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1、2022原发性肝癌诊疗指南（最全版）01、概述原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因,严重 威胁我国人民的生命和健康1-3。原发性肝癌主要包括肝细胞癌 （Hepatocellular carcinoma , HCC ）、 肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma （ ICC ）和混合型肝细胞癌胆管癌（Combined hepatocellular- cholangiocarcinoma, cHCC-CCA ）三种不同病理学类 型,三者在发病机制、生物学行为、病理组织学、治疗方法以及预后等方 面差异较大,其中HCC占75%85%、ICC占1
2、0%15%4O本指南中 的“肝癌”仅指HCCO为进步规范我国肝癌诊疗行为,2017年6月原国家卫生计生委公布了 原发性肝癌诊疗规范（2017年版）,国家卫生健康委于2019年12月进行了更新。原发性肝癌诊疗规范（2019年版）反映了当时我国 肝癌诊断和多学科综合治疗以及研究的状况,对规范肝癌的诊疗行为、改 善肝癌患者预后、保障医疗质量和医疗安全以及优化医疗资源发挥了重要 作用。自原发性肝癌诊疗规范（2019年版）发布,国内、外在肝癌 的诊断、分期及治疗方面出现了许多符合循证医学原则的高级别证据,尤 其是适应中国国情的研究成果相继问世。为此,国家卫生健康委委托中华 医学会肿瘤学分会联合中国抗癌协
3、会肝癌专业委员会、中华医学会超声医 学分会、中国医师协会外科医师分会和中国医师协会介入医师分会等组织 全国肝癌领域的多学科专家,结合肝癌临床诊治和研究的最新实践,再次 修订并更新形成原发性肝癌诊疗指南（2022年版）,旨在推动落 实并达成健康中国2030规划纲要中肝癌患者5年生存率提高15% 的目标。证据评价与推荐意见分级、制定和评价（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation , GRADE ）方法学,是目前 使用最广泛的证据评价和推荐意见分级系统5。GRADE系统包括两部 分,第一部分为证据评价,根据
4、证据中的偏倚风险、不一致性、间接性、 不精确性和发表偏倚,GRADE系统将证据质量分为高、中、低和极低4 个水平6。第二部分为推荐意见分级,GRADE系统考虑医学干预的利弊 平衡、证据质量、价值观念与偏好以及成本与资源耗费等因素来制定推 荐意见,并且将推荐意见分为强推荐和弱推荐（有条件推荐）2种7。医 学干预的利弊差别越大,证据质量越高、价值观念与偏好越清晰越趋同、 成本与资源耗费越小,则越应该考虑强推荐。反之,则应考虑弱推荐（有 条件推荐）。本指南中的循证医学证据等级评估参照了上述GRADE分级 的指导原则,采用了牛津循证医学中心分级2011版（CEBM Levels of Evidence
5、 ）作为辅助工具来具体执行证据分级（附录1 ）。在从证据转 换成推荐意见的方法上,专家组主要参考了上述的GRADE对推荐意见分 级的指导原则,但是同时结合了 ASCO指南的分级方案8对推荐意见分 级做了相应的修改（附录2）。最终将推荐强度分为三个等级,分别是强 推荐、中等程度推荐和弱推荐。强推荐代表专家组对该推荐意见反映了 最佳临床实践有很高的信心,绝大多数甚至所有的目标用户均应采纳该推 荐意见。中等程度推荐代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有中 等程度的信心,多数目标用户会采纳该推荐意见,但是执行过程中应注 意考虑医患共同决策。弱推荐代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床 实践有一定的信
6、心,但是应该有条件地应用于目标群体,强调医患共同决 策。02、筛查和诊断(-)肝癌高危人群的筛查与监测。对肝癌高危人群的筛查与监测，有助于肝癌的早期发现、早期诊断和早期 治疗,是提高肝癌疗效的关键9。肝癌高危人群的快速、便捷识别是实 施大范围肝癌筛查的前提，而对人群肝癌风险的分层评估是制定不同肝 癌筛查策略的基础。在我国，肝癌高危人群主要包括:具有乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus ,HBV )和/或丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus ,HCV ) 感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、其他原因引起的肝硬化以及有肝 癌家族史等人群,尤其是年龄40岁的男性。目前，尽管抗
7、HBV和抗 HCV治疗可以显著降低肝癌的发生风险，但是仍然无法完全避免肝癌的 发生10。由我国学者研发的适用于多种慢性肝病和各种族的肝癌风险 评估模型 aMAP 评分(age-Male-AIBi-Platelets score),可以便捷 地将肝病人群分为肝癌低风险(050分)、中风险(5060分)和 高风险(60 100分)组，各组肝癌 的年发生率分别为0-0.2%、0.4%-1%和1.6%-4%,有助于确定肝癌的高风险人群11（证据等级2, 推荐B ）。借助于肝脏超声显像和血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein , AFP进行肝癌早期筛查建议高危人群至少每隔6个月进行1次检查9（
8、证据等级2 ,推荐A ）。通过实现社区、医院一体化筛查新模式口 2, 做到应筛尽筛、应治早治。（二）肝癌的影像学检查。各种影像学检查手段各有特点,应该强调综合应用、优势互补、全面评估。1 .超声显像。超声显像具有便捷、实时、无创和无放射辐射等优势,是临床上最常用 的肝脏影像学检查方法。常规灰阶超声显像可以早期、敏感地检出肝内占 位性病变,鉴别其是囊性或实质性,初步判断良性或恶性。同时,灰阶 超声显像可以全面筛查肝内或腹腔内其他脏器是否有转移灶、肝内血管及 胆管侵犯情况等。彩色多普勒血流成像可以观察病灶血供状况,辅助判 断病灶良恶性,显示病灶与肝内重要血管的毗邻关系以及有无肝内血管 侵犯,也可以
9、初步判断肝癌局部治疗后的疗效情况。超声造影检查可以实 时动态观察肝肿瘤血流灌注的变化,鉴别诊断不同性质的肝脏肿瘤,术中 应用可敏感检出隐匿性的小病灶、实时引导局部治疗,术后评估肝癌局部 治疗的疗效等13-16（证据等级3 ,推荐A ）。超声联合影像导航技术 为肝癌,尤其是常规超声显像无法显示的隐匿性肝癌的精准定位和消融提 供了有效的技术手段13,17（证据等级4,推荐B ）。超声剪切波弹性 成像可以定量评估肝肿瘤的组织硬度及周边肝实质的纤维化/硬化程度为 规划合理的肝癌治疗方案提供有用的信息18（证据等级4 ,推荐B ）。 多模态超声显像技术的联合应用,为肝癌精准的术前诊断、术中定位、术 后评
10、估起到了重要作用。2 .CT 和 MRIO动态增强CT、多参数MR!扫描是肝脏超声和/或血清AFP筛查异常者 明确诊断的首选影像学检查方法。CT/MR （铝喷酸葡胺/包贝葡胺）动态 增强3期扫描包括动脉晚期（门静脉开始强化,通常注射对比剂后35s 左右扫描）、门脉期（门静脉已完全强化;肝静脉可见对比剂充盈;肝 实质通常达到强化峰值;通常注射对比剂后60-90s扫描）、延迟期（门 静脉、肝静脉均有强化但低于门脉期;肝实质可见强化但低于门脉期; 通常注射对比剂后3min扫描）。肝细胞特异性磁共振对比剂（札塞酸 二钠,Gd-EOB-DTPA ）动态增强4期扫描包括:动脉晚期（同上）、门 脉期（同上）
11、、移行期（肝脏血管和肝实质信号强度相同;肝脏强化是 由细胞内及细胞外协同作用产生;通常在注射Gd-EOB-DTPA 25min 后扫描）、肝胆特异期（肝脏实质信号高于肝血管;对比剂经由胆管系 统排泄;通常在注射铝塞酸二钠20min后扫描）。目前肝脏CT平扫及动态增强扫描除常见应用于肝癌的临床诊断及分期 外,也应用于肝癌局部治疗的疗效评价,特别是观察经导管动脉化疗栓 塞（Transcatheter arterial chemoembolization , TACE ）后碘油沉积状 况有优势。基于术前CT的影像组学技术也可以用于预测首次TACE治疗 的疗效口 9 同时,借助CT后处理技术可以进行三
12、维血管重建、肝脏体 积和肝肿瘤体积测量、肺脏和骨骼等其他脏器组织转移评价，已广泛应用 于临床。肝脏多参数MRI具有无辐射影响、组织分辨率高、可以多方位多序列多 参数成像等优势,且具有形态结合功能（包括弥散加权成像等）综合成像 技术能力，成为肝癌临床检出、诊断、分期和疗效评价的优选影像技术。 多参数MR!对直径W2.0cm肝癌的检出和诊断能力优于动态增强 CT20,21（证据等级1 ,推荐A ）。多参数MRI在评价肝癌是否侵犯 门静脉、肝静脉主干及其分支,以及腹腔或腹膜后间隙淋巴结转移等方 面,较动态增强CT具有优势。采用多参数MRI扫描对于肝癌局部治疗 疗效的评价时,推荐使用修订后实体瘤临床疗
13、效评价标准（Modified response evaluation criteria in solid tumor, mRECIST ）加 T2 加权成 像及弥散加权成像进行综合判断。肝癌影像学诊断主要根据为动态增强扫描的快进快出的强化方式22-24 （证据等级1 ,推荐A ） .动态增强CT和多参数MRI动脉期（主要在 动脉晚期）肝肿瘤呈均匀或不均匀明显强化，门脉期和/或延迟期肝肿瘤强 化低于肝实质。快进为非环形强化,快出为非周边廓清。“快进”在动脉 晚期观察,“快出”在门脉期及延迟期观察。Gd-EOB-DTPA只能在门脉期 观察快出征象,移行期及肝胆特异期快出征象可以作为辅助恶性征 象。
14、Gd-EOB-DTPA增强MRI检查显示:肝肿瘤动脉期明显强化,门脉期强 化低于肝实质,肝胆特异期常呈明显低信号。5%12%分化较好的小肝 癌,肝胆特异期可以呈吸收对比剂的稍高信号25。肝癌多参数MRI扫描,尤其用于诊断肿瘤直径42.0cm/ 1.0cm肝癌, 强调尚需要结合其他征象（如包膜样强化、T2加权成像中等信号和弥散 受限等）及超阈值增长6个月内（含）病灶最大直径增大50% （含） 进行综合判断26（证据等级3 ,推荐A ）。包膜样强化定义为:光滑, 均匀,边界清晰,大部分或全部包绕病灶,特别在门脉期、延迟期或移 行期表现为环形强化。Gd-EOB-DTPA增强MR!检查联合应用肝胆特异
15、期低信号、动脉期强化 和扩散受限征象可以明显提高直径 400pg/L ,在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消 化道肿瘤后,高度提示肝癌;而血清AFP轻度升高者,应结合影像学检 查或进行动态观察,并与肝功能变化对比分析,有助于诊断。异常凝血 酶原 （Protein induced by vitamin K absence/antagonist-II , PIVKA II ; Des-gamma carboxyprothrombin , DCP ）、血浆游离微 RNA （microRNA , miRNA ） 50和血清甲胎蛋白异质体（Lens culinaris agglutin
16、in-reactive fraction of AFP , AFP-L3 ）也可以作为肝癌早期诊 断标志物,特别是对于血清AFP阴性人群（证据等级1 ,推荐A ）。基 于性别、年龄、AFP、PIVKA I!和AFP-L3构建的GALAD模型在诊断 早期肝癌的敏感性和特异性分别为85.6%和93.3% ,有助于AFP阴性 肝癌的早期诊断51（证据等级2 ,推荐A ）。目前已有基于中国人群大 样本数据的优化的类GALAD模型用于肝癌的早期诊断。基于7个 miRNA的检测试剂盒诊断肝癌的敏感性和特异性分别为86.1%和 76.8%,对AFP阴性肝癌的敏感性和特异性分别为77.7 %和84.5%50
17、（证据等级2,推荐A ）。肝癌早期诊断及疗效评价的其他新型血液学分子标志物介绍,参见附录3。（四）肝癌的穿刺活检。具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变,符合肝癌临床诊断标准的患者,通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检23,52-54（证据等级1 , 推荐A ),特别是对于具有外科手术指征的肝癌患者。能够手术切除或准 备肝移植的肝癌患者,不建议术前行肝病灶穿刺活检,以减少肝肿瘤破裂 出血、播散风险。对于缺乏典型肝癌影像学特征的肝占位性病变,肝病 灶穿刺活检可获得明确的病理诊断。肝病灶穿刺活检可以明确病灶性质及 肝癌分子分型59,为明确肝病病因、指导治疗、判断预后和进行研究提 供有价值的信息,故
18、应根据肝病灶穿刺活检的患者受益、潜在风险以及医 师操作经验综合评估穿刺活检的必要性。肝病灶穿刺活检通常在超声或CT引导下进行,可以采用18G或16G 肝穿刺空芯针活检获得病灶组织。其主要风险是可能引起出血和肿瘤针道 种植转移。因此,术前应检查血小板和出凝血功能,对于有严重出血倾向 的患者,应避免肝病灶穿刺活检。穿刺路径应尽可能经过正常肝组织,避 免直接穿刺肝脏表面结节。穿刺部位应选择影像检查显示肿瘤活跃的肿瘤 内和肿瘤旁,取材后肉眼观察取材的完整性以提高诊断准确性。另外,受 病灶大小、部位深浅等多种因素影响,肝病灶穿刺病理学诊断也存在 定的假阴性率,特别是对于直径W 2cm的病灶,假阴性率较高
19、。因此,肝 病灶穿刺活检阴性结果并不能完全排除肝癌的可能,仍需观察和定期随 访。对于活检组织取样过少、病理结果阴性但临床上高度怀疑肝癌的患者, 可以重复逬行肝病灶穿刺活检或者密切随访。要点论述(1 )借助肝脏超声显像联合血清AFP进行肝癌早期筛查,建议高危人群 至少每隔6个月进行1次检查。(2 )动态增强CT、多参数MR!扫描是肝脏超声显像和/或血清AFP 筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。(3 )肝癌影像学诊断依据主要根据“快进快出的强化方式。(4)肝脏多参数MRI检查是肝癌临床诊断、分期和疗效评价的优选影 像技术。(5 ) PET-CT扫描有助于对肝癌进行分期及疗效评价。(6 )血清
20、AFP是诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。对血清AFP 阴性人群,可以借助PIVKAII、miRNA检测试剂盒、AFP-L3和类 GALAD模型进行早期诊断。(7)具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变,符合肝癌临床诊断标准 的患者,通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检。(五)肝癌的病理学诊断。1 .肝癌病理诊断术语。原发性肝癌:统指起源于肝细胞和肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤,主要包括 HCC、ICC 和 cHCC-CCA。(1 ) HCC :是指肝细胞发生的恶性肿瘤。不推荐使用肝细胞肝癌或肝 细胞性肝癌的病理诊断名称。(2 ) ICC :是指肝内胆管分支衬覆上皮细胞发生的恶性肿瘤,以腺癌最为
21、 多见。组织学上可以分为:大胆管型:起源于肝小叶隔胆管以上至邻近 肝门区之间较大的胆管,腺管口径大而不规则;小胆管型:起源于肝小 叶隔胆管及其以下的小胆管或细胆管,腺管口径小而较规则,或可呈管腔 闭合的实性细条索状。有研究显示,上述两种亚型ICC的生物学行为和 基因表型特点也有所不同,小胆管型患者的临床预后好于大胆管型。关于HCC和!CC的分子分型的临床和病理学意义多处在研究和论证阶 段,但近年来有研究显示,EB病毒相关的ICC具有特殊的临床病理、免 疫微环境及分子特征,预后较好并对免疫检查点治疗有较好的获益,有望 成为新的亚型55;而丙糖磷酸异构酶1在ICC组织中高表达是评估术 后复发风险的
22、有用指标等56。2019版WHO消化系统肿瘤组织学分 类已不推荐对ICC使用胆管细胞癌(Cholangiocellular carcinoma 和 Cholangiolocellular carcinoma )的病理诊断名称57。1CC 的大体 取材和镜下检查要求主要参照HCC。(3)cHCC-CCA :是指在同一个肿瘤结节内同时出现HCC和!CC两种 组织成分,不包括碰撞癌。虽然有学者建议以两种肿瘤成分占比分别30% 作为cHCC-CCA的病理诊断标准58,但是目前还没有国际统一的 cHCC-CCA中HCC和ICC两种肿瘤成分比例的病理诊断标准。为此, 建议在cHCC-CCA病理诊断时对两种
23、肿瘤成分的比例状况加以标注,以 供临床评估肿瘤生物学特性和制定诊疗方案时参考。2 .肝癌病理诊断规范。肝癌病理诊断规范由标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等部分组 成58,59。(1 )标本处理要点:手术医师应在病理检查申请单上明确标注送检标 本的部位、种类和数量,对手术切缘和重要病变可以用染料染色或缝线 加以标记:尽可能在离体30 min以内将肿瘤标本完整地送达病理科切 开固定。组织库留取标本时应在病理科的指导下逬行以保证取材的准确 性,并应首先满足病理诊断的需要;4%中性甲醛(10%中性福尔马林) 溶液固定12-24h。(2)标本取材要点:肝癌周边区域是肿瘤生物学行为的代表性区域。为此
24、,要求采用7点基线取材法(图1 ),在肿瘤的时钟位12点、3点、6点和9点位置上于癌与癌旁肝组织交界处按1:1取材;在肿瘤内部 至少取材1块;对 距肿瘤边缘cm （近癌旁）和 1 cm （远癌旁）范 围内的肝组织分别取材1块。对于单个肿瘤最大直径w3cm的小肝癌, 应全部取材检查。实际取材的部位和数量还须根据肿瘤的直径和数量等情 况考虑60,61 （证据等级3 ,推荐A ）。3 .肝癌病理检查要点。（1 ）大体标本观察与描述62:对送检的所有手术标本全面观察,重点描 述肿瘤的大小、数量、颜色、质地、与血管和胆管的关系、包膜状况、周 围肝组织病变、肝硬化类型、肿瘤至切缘的距离以及切缘情况等。（2
25、 ）显微镜下观察与描述62:对所有取材组织全面观察,肝癌的病理诊 断可参照2019版WHO消化系统肿瘤组织学分类58,重点描述 以下内容:肝癌的分化程度:可以采用国际上常用的 Edmondson-Steiner四级（I IV）分级法或WHO推荐的高中低分 化。肝癌的组织学形态:常见有细梁型、粗梁型、假腺管型和团片型等; 肝癌的特殊亚型:如纤维板层型、硬化型、透明细胞型、富脂型、巨梁 型、嫌色型、富中性粒细胞型、富淋巴细胞型和未分化型等;肿瘤坏死（如肝动脉化疗栓塞治疗后）、淋巴细胞浸润及间质纤维化的范围和程度; 肝癌生长方式:包括癌周浸润、包膜侵犯或突破、MVI和卫星结节等; 慢性肝病评估:肝癌
26、常伴随不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化,推荐 采用较为简便的Scheuer评分系统和中国慢性病毒性肝炎组织学分级 和分期标准63-65。（3 ） MVI诊断:MVI是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到 癌细胞巢团66,肝癌以门静脉分支侵犯（含包膜内血管）最为多见,在 ICC可有淋巴管侵犯。病理分级方法:M0 :未发现MVI ; M1 （低危组）: 5个MVI ，且均发 生于近癌旁肝组织（1cm ） ; M2（高危组）: 5个MVI,或MV!发生于远癌旁肝组织（1cm ） 67。MVI和卫星 灶可视为肝癌发生肝内转移过程的不同演进阶段,当癌旁肝组织内的卫 星结节或卫星灶与MV!难以区分时,
27、可一并计入MVI病理分级。MVI 是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据58,59,68-70,应 作为组织病理学常规检查的指标（证据等级2 ,推荐A）。4 .免疫组织化学检查。肝癌免疫组化检查的主要目的是:肝细胞良性、恶性肿瘤之间的鉴别; HCC与ICC以及其他特殊类型的肝脏肿瘤之间的鉴别;原发性肝癌 与转移性肝癌之间的鉴别。由于肝癌组织学类型的高度异质性,现有的肝 癌细胞蛋白标志物在诊断的特异性和敏感性上均存在某种程度的不足,常 需要合理组合、客观评估,有时还需要与其他系统肿瘤的标志物联合使 用。(1 )HCC: 以下标志物对肝细胞标记阳性,有助于提示肝细胞来源的肿瘤,但不能 作为
28、区别肝细胞良性、恶性肿瘤的依据。精氨酸酶1:肝细胞浆/胞核染色。肝细胞抗原:肝细胞浆染色。肝细胞膜毛细胆管特异性染色抗体:如CD10、多克隆性癌胚抗原和胆 盐输出泵蛋白等抗体,可以在肝细胞膜的毛细胆管面出现特异性染色,有 助于确认肝细胞性肿瘤。以下标志物有助于肝细胞良性、恶性肿瘤的鉴别。磷脂酰肌醇蛋白3 :肝细胞癌细胞浆及细胞膜染色。CD34 : CD34免疫组化染色虽然并不直接标记肝脏实质细胞,但可以 显示不同类型肝脏肿瘤的微血管密度及其分布模式特点:如肝细胞癌为弥 漫型、胆管癌为稀疏型、肝细胞腺瘤为斑片型、肝局灶性结节性增生为 条索型等,结合肿瘤组织学形态有助于鉴别诊断。热休克蛋白70 :
29、肝细胞癌细胞浆或细胞核染色。谷氨酰胺合成酶:肝细胞癌多呈弥漫性细胞浆强阳性;部分肝细胞腺 瘤,特别是餌关蛋白突变激活型肝细胞腺瘤也可以表现为弥漫阳性;在 HGDN为中等强度灶性染色,阳性细胞数50% ;在肝局灶性结节性增生 呈特征性不规则地图样染色;在正常肝组织仅中央静脉周围的肝细胞染 色,这些特点有助于鉴别诊断。(2 ) ICC :上皮细胞表面糖蛋白(MOC31 ):胆管癌细胞膜染色。细胞角蛋白(cytokeratin , CK ) 7/CK19 :胆管癌细胞胞浆染色。黏液蛋白1 ( muc-1 ):胆管癌细胞膜染色。上述标志物阳性虽然可以提示胆管上皮起源的肿瘤,但在非肿瘤性的胆管 上皮也可
30、以阳性表达,需注意鉴别。(3 ) cHCC-CCA :HCC和ICC两种成分分别表达上述各自肿瘤的标志物。此外,CD56、CD117 和上皮细胞黏附分子(Epithelial cell adhesion molecule , EpCAM )等标志物阳性表达则可能提示肿瘤伴有干细胞分化特征,侵袭 性更强。5 .转化/新辅助治疗后切除肝癌标本的病理评估。(1 )标本取材。对于临床标注有术前行转化/新辅助治疗的肝癌切除标本,可以按以下流程 处理:在肿瘤床(肿瘤在治疗前所处的原始位置)最大直径处切开并测量 三维尺寸。3cm小肝癌应全部取材;而 3cm的肿瘤应在最大直径处 按0.5-1cm间隔将肿瘤切开
31、，选择肿瘤坏死及残留最具代表性的切面进 行取材，注意在取材时同时留取肿瘤床及周边肝组织以相互对照,也可以 对大体标本照相用于组织学观察的对照。(2 )镜下评估。主要评估肝癌切除标本肿瘤床的3种成分比例:坏死肿瘤,存活肿瘤; 肿瘤间质(纤维组织及炎症)。肿瘤床的这3个面积之和等于100%。 在病理报告中应标注取材数量,在评估每张切片上述3种成分百分比的 基础上,取均值确定残存肿瘤的总百分比。(3)完全病理缓解和明显病理缓解评估:是评价术前治疗疗效和探讨最 佳手术时机的重要病理指标。完全病理缓解(Complete pathologic response , CPR ):是指在术前 治疗后,完整评估
32、肿瘤床标本的组织学后未发现存活肿瘤细胞。明显病理缓解(Major pathologic response , MPR ):是指在术前治疗 后,存活肿瘤减少到可以影响临床预后的阈值以下。在肺癌研究中常将 MPR定义为肿瘤床残留肿瘤细胞减少到W1O%71,这与肝癌术前经 TACE治疗后,肿瘤坏死程度与预后的相关性研究结果也相同72。MPR 具体阈值有待进一步的临床研究确认。建议对初诊为MPR的肿瘤标本进 步扩大取材范围加以明确。(4)对免疫检查点抑制剂治疗后肝癌标本坏死程度的组织学评估方法, 可参考借鉴些开展相关研究较多的肿瘤类型73,在工作中不断加深对 肝癌组织学特点的了解,同时注意观察癌周肝组
33、织有无免疫相关性肝损 伤,包括肝细胞损伤、小叶内肝炎及胆管炎等。6 .肝癌病理诊断报告。主要由大体标本描述、显微镜下描述、免疫组化检查和病理诊断名称等部 分组成,必要时还可以向临床提出说明和建议(附录4)。止匕外,还可以 附有与肝癌克隆起源检测、药物靶点检测、生物学行为评估以及预后判断 等相关的分子病理学检查结果,提供临床参考。要点概述(1)肝癌切除标本的规范化处理和及时送检对保持组织和细胞的完整及 正确病理诊断十分重要。(2 )肝癌标本取材应遵循七点基线取材”的规范,有利于获得肝癌代表 性的病理生物学特征信息。(3 )肝癌病理学诊断报告内容应规范全面,应特别重视影响对肝癌预后 的重要因素MV
34、I的诊断和病理分级评估。(六)肝癌的临床诊断标准及路线图。结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标志物,依据路线 图的步骤对肝癌进行临床诊断。1 .有HBV或HCV感染,或有任何原因引起肝硬化者,至少每隔6个月 进行1次超声检查及血清AFP检测,发现肝内直径42cm结节,多参 数MRI、动态增强CT、超声造影或肝细胞特异性对比剂Gd-EOB-DTPA 增强MRI 4项检查中至少有2项显示动脉期病灶明显强化、门脉期和/ 或延迟期肝内病灶强化低于肝实质即快进快出的肝癌典型特征,则可以 做出肝癌的临床诊断;对于发现肝内直径 2cm结节,则上述4种影像 学检查中只要有1项典型的肝癌特征,即可
35、以临床诊断为肝癌。2 .有HBV或HCV感染,或有任何原因引起肝硬化者,随访发现肝内直 径2cm结节若上述4种影像学检查中无或只有1项检查有典型的肝 癌特征,可以进行肝病灶穿刺活检或每23个月的影像学检查随访并结 合血清AFP水平以明确诊断;对于发现肝内直径 2cm的结节,上述 4种影像学检查无典型的肝癌特征,则需进行肝病灶穿刺活检或每23 个月的影像学检查随访并结合血清AFP水平以明确诊断。3 .有HBV或HCV感染,或有任何原因引起肝硬化者,如血清AFP升 高,特别是持续升高,应进行影像学检查以明确肝癌诊断;若上述4种 影像学检查中只要有1项检查有典型的肝癌特征、即可以临床诊断为肝 癌;如
36、未发现肝内结节,在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎 源性肿瘤以及消化道肿瘤的前提下,应密切随访血清AFP变化以及每隔 2 3个月进行1次影像学复查。注:典型表现:动脉期(主要动脉晚期)病灶明显强化,门静脉和/或延迟 期强化下降,呈快进快出强化方式。不典型表现:缺乏动脉期病灶强化 或门静脉和延迟期强化没有下降或下降不明显,甚至强化稍有增加等。 US :超声检查。MRI :多参数MRI。CT : CT动态增强扫描。CEUS :超 声造影,使用超声对比剂实时观察正常组织和病变组织的血流灌注情况。 EOB-MRI :肝细胞特异性对比剂札塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA )增强磁共 振扫描。AFP
37、(+):超过血清AFP检测正常值。03分期肝癌的分期对于治疗方案的选择、预后评估至关重要。国外有多种分期方 案,如:BCLC、TNM、JSH和APASL等。结合中国的具体国情及实 践积累,依据患者体力活动状态(Performance status , PS )、肝肿瘤 及肝功能情况,建立中国肝癌的分期方案(China liver cancer staging, CNLC),包括:CNLC I a 期、I b 期、!la 期、nb 期、ma 期、 mb期、iv期。CNLC la期：PS 0-2分,肝功能Child-Pugh A/B级,单个肿瘤、 直径45cm ,无影像学可见血管癌栓和肝外转移;C
38、NLC I b期:PS 0-2分,肝功能Child-Pugh A/B级,单个肿瘤、 直径 5cm ,或23个肿瘤、最大直径W 3cm ,无影像学可见血管癌 栓和肝外转移;CNLC na 期:PS 0-2 分，肝功能 Child-Pugh A/B 级,23 个肿瘤、 最大直径 3cm ,无影像学可见血管癌栓和肝外转移;CNLC Cb期:PS 0-2分,肝功能Child-Pugh A/B级,肿瘤数目N4个、肿瘤直径不论,无影像学可见血管癌栓和肝外转移;CNLC ma期:PS 0-2分,肝功能Child-Pugh A/B级,肿瘤情况不 论、有影像学可见血管癌栓而无肝外转移;CNLC mb期:PS 0
39、-2分,肝功能Child-Pugh A/B级,肿瘤情况不 论、有无影像学可见血管癌栓不论、有肝外转移;CNLC IV期:PS 3-4分,或肝功能Child-Pugh C级.肿瘤情况不论、 有无影像学可见血管癌栓不论、有无肝外转移不论。04、治疗肝癌治疗领域的特点是多学科参与、多种治疗方法共存,常见治疗方法包 括肝切除术、肝移植术、消融治疗、TACE、放射治疗、系统抗肿瘤治疗 等多种手段,针对不同分期的肝癌患者选择合理的治疗方法可以使疗效最 大化。合理治疗方法的选择需要有高级别循证医学证据的支持。目前,有 序组合的规范化综合疗法治疗肝癌的长期疗效最佳,但是基于不同治疗手 段的现行分科诊疗体制与实
40、现规范化综合疗法之间存在一定矛盾。因此, 肝癌诊疗须重视多学科诊疗团队(Multidisciplinary team , MDT )的诊 疗模式,特别是对疑难复杂病例的诊治,从而避免单科治疗的局限性, 促逬学科交流、提高整体疗效。建议肝癌MDT管理应围绕国家卫健委肝 癌诊疗质控核心指标开展工作,但也需要同时考虑地区经济水平以及各 医院医疗能力和条件的差异。(-)外科治疗。肝癌的外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段,主要包括肝切除 术和肝移植术。1 .肝切除术的基本原则。(1)彻底性:完整切除肿瘤,切缘无残留肿瘤;(2)安全性:保留足够体积且有功能的肝组织(具有良好血供以及良好 的血液和胆汁
41、回流)以保证术后肝功能代偿,减少手术并发症、降低死 亡率。2 .术前患者的全身情况及肝脏储备功能评估。在术前应对患者的全身情况、肝脏储备功能及肝脏肿瘤情况(分期及位 置)进行全面评价,常采用美国东部肿瘤协 作组提出的功能状态评分 (ECOG PS )评估患者的全身情况;采用肝功能Child-Pugh评分、!引 除菁绿(Indocyanine green , ICG )清除试5佥或瞬时弹性成像测定肝脏 硬度,评价肝脏储备功能情况74-79。研究结果提示:经过选择的合并 门静脉高压症的肝癌患者,仍可以接受肝切除手术,其术后长期生存优 于接受其他治疗80,81。因此,更为精确地评价门静脉高压的程度(
42、如 肝静脉压梯度测定等)82,83,有助于筛选适合手术切除的患者。如 预期保留肝脏组织体积较小,则采用CT、MR!或肝脏三维重建测定剩 余肝脏体积,并计算剩余肝脏体积占标准化肝脏体积的百分比75。通常 认为,肝功 能 Child-Pugh A 级、ICG15min 滞留率（ICG-R15） 3 个,手术切除有可能获得比其他治疗更好的效果92,93,因此也推荐手 术切除（证据等级2 ,推荐B ）,但是需更为谨慎地进行术前多学科评估。（3 ）对于CNLC ma期肝癌,绝大多数不宜首选手术切 除,而以系统 抗肿瘤治疗为主的非手术治疗为首选。如符合以下情况也可以考虑手术 切除:合并门静脉分支癌栓（程氏分型I /U型）者（附录5 ）,若肿 瘤局限于半肝或肝脏同根!,可以考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓,术 后再实施TACE治疗、门静脉化疗或其他系统抗肿瘤治疗门静脉主干癌 栓（程氏分型H1型）者术后短期复发率较