态）药物可以自由通过生物膜，离子型（解离型） 药物不易通过生物膜。多数药物为弱酸性或弱碱性药物。弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态 多，易通过生物膜；弱碱性药物则相反。由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时 膜两侧的药量会有相当大的差异。三、药物的分布和影响因素.药物的分布(distribution )是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。 影响分布的因素药物本身的物理化学性质(包括分子大小
17、、脂溶性、pKa等)。 药物与血浆蛋白结合率：结合药不能通过生物膜，只有游离药物才能向组织 分布。组织器官的屏障作用，如血脑屏障、胎盘屏障。细胞膜两侧体液的 pHo如细胞内液pH (约为7.0)略低于细胞外液(约7.4)、弱碱性药在细胞内 浓度略高，弱酸性药在细胞外液浓度略高，根据这一原理，弱酸性药苯巴比妥中 毒时，用碳酸氢钠碱化血液和尿液可使脑组织中药物向血浆转移，并减少肾小管 的重吸收加速自尿排泄。四、药物的代谢.药物的生物转化(biotransformation)又称代谢，是指药物在体内多种药物代 谢前(尤其肝药酸)作用下，化学结构发生改变的过程。肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统，是
18、肝内促进药物代谢的主要酶系统， 简称肝药酶。肝药酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制的特点。某些药物能增加肝药酶的活性，增加药物的生物转化，称肝药酸诱导剂，反 之则称肝药酶的抑制剂。五、药物的排泄药物的排泄(excretion)排泄是药物从体内排出体外的过程。肾脏是药物排 泄的主要器官。原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延 长。重吸收程度受尿液pH影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的pH,可减 少肾小管对药物的重吸收。有些药物如洋地黄毒式，部分在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后，随胆汁排入小 肠，在小肠水解后游离药物又被吸收，称肝肠循环(hepato-enteral c
19、irculation)。洋 地黄毒成中毒时，可服用消胆胺，消胆胺可与洋地黄毒4在肠道结合，结合物随 粪便排泄，打断肝肠循环。乳汁pH略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄。 从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响。第二节药代动力学基本概念 一、血药浓度-时间曲线的意义1 .时量关系：以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间 变化的关系（时量关系），可绘制出一条曲线，称时量曲线。2 .时效关系：若纵坐标为效应，横座标为药后时间，则用药后产生的 药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。 二，给药途径与药时曲线三，生物利用度生物利用度（bioavilability）亦可用
20、口服药物的时量关系曲线下面积（AUC） 与静脉注射时时量关系的曲线下面积比值来表示，即F=AUC （口服）/AUC （静 脉）X 100%四，表观分布容积（Vd） 等于体内总药量（mg）与血药浓度（mg/L）的比值。 即 Vd=A （mg） /C （mg/L）,单位为升（L）。五，速率过程和有关参数1 .一级动力学消除：体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分 比消除，称一级动力学消除，又称恒比消除。其微分方程式为：dC/dt =-k.。；积 分方程式为：Ct=Co.e-kto多数药物以一级动力学消除。2 .零级动力学消除体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除，又 称恒量消除。
21、其微分方程式为：dC/dt= -k.C ,积分方程式为：Ct=Co-k部分药 物当体内药量超过机体代谢能力时则为零级动力学消除，降至最大消除能力以下 时，则按一级动力学消除。3 .非线性动力学2.清除率（clearanse,CL）单位时间内多少容积的药物从体内被消除干净 称除率,CL=K.Vd,它与半衰期都是衡量药物从体内消除快慢的指标。六，房室模型药物进入机体后，从体内消除过程比较复杂。为了形象的描述药物的体 内过程，研究人员设计了多种动力学模型。1 . 一房室模型即把机体看作一个均一容器，药物进入体内后立即均匀分布。2 .二房室模型把血液循环系统和血流丰富的组织器官为中央室，血流不丰 富的
22、组织器官（如皮肤、肌肉、神经等）为周边室。药物首先进入中央室, 进入中央室的药物又向周边室分布，中央室和周边室之间分布达平衡需要一定时间过程。七，.多次给药和给药方案一级动力学消除的药物，定时定量反复多次给药经5个t1/2后所达到的血药 浓度称稳态血浓(Staady state concentration,Css)。此时血药浓度稳定在下一次给 药前的谷浓度和药后的峰浓度之间。任何途径给药都需经过5个ti/2达Css,停 止给药经过5个32体内药物基本全部消除。当给药时间间隔为一个32时，首 次剂量加倍可立即达到Css。为维持Css所需剂量称维持量(Dm)。立即达到有 效血浓所需要的剂量称负荷量
23、(Dl)。当给药时间间隔为一个力/2时，负荷量等 于2倍的维持量。(四)药动学参数的概念、药理学意义及各参数间的相互关系1 .半衰期(t|/2)血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期(t1/2)o2 .消除速率常数(K)单位时间内药物消除的百分速率称消除速率常数。 半衰期与消除速率常数之间的关系可用t1/2=0.693/K来表示。3 . .生物利用度(bioavilability, ): F=AUC(po)/AUC(iv) xlOO%4 . 清除率(clearanse,CL) : CL=K.Vd5 .表观分布容积(Vd)等于体内总药量与血药浓度的比值，即Vd=A (mg) /C (mg/L),单
24、位为升(L)。它不是一个真实的体积，只能近似的说明 药物在体内分布的广狭程度。分布容积大的药物,组织分布广，反之则组 织分布少。第四章影响药物作用的因素及合理用药目的要求掌握影响药物作用的因素及合理用药原则。教学内容1一 .影响药物作用的因素(-) 药物方面因素包括药物的剂型、联合用药配伍禁忌及药物间的 互作用。两种以上药物联合应用时，效应增强称协同作用，效应减弱称拮抗 作用。临床应选用疗效协同而毒性拮抗的药物配伍应用。药物在体外配伍直接发生物理或化学的相互作用而影响药物疗效或应用后发生毒性反应称配伍禁忌。()机体方面因素包括1 .年龄 小儿特别是新生儿或早产儿，各种生理功能及自身调节功能尚未
25、 发育完全，对药物的反应比成年人更敏感。老年人血浆蛋白量较低，体内水 分较少，脂肪较多，故药物的血浆蛋白结合率低，水溶性药物分布容积小， 而脂溶性药物分布容积大。老年人肝肾功能减退，药物消除率下降。另外老 年人对许多药物的反应特别敏感。这些因素都会使同样剂量下老年人反应强 烈或发生毒性反应2病理情况同时存在其他疾病也会影响药物的疗效。尤其肝肾功能不足时, 药物在肝脏的生物转化及肾排泄功能发生障碍，消除速率变慢，易发生毒性 反应，适当延长给药间隔或减少给药量可解决。2 .其他如性别、遗传异常、心理因素等也会影响药物的作用4.机体对药物的反应性 机体对药物的反应性可因人、因时以及用药时间的 长短等
26、而异。连续用药后机体对药物的反应性降低，需增加剂量才能恢复原 效应，称耐受性。病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物的敏感性降低称耐药 性，又叫抗药性。短期内反复应用数次后药效降低甚至消失称快速耐受性。 长期连续使用某种药物，停药后发生主观不适或出现严重的戒断症状称依赖 性。前者是精神依赖，又称习惯性。后者是物质依赖，停药会出现严重的生 理机能紊乱，对机体产生危害，又称成瘾性。无病情需要而大量长期应用药 物称药物滥用。麻醉药品的滥用不仅对用药者危害大，对社会危害也极大。二.合理用药原则合理用药应达到既能充分发挥药物疗效，又要避免或减少不良反应。据此提 出几条原则：1 .明确诊断，针对适应症选药。2.
27、根据药理学特点选药。3.了解和掌握影响 药物作用的各种因素。4.对因、对症治疗并举。5对病人始终负责，密切观察用 药后的反应，及时调整剂量或更换药物。第五章传出神经系统药理概论第一节传出神经系统的分类第二节传出神经系统的递质和受体作用于传出神经系统的药物主要影响作用于传出神经系统的递质和受体的 功能，即通过影响递质的合成、贮存、释放、代谢等环节或直接与受体结合产生 生物效应。一、传出神经系统的递质（一）化学传递学说发展（二）传出神经突触的超微结构（三）传出神经递质的生物合成、贮存NA生物的合成主要在神经末梢。酪氨酸进入神经元后，经羟化酎催化生成多巴，再经脱竣前催化生成多巴胺， 进入囊泡由多巴胺
28、B-羟化酶催化，合成为NA,并与ATP和嗜铝颗粒蛋白结合， 贮存于此。在整个合成过程中酪氨酸羟化酶是作为一种限速酶。ACh的合成主要在胆碱能神经末梢。与其合成有关的酶胆碱乙酰化酶和乙 酰辅酶A。胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶催化下合成ACh。进而转运至囊 泡与ATP和囊泡蛋白并存。（四）传出神经递质的释放1、胞裂外排2、量子化释放3、其他释放机制共同传递（五）传出神经递质的消失Ach作用的消失主要通过被突触间隙的乙酰胆碱酸（AchE）所分解，每一 分子的AchE在一分钟内能完成水解分子的Ach,其中水解产物胆碱可被摄 入神经末梢，作为Ach再合成原料。NA的失活主要依赖于神经末梢的摄取，即为摄
29、取lo释放量的NA约有 75 90%被这种方式所摄取。摄取进入神经末梢突触的NA可进一步转运进入囊 泡中贮存，即为囊泡摄取。部分未进入囊泡的NA可被胞质液中线粒体膜上的单 胺氧化酎（MAO）破坏。许多非神经组织如心肌、血管、肠道平滑肌也可摄取 NA即为摄取2。这种摄取方式对NA的摄取量较大，但其亲合力则远低于摄取 1。且被摄取2摄入组织的NA并不贮存而很快被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶 （COMT）和MAO所破坏，因此可认为，摄取1为贮存型摄取，摄取2为代谢 型摄取。二、传出神经系统的受体（一） 受体命名能与Ach结合的受体称为乙酰胆碱受体。可分为毒蕈碱型胆碱受体（M胆碱受体）和烟碱型胆碱受体（
30、N胆碱受体）。可与NA、 AD结合的受体称肾上腺素受体，可分为a肾上腺素受体（a受体）和B肾上腺 素受体（B受体）。（二） 受体分型1、 胆碱受体亚型 五种亚型：Mi、M2、M3、M4、M502、 N胆碱受体亚型 Nm受体、Nn受体。3、 肾上腺素受体分型a受体亚型主要为a 、a 2两种亚型，其中a 1、a 2受体已被克隆出六种亚型基因，而B受体进一步分为Bl P2, B 3三种亚型。（三） 受体功能及其分子机制1 、 M胆碱受体 鸟核甘酸结合调节蛋白（G蛋白）耦联的超级家 族受体2 、N胆碱受体配体门控离子通道型受体3 、肾上腺素受体G蛋白耦联受体，第三节传出神经系统的生理功能机体的多数器官
31、都接受上述两类神经的双重支配，而产生效应往往相互拮 抗，同时兴奋时，占优势的神经效应通常会显现出来。如窦房结，当肾上腺素能 神经兴奋时，引起心率加快；但胆碱能神经兴奋时则引起心率减慢，是以后者效 应为优势的。故两类神经兴奋时，常表现为心率减慢，作用部位及功能见表1。表1传出神经系统的主要受体功能生理指征肾上腺素受体兴奋胆碱受体兴奋类型效应效应心率31+心 脏收缩力31+传导自律性Bi+动脉静脉Q 1, Q 2B i, B 2收缩舒张无作用无作用气管支气管B 2舒张+收缩+胃壁a I。2B2舒张+M收缩+肠壁Q Q2 B2舒张+受体收缩+平括约肌a 1收缩+舒张+滑胆囊胆道02舒张+收缩+肌膀胱
32、逼尿肌B2舒张+收缩+三角肌与括约a 1收缩+舒张+肌瞳孔开大肌a 1收缩（散）+无作用瞳孔扩约肌-阚瞳f睫状有肌B2舒张（远）+憾发近）+汗腺分泌a 1K手心）交-H+0唾液腺分泌a 1K+和 H20K+和 H20腺B淀粉酶+体支气管a 1减少分泌+腺体82增加代肝脏糖代谢a 1 B 2分解无作用谢骨骼肌糖代谢B 2肝糖原分解+无作用脂肪代谢Q i B 2 0 3脂肪分解+无作用第四节ENS药物的作用形式和分类一、基本作用形式：1、直接作用于受体2、影响递质合成、转运、贮存、释放与失活二、药物的分类第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药一、M胆碱受体激动药一、胆碱酯类乙酰胆碱ACh为胆碱能神
33、经递质。其性质不稳定，极易被体内AChE水解，故毒性 较小。因作用广泛，选择性差，主要用于动物实验。【药理作用与机制】4 .心血管系统(1)血管舒张：静脉注射小剂量本药可使全身血管舒张而造成血压短暂下 降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要机制是由于激动血管内皮细胞 M3亚型，导致内皮依赖性舒张因子(EDRF)即一氧化氮(NO)释放，从而引 起邻近平滑肌细胞松弛。(2)减慢心率：亦称负性频率作用。ACh能使窦房结舒张期自动除极延缓、 复极化电流增加，从而延长动作电位达阈值的时间，导致心率减慢。(3)减慢房室结和沛肯野纤维传导：即为负性传导作用。ACh可延长房室 结和浦肯野纤维的不应期，使其
34、传导减慢。(4)减弱心肌收缩力：即为负性肌力作用。心室的胆碱能神经支配较少， 因此，尽管ACh对心室肌有一定抑制作用，但它对心房收缩的抑制作用大于心 室。ACh除了对心室肌的直接抑制作用以外，还能间接通过减弱支配心室的交 感神经活动，抑制心室收缩力。这是由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻， 迷走神经末梢所释放的ACh可激动交感神经末梢突触前膜M胆碱受体，抑制交 感神经末梢NA释放，从而使心室收缩力减弱。(5)缩短心房不应期：ACh不影响心房肌的传导速度，但可使心房不应期 及动作电位时程缩短(即为迷走神经作用)。5 .胃肠道 ACh可明显兴奋胃肠道，增加其收缩幅度和张力，也可增加胃肠 平滑肌
35、蠕动，并可促进胃肠分泌，产生恶心、暧气、呕吐、腹痛及排便等症状。6 .泌尿道ACh可增强泌尿道平滑肌的蠕动和膀胱逼尿肌的收缩，使膀胱最 大自主排空压力增加，降低膀胱容积，同时舒张膀胱三角区和外括约肌，导致膀 胱排空。7 .其他 ACh可增加多种腺体的分泌、收缩支气管、兴奋颈动脉窦和主动脉 弓的化学感受器。当ACh局部滴眼时，可致瞳孔收缩，调节于近视。此外，ACh 尚可作用于自主神经节和骨骼肌的神经肌肉接头的胆碱受体，使交感、副交感神 经节兴奋，肌肉收缩。由于ACh不易进入中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受 体存在，外周给药很少产生中枢作用。醋甲胆碱醋甲胆碱作用时间较长，主要用于口腔粘膜干燥症，偶
36、用于支气管高敏性的 诊断。卡巴胆碱卡巴胆碱不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。但选择性差、作用广泛、副 作用较多，且阿托品对它的解毒效果差，故较少全身给药，目前主要用于局部滴 眼以治疗青光眼。贝胆碱贝胆碱不易被胆碱酯酶水解。可用于术后腹气胀、胃张力缺乏症及胃滞留症 等的治疗。也可用于手术后尿潴留及口腔粘膜干燥症的治疗。二、生物碱类毛果芸香碱毛果芸香碱（pilocarpine,匹鲁卡品），是从南美洲小灌木毛果芸香属植物中 提出的生物碱。【药理作用与机制】能直接作用于副交感神经（包括支配汗腺交感神经） 节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体，尤其对眼和腺体作用较明显。1.眼（1）缩瞳：本药可激动瞳孔括约
37、肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小。（2）降低限内压：毛果芸香碱通过缩瞳作用可使虹膜向中心拉动，虹膜根 部变薄，从而使处于虹膜周围的前房角间隙扩大，房水易于经滤帘进人巩膜静脉 窦，使眼内压下降。（3）调节痉挛：毛果芸香碱激动睫状肌M受体使环状肌纤维向瞳孔中心 方向收缩，造成悬韧带放松，晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加，此时只适 合于视近物，而难以看清远物。毛果芸香碱的这种作用称为调节痉挛。2 .腺体毛果芸香碱（1015mg皮下注射）可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。 此外，其他腺体如泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道腺体分泌亦增加。3 .平滑肌除兴奋眼内瞳孔括约肌和睫状肌外，本药还能兴奋肠道平滑肌、
38、 支气管平滑肌、子宫、膀胱及胆道平滑肌。【临床应用】1、青光眼4 .虹膜炎【不良反应】毛果芸香碱过量可出现M胆碱受体过度兴奋症状，可用足量 阿托品对抗，并采用对症疗法和支持疗法。二、N胆碱受体激动药烟碱，亦称尼古丁，由烟叶中提取，可兴奋自主神经节Nn受体和神经肌肉 接头的Nm胆碱受体。由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒 理学意义。第二节抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药胆碱酯酶可分为乙酰胆碱酯酎（AChE）和假性胆碱酯酶两类，前类亦称真 性胆碱酯酶，主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，后一类胆碱酯酶对乙酰胆碱 特异性较低。下面所提及的主要是乙酰胆碱酯酶（AChE）。AChE通过下列三个
39、步骤水解ACh：ACh分子中带正电荷的季铉阳离子 头，以静电引力与AChE的阴离子部位相结合，同时ACh分子中的默基碳与AChE 酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键结合，形成ACh与AChE的复合物；ACh 与AChE复合物裂解为胆碱和乙酰化AChE：乙酰化AChE迅速水解，分离出 乙酸，使酶的活性恢复。抗胆碱酯酶药与ACh 样也能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢， 使AChE活性受抑制，从而导致胆碱能神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱 作用。一、易逆性抗AChE药【药理作用与机制】1 .眼本类药物结膜用药时可使结膜充血，并可收缩瞳孔括约肌和睫状肌， 而引起缩瞳和调节痉挛，使视力调节在近视
40、状态。由于上述作用可促使眼房水回 流，从而使眼内压下降。2 .胃肠道 不同的抗AChE药对胃肠道平滑肌具不同作用。新斯的明可促进 胃的收缩及增加胃酸分泌，其作用主要为阻碍了 ACh水解所致。此外，新斯的 明尚可促进小肠、大肠(尤其是结肠)的活动，促进肠内容排出。3 .骨骼肌神经肌肉接头大多数强效抗AChE药对骨骼肌主要作用是通过其 抑制神经肌肉接头AChE活性，但亦有一定的直接兴奋作用。一般认为抗AChE 药可逆转由竞争性神经肌肉阻断剂引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除极化 型肌松药引起的肌肉麻痹。4 .其他 由于许多腺体如支气管腺体、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠 及胰腺等均受胆碱能节后纤
41、维支配，故低剂量的抗AChE药即可增敏神经冲动所 致的腺体分泌作用。这类药物尚可引起细支气管和输尿管平滑肌纤维收缩。【临床应用】抗AChE药主要用于治疗重症肌无力、腹气胀和尿潴留、青光眼 和解救竞争性神经肌肉阻断药过量中毒。新斯的明【药理作用与机制】新斯的明(neostigmine)可抑制AChE活性而发挥完全 拟胆碱作用，即可激动Mn胆碱受体。此外尚能直接激动骨骼肌运动终板上的 Nm受体。其作用特点为对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱，对骨骼肌 及胃肠平滑肌兴奋作用较强。体内过程为季较类化合物，其演化物口服后吸收少而不规则，新斯的明 既可被血浆中的AChE水解，亦可在肝脏代谢。不易进人中
42、枢神经系统。【临床应用】重症肌无力、腹气胀及术后尿潴留、阵发性室上性心动过速、 对抗竞争性神经肌肉阻断药过量等。【不良反应】与胆碱能神经过度兴奋症状相似，包括进行性流涎、恶心、 呕吐、腹痛、腹泻。过量时可导致胆碱能危象，表现为大量出汗、尿便失禁、瞳 孔缩小、睫状肌痉挛、前额疼痛和心律失常。还可出现胸闷和喘鸣。中毒死亡原 因是呼吸衰竭或心脏停搏。禁用于机械性肠或泌尿道梗阻病人。毗斯的明毗斯的明的作用类似于新斯的明，起效缓慢，作用时间较长。主要用于治疗 重症肌无力，亦可用于治疗麻痹性肠梗阻和术后尿潴留。不良反应与新斯的明相 似，但M胆碱受体效应较弱。毒扁豆碱毒扁豆碱作用与新斯的明相似，但无直接激动受体作用