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1、胰岛素反抗与代谢综合征（讲稿）胰岛素反抗（IR）与很多代谢特别相关，包括高胰岛素血症、中心性肥胖，血压上升以及血脂特别。 大量以群体为基础的争论表明，人群中大约有25%的个体患有胰岛素反抗。2型糖尿病患者胰岛素反抗大 约发病率超过80%,胰岛素反抗被认为是引发2型糖尿病的始动因素。代谢综合征（MS）是一组简单的代谢紊乱，都是一些导致DM、心脑血管疾病（CVD）的危急因子，可 能与IR有关。Framingham争论：高血压、血脂特别、肥胖、糖耐量特别、吸烟都是CVD的危急因子，常 常合并存在。IR与MS的关系始终是人们关注的热点，二者是因果关系呢，还是独立的，还是彼此相互交 叉，这些年来，有很多
2、说法，近年来的深化争论，又有了新的熟悉。胰岛素不能使血液中的葡萄糖进入细胞，不能正常降低血糖，胰岛素敏感度降低，叫做胰岛素反抗。 胰岛素反抗是2型糖尿病的根本缘由。胰岛素反抗是如何扰乱人体血糖代谢的呢？食物被胃和小肠消化后，大部分转化为葡萄糖。葡萄糖在小肠内被汲取，并随血液循环到心脏、大脑、 肝脏、肌肉组织。在正常的机体中，胰腺B细胞分泌的胰岛素使血液中的葡萄糖顺当进入人体数百万个细 胞中。细胞将葡萄糖转化为“燃料”，供应身体作为日常活动所需的能量。胰岛素是通过胰岛素受体而发挥 作用，当胰岛素受体及其结合力缺陷时，即使胰岛素的浓度上升，也仍旧不能充分发挥其正常的生理功能。 一旦胰岛素反抗发生，
3、血液中的葡萄糖就不能充分地被细胞汲取。当大多数的葡萄糖滞留血液中，血糖就 上升，血液中过剩葡萄糖只能经肾脏随尿液排出体外，糖尿病就是这样发生的。由于细胞内得不到充分的 葡萄糖供应身体作为能量，所以糖尿病人总是感到饥渴和疲乏。胰岛素反抗使机体血糖代谢不再自然循环，继而进入到恶性循环中。由于胰岛素反抗，胰腺B细胞不 得不分泌更多的胰岛素进行工作，消失高胰岛素。血液中的高胰岛素反过来进一步加重胰岛素反抗。这样 的恶性循环最终使胰腺B细胞衰竭，再也分泌不出更多的胰岛素来，血糖也只能“居高不下” 了。病人不 得不最终依靠注射人工胰岛素维持生命。造成胰岛素反抗的缘由既有先天遗传也有后天因素。高龄、缺乏 运
4、动、肥胖、家庭遗传都是2型糖尿病的“危急信号:尤其是年龄，95%的2型糖尿病发生于中老年人。胰岛素反抗破坏人体血糖自然循环，所以消退或改善造成胰岛素反抗是治疗糖尿病的关键。造成胰岛 素反抗的问题一旦解决，不但血糖得到掌握，分泌胰岛素的胰腺B细胞也能得到长期爱护。目前，医学界 解决胰岛素反抗主要使用胰岛素增敏剂。此外，掌握饮食，适量运动也能避开肥胖，改善胰岛素反抗的非 药物方法。2型糖尿病其发病机制有两个基本环节：胰岛素反抗和8细胞胰岛素分泌缺陷，不同患者该两个环节 消失的先后及程度各异。糖调整受损又分为空腹血糖受损和餐后血糖受表损的糖耐量特别两类。这都与胰岛素反抗亲密相关。B细胞功能渐渐减退，
5、主要缘由：第一，高血糖。高血糖本身就会损害胰岛3细胞，即所谓“糖毒 性”作用。其次，脂肪的特别。高游离脂肪酸（FAA）对B细胞的“脂毒性”作用。近来发觉，血浆游离脂肪酸（FFA）浓度增加，通过阻断击倒速信号转导的特异作用在胰岛素反抗的发 病机制中起到关键性作用。正常人血浆FFA浓度上升至肥胖者的水平，除了引起胰岛素反抗外，亦可能造 成氧化应激，炎症，血管反应性达不到正常水平。由于胰岛素反抗还可能造成脂肪细胞的激素一敏感脂酶 相对的不抑制，进一步促进脂溶和FFA浓度上升，这样，消失了溶脂，FFA增高，胰岛素反抗和炎症的良 性循环。还熟悉到胰岛素的非代谢性新作用，胰岛素是种抗炎激素，抑制多种促炎转
6、录因子，因胰岛素反 抗胰岛素作用不正常，激活这些促炎转录因子，增加相应基因的表达，促成炎症发生；反过来炎症干预胰 岛素信号的传导和促进胰岛素反抗形成。促炎细胞因子TNF-a是胰岛素抗性的介质。TNF-a引起IRST转 氨酸的磷酸化，后者又引起胰岛素受体的转氨酸的磷酸化，阻碍了胰岛素受体的酪氨酸正常磷酸化，干扰 胰岛素信号转导。（-）治疗目标代谢综合征就象巨大的冰山，高血糖、高血压等就象雪山河面的冰山一角，只有从根本上治疗代谢综 合征，才能真正降低心血管并发症，全面掌握糖尿病。长期以来，医学界对2型糖尿病的治疗主要是掌握血糖，比较重视使用胰岛素促分泌剂，自从发觉了 胰岛素反抗、代谢综合征之后，对
7、糖尿病才有了较为全面的熟悉。治疗糖尿病的主要目标是要使血糖、血 压、血脂、体重都掌握在正常或接近正常，减轻胰岛素反抗，订正代谢紊乱，防止或延缓并发症，提高生活 质量，延长生命。（二）饮食调整，运动熬炼在治疗措施之中，重塑生活方式是最基本的。饮食调整中除限制热量摄入外，要多进纤维素食品，应 以不饱和脂肪酸为主，削减饱和脂肪酸。运动能消耗体脂，改善胰岛素反抗，如每周至少要进行5次以上 的步行（每次每天30分钟）；骑自行车、跳舞等的运动。（三）减轻胰岛素反抗胰岛素反抗是2型糖尿病和代谢综合征的重要发病机制，选择降糖药时则应依据胰岛素反抗及B细胞 功能缺陷程度及两者之间的关系来定夺。西药双胭类与格列酮
8、类药物分别从不同角度增加组织胰岛素敏感 性，降低高血糖。1 .胰岛素增敏剂（曝哇烷二酮类）通过兴奋丫型过氧化体增殖子活化的受体（PPAR-y）,能改善肌肉、 脂肪、肝脏胰岛素靶组织的敏感性，增加葡萄糖在组织的摄取采用，有效掌握高血糖。马来酸罗格列酮（文 迪雅）还具有改善血脂紊乱，削减游离脂肪酸，转变LDL的颗粒大小及成分，最新资料表明，该药还能改 善内皮功能，抑制血小板聚集，抑制B细胞凋亡，爱护B细胞功能。文迪雅4mg,每日1-2次；毗格列 酮15-30mg,每日1次。留意肝功能。2 .双胭类能抑制和延缓葡萄糖在胃肠道的汲取，增加外周组织对胰岛素的敏感性，促进葡萄糖摄取和 采用，抑制肝糖异生及
9、输出，降低高血糖，降低体重，并可通过促进脂肪细胞分化，削减脂肪外溢，降低 游离脂肪酸及甘油三脂，提高高密度脂蛋白胆固醇水平。二甲双胭，每日。此类药物促进无氧糖 醉解，产生乳酸，对患有肝肾功能不全、低血容量性休克或心力衰竭的病人忌用，对年老病人慎用。2型糖尿病治疗应重视对 心血管危急因素的掌握流行病学争论显示：2型糖尿病患者中75%的人死于大血管病变。英国大型临床试验（UKPDS）表明， 单纯的血糖掌握并未降低心血管并发症的死亡率，这表明当前治疗策略的失败。对代谢综合征病因的重视 是削减糖尿病患者心血管疾病发病率和死亡率的关键。因此，在治疗中应当充分考虑到在代谢综合征中的 心血管危急因素，改善代
10、谢综合征的基本病理生理变化，即IR。对IR的干预，是有效防止和延缓心血管 危急因素的发生、进展、降低其发病率和病死率的关键。罗格列酮在2型糖尿病治疗中的地位罗格列酮有别于其他类口服降糖药。它主要激活脂肪组织的PPARy,通过削减血浆游离脂肪酸降低肝 脏和肌肉的IR而发挥作用。因此，它不仅能够改善血糖掌握，也能够降低心血管危急因素。主要作用包括: 通过改善胰岛素反抗可降低血糖、改善血脂和内皮功能紊乱、削减血管平滑肌增生及降低PAI 1水公平。 同时，它通过增加胰岛素敏感性来削减机体对胰岛素的需要量，还可通过降低甘油三酯、游离脂肪酸的脂 毒性和葡萄糖对B细胞的糖毒性，对B细胞产生直接和间接爱护作用
11、。罗格列酮对脂质的作用主要包括：上升HDL（HDL2大量上升，HDL3轻度上升）；使LDL从小而致密、能引起 动脉粥样变化的颗粒转变为大而轻的颗粒；TC： HDL比值得以改善或保持不变；降低游离脂肪酸。罗格列酮还可通过降低炎症性动脉粥样硬化过程中的多种指标如炎性标志物：CRP、sVCAM和炎性细胞因子 IL6、TNFa以及MCP1和MMP 9,来降低动脉粥样硬化和冠心病的风险。CRP是冠心病的重要危急因 素和心肌梗死、不稳定心绞痛预后不良的预报指标，也是发生2型糖尿病的危急因素。争论推想，罗格列酮通过改善胰岛素反抗可削减30%心血管疾病的危急。由此认为，罗格列酮可作为治疗 以胰岛素反抗为主要病
12、理生理特征的2型糖尿病、减轻胰岛素反抗和爱护B细胞功能的一线用药和联合用 药中的基础用药。在本届糖尿病联盟西太区(IDFWPR)会议上制订的糖尿病治疗指南中，将罗格列酮定为 肥胖2型糖尿病患者的一线用药和2型糖尿病合并胰岛素反抗综合征的早期使用一线用药。据美国学者报道，人体血液中ADMA浓度上升是导致胰岛素反抗(2型糖尿病的先兆)与心脏病”亲密相 关”的主要缘由，而改善胰岛素敏感性的药物可以降低其水平，从而降低患者心脏病风险。临床上胰岛素反抗指的是什么？在临床上胰岛素反抗的定义是指胰岛素促进葡萄糖采用的力量下降这意味着需要使用更多的胰岛素才能将血糖降低到与正常个体相同的水平要测定某一个体胰岛素
13、反抗的状况，需要同时检测其胰岛素和血糖水平胰岛素反抗的检测方法正常血糖一高胰岛素钳夹技术间歇采样静脉葡萄糖耐量试验(FSIGT)稳态模式评估法(HOMA-IR)OGTT的数学建模HOMA法对胰岛素反抗程度的评估HOMA ir胰岛素(uU/ml) X血糖(mmol/L)胰岛素反抗=22.5临床工作种的胰岛素反抗评估BMI临床评分2型糖尿病或高血压或心梗家族史2分腰/臀比(WHR) 0.85 血压 140/90mmHg 甘油三酯l.9mmol/L 血尿酸 386.8mmol/L1分1分1分1分25IU/L或B超显示）1分无胰岛素反抗 可疑反抗 3分+NGT+FINS215mu/m反抗胰岛素反抗对B
14、细胞功能影响代偿性高胰岛素血症t具有遗传易感性的8细胞凋亡t餐后高血糖B细胞脂肪毒性tt游离脂肪酸一胰岛素反抗一胰岛的炎症反应（FFA）甘油三酯f!胰岛内淀粉样沉积胰岛素反抗：与心血管危急因子相关内皮功能障碍 t粘附分子 t细胞增殖 I血管扩张血脂特别一胰岛素反抗一炎症反应t CRPt IL-6t FFAI脂联素I HDLt廿油三酯t小而密LDL促凝状态t PAI-1t纤维蛋白原是代谢综合征还是胰岛素反抗综合征？不同的名词、不同的概念和不同的治疗目标人类对胰岛素介导的糖耐量的敏感性变化很大。当胰岛素反抗的个体不能保持因胰岛素反抗所需的高胰岛素血 症时，就会进展成为糖尿病。多数个体能够维持代偿性
15、高胰岛素血症，以保持正常的或近似正常的糖耐量。但是这 种部分胰岛-b细胞的代偿性作用却是利弊兼有。虽然这种代偿性的高胰岛素血症阻挡了胰岛素反抗/高胰岛素血症的 个体进展为明显的高血糖症，但使其患糖耐量低减、血浆高甘油三酯，和低水平高密度脂蛋白胆固醇、原发性高血 压的危急性大大增加了。1988年提出一个观点，这类簇集的代谢特别被冠名为“syndrome X”。自从引入syndrome X概念后，从而引起针对胰岛素反抗的临床意义及其结果的两种不同的观点。一种观点认为与胰 岛素反抗相关的特别范围应当扩大到除了 2型糖尿病和CVD之外还导致其他临床疾病。由于CVD被认为是与胰岛 素反抗相关的多种临床病
16、症中的一种，好像应当用一种更为合适的的名词来代替syndrome X。基于这一点，胰岛素 反抗综合征（IRS）好像更合乎规律，为胰岛素反抗个体更常见的不同临床综合征形成一类病理生理指标。与此相对应的，另一种观点认为，当胰岛素反抗相关代谢特别的症状日益扩展时，心脏病学界熟悉到这种胰岛素功 能缺陷对于增加CVD危急性的重要作用。ATPHI（全国胆固醇宣教方案的成人治疗指南III）中熟悉到一串代谢起源的 脂质和非脂质危急因素是CVD的重要危急因素，称这一串的代谢危急因子为代谢综合征，并说明：“这种代谢综合 征与胰岛素反抗紧密相关”。方框1列举了 ATPHI确认了代谢综合征者的5项标准（如肥胖、血压上
17、升、空腹血糖 特别（上升）、高甘油三酯和低HDL-C）,它反映了胰岛素反抗是上述问题的根本缘由这一观点。ATPIII建立代谢 综合征诊断标准主要目标是明确CVD危急因素增加的个体，并着手通过转变生活方式来降低这种危急因素。基于上述考虑，虽然IRS的概念与代谢综合征有不同之点。现在复习有关资料了解胰岛素反抗在人类疾病中的作用 来揭示这两种不同的观念。方框1诊断代谢综合征的ATPIII标准 腹部肥胖o 男性：腰围40英寸o 女性：腰围35英寸空腹血糖110126mg/dl 血压 130/80mmHg甘油三酯 150mg/dl （1.7mmol/L） HDL-Co 男性 40mg/dlo 女性 50
18、mg/dl符合三种或三种以上标准就存在着代谢综合征。胰岛素反抗综合征（IRS）概述与代谢综合征相区分，胰岛素反抗（IRS）的定义是胰岛素反抗/高胰岛素血症个体通常具有的一串代谢特别及相关 的临床预后。IRS并不能明确一种特异性的临床本质，也并非一种特异性的临床诊断，它比代谢综合征具有更为广泛的含义。IRS本身不是一种疾病，而代表一种生理特别现象，可能会导致一种或多种的特别（见方框2）。由于方框 2中的特别状况在胰岛素反抗的个体中常有发生，它们增加了某些临床综合征发生的危急性（见方框3）。胰岛素反 抗与方框2、3所示的生理变化之间的关系是简单的，但这些特别或临床症状在非胰岛素反抗的个体中也可能发
19、生。 胰岛素反抗的个体也可能并不会发生方框3所示的临床综合征。方框2与胰岛素反抗/代偿性高胰岛素血症相关的特别状况血糖耐受特别空腹血糖特别（上升）糖耐量减低 血脂特别t甘油三酯I HDL-CI LDL颗粒直径（小而密的LDL）t餐后富含甘油三酯的脂蛋白聚集内皮细胞功能紊乱t单核细胞黏附t血浆细胞黏附分子浓度t血浆不对称二甲基精氨酸浓度（）内皮依靠性血管扩张 促凝血因素t血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂-I 血液动力学变化t交感神经系统活性t肾脏钠潴留炎性标志物t CRP,白细胞等尿酸代谢特别t血浆尿酸浓度睾丸酮的分泌增加（来自卵巢） 睡眠呼吸紊乱方框3与胰岛素反抗相关的临床综合征2型糖尿病心血管疾
20、病原发性高血压多囊性卵巢综合征非酒精性脂肪肝某些种类的癌症睡眠呼吸暂停在争论胰岛素反抗与方框2所示生理特别及方框3所示临床综合征之间的相互关系之前，有必要弄清晰胰岛素反抗 和代偿性高胰岛素血症所担当的不同角色。对于没有糖尿病的健康人糖耐量的波动可达68倍。尽管存在个体差异, 这些个体能够分泌足够的胰岛素来防止糖稳态代谢失调。并非全部的组织都会受到胰岛素缺损的影响，而是为了订 正主要发生在肌肉和脂肪组织的胰岛素反抗，人体需要分泌大量的胰岛素，这种胰岛素分泌的代价是使胰岛素敏感 性正常的组织处于高胰岛素血症中。了解对胰岛素敏感性存在着差异，这对理解与胰岛素反抗进程相关的代谢特别 和临床症状是很必要
21、的。与胰岛素反抗相关的临床综合征2型糖尿病虽然多数胰岛素反抗/高胰岛素血症的个体并不消失明显的高糖血症，但他们患2型糖尿病的危急因素增加了。2型 糖尿病患者的一个特征是胰岛素反抗，这说明胰岛素反抗对于疾病的进程起了重要的作用。这一观看经多方证明， 表明胰岛素反抗（或以高胰岛素血症的标志）是2型糖尿病的有力和独立的猜测指标。多数胰岛素反抗的个体糖耐量正常或接近正常，这是靠通过分泌大量的胰岛素来阻挡血糖和游离脂肪酸的浓度增加, 而2型糖尿病患者血浆中血糖和游离脂肪酸的浓度是增加的。只有当胰岛素反抗的个体不能维持确保正常糖稳态所 需的代偿性高胰岛素血症时，2型糖尿病就发生了。一旦消失高血糖，胰岛素反
22、抗的个体的2型糖尿病特异性的小血 管病变的危急因素增加。糖尿病视网膜病、肾病和神经系统疾病是高血糖本身的后果，而不是胰岛素反抗的结果。心血管疾病几项人群争论揭示出高胰岛素血症，包括空腹和餐后的特别，预示无糖尿病的个体CVD的进展状况。近来，争论表 明胰岛素反抗的定量也可以猜测CVD危急性的增加，这种危急性在大约1/3的表面健康却表现出最大程度的糖耐量 受损的人群中存在。由于在无糖尿病的个体中而这些个体是胰岛素抗抵和高胰岛素血症，其CVD危急因素的增加，这些个体是胰岛素反 抗和高胰岛素血症，有发生与胰岛素反抗/高胰岛素血症相关的全部代谢特别的危急性（见方框2） , IRS个体胰岛 素在肌肉中的效
23、应减弱。肌肉和脂肪组织胰岛素反抗导致进一步全天性的四周组织胰岛素和游离脂肪酸的浓度上升, 二者又刺激肝脏甘油三酯的分泌，导致胰岛素反抗个体血浆中甘油三酯浓度增高。胰岛素反抗个体血液中胰岛素水 平越高，使对胰岛素敏感性正常的肝脏将流入的游离脂肪酸转变为甘油三酯的速率越快。在门静脉中游离脂肪酸的 浓度越高，肝脏分泌甘油三酯和血浆甘油三酯浓度就越高。高甘油三酯血症是胰岛素反抗/高胰岛素血症患者脂蛋白代谢的唯一转变，这种变化增加CVD的危急性（见方框2） o 胰岛素反抗/高胰岛素血症患者CVD的危急因素不局限于低HDLC、小而密LDL颗粒和餐后残留脂蛋白颗粒的积累 等与动脉粥样硬化形成相关因素。它们也
24、包括多种内皮细胞功能紊乱、促凝血状态和血管壁的炎性表现。原发性高血压目前认为，IR和高胰岛素血症引起血压增高的机制主要有下列几个方面：增加肾脏对钠的重汲取，使 血容量增加；使交感神经系统兴奋性增加，去甲肾上腺素分泌增多；刺激血管平滑肌细胞增殖，促进动脉粥样硬化（AS）；抑制体内前列腺素的合成，使血管对加压素的反应增加；使血管平滑肌细胞内的游离钙增加，血管收缩； 激活内皮细胞中的蛋白激酶C,增加内皮细胞合成内皮素、血管紧急素转换酶等缩血管物质。胰岛素反抗和原发性高血压的相互关系是一个简单的问题。简言之，有证据表明原发性高血压患者作为一个人群是 有胰岛素反抗和高胰岛素血症的；原发性高血压的血压正常
25、的直系亲属与无高血压家族史的对比组比较，其更简洁 发生胰岛素反抗和高胰岛素血症；高胰岛素血症，作为一种胰岛素反抗的替代指标，基于人群的争论，它被证明可 以作为儿童、青年和成年人原发性高血压最终发生的猜测指标。这些发觉可能支持胰岛素反抗/高胰岛素血症在原发 性高血压的病理过程中起了肯定作用，但必需强调的是不超过50%的原发性高血压的患者可能为胰岛素反抗。就象 胰岛素反抗的个体并不肯定进展为原发性高血压一样，并非全部的原发性高血压的患者伴有胰岛素反抗这些发觉却是基于肾脏在胰岛素作用下对钠贮留反应正常的基础上。胰岛素可以同样地激活胰岛素反抗个体的交感 神经系统，导致各种生理变化以增加原发性高血压的发
26、生。多囊性卵巢综合征多囊性卵巢综合征（PCOS）是绝经前妇女最常见的内分泌疾病，有明显的证据表明这类患者胰岛素反抗/高胰岛素血 症的发生率明显增高。PCOS是一个例子，再次说明肌肉和脂肪组织胰岛素反抗的不良结果是由于高胰岛素血症对胰 岛素敏感性正常的组织作用所致。在这个例子中，PCOS的临床表征，看来是由于卵巢分泌的睾丸酮增加所致。其分 泌增加至少是对胰岛素有正常的敏感性，继发于这些病人的高循环胰岛素浓度。”非酒精性脂肪肝肌肉和脂肪组织水平的胰岛素反抗使血浆胰岛素和游离脂肪酸浓度全天性上升，会导致肝脏甘油二酯合成增加。假 如肝脏能把这样合成的速率的新合成的甘油三酯结合到到极低密度脂蛋白中，并且
27、滞后于肝脏甘油三酯的合成，将 其以极低密度脂蛋白-甘油三酯的形式分泌，这样的结果致使肝脏脂肪含量增加。大量证据表明非酒精性脂肪肝的患 者是胰岛素反抗和高胰岛素血症者，患者肝脏脂肪的含量增加既不是酒精所致也不是病毒性感染。关注肥胖和胰岛素反抗的相互关系，使人们熟悉到过度肥胖在非酒精性脂肪肝疾病发生中的主角地位。Seppala-Lindros等用质谱的 方法争论正常体重和轻度超重的测试对象的肝脏脂肪含量，结果表明肝脏脂肪含量与体重指数和内脏或皮下脂肪不 相关。相反，肝脏脂肪含量与空腹胰岛素水平(厂0.64)和甘油三酯浓度(r=0.60)明显相关。得出结论肥胖好像可以增加 个体胰岛素反抗的发生，而胰
28、岛素反抗/高胰岛素血症可以增加肝脏的脂肪含量。癌症过去的几年中阅历的积累，提示几种类型的癌症的发生与进展可能与胰岛素反抗/高胰岛素血症有关。一项前瞻性的 争论中，癌症的发生率与胰岛素反抗明显相关，正似后者与脑卒中和CVD的发生明显相关一样。或许乳腺癌的争论 供应了关于胰岛素反抗和肿瘤疾病相互关联的最有力的证据。争论结果表明患有乳腺癌的绝经前、后妇女血浆C肽 虽然证据还缺乏说服力，但发表的论文揭示胰岛素反抗/高胰岛素血症与前列腺癌和结直肠癌的关系。与乳腺癌一样, 争论结果提示两种癌症在超重或2型糖尿病的个体中好像更简洁发生，及患有结直肠癌或前列腺癌的病人胰岛素水 平上升。近来有文章进行流行病学调
29、查，提示肝癌在高胰岛素血症的个体中更简洁发生，可能与这些个体中非酒精 性脂肪肝和肝硬化的发生增加有关。堵塞性睡眠呼吸暂停大量的证据表明肥胖者堵塞性睡眠呼吸暂停发生率增加，正像超重越多，发生胰岛素反抗的可能性越大一样。但不 是全部的肥胖者都是胰岛素反抗，也不是全部堵塞性睡眠呼吸暂停的病人都肥胖。虽然堵塞性睡眠呼吸暂停通常被 认为是一种呼吸道的局部特别，但一系列的证据表明它可能是一种与胰岛素反抗相关的全身性疾病。Ygontzas等最 近发表文章具体综述了支持这种观点的证据。有堵塞性睡眠呼吸暂停的肥胖病人与同样肥胖但无呼吸特别的人比较 更易患胰岛素反抗或高胰岛素血症，并在有堵塞性睡眠呼吸暂停的非肥胖
30、者中证明有实有实有胰岛素反抗者。有与 胰岛素反抗相关疾病的患者好像发生睡眠呼吸特别的危急性更大，2型糖尿病患者和更多PCOS病人中都有睡眠呼吸 障碍的发生率增加。这项临床调查仅仅开头，还不能确定是否堵塞性睡眠呼吸暂停仅因机械的缘由更易发生于肥胖 个体和胰岛素反抗者而代表一种偶发症状；或胰岛素反抗/高胰岛素血症可能在睡眠呼吸障碍发生中起了有因果关系 的作用。代谢综合征概述代谢综合征的目标是供应需要的工具去识别胰岛素反抗的个体可能发生CVD的危急性。与IRS概念所不同的是，它 并没有着眼于供应一种生理变化的因果关系，即胰岛素反抗个体较易发生一些临床症状。相反，它所供应的是一种 诊断工具，其价值用于
31、临床上诊断代谢综合征，只要符合方框1中5条标准中的3条即可诊断为代谢综合征。方框1 中所列的各种参数好像是经过筛选的，由于它们趋于串联消失，并在胰岛素反抗个体中常见。虽然5项成分中每一 个的数值并不是基于结局数据的，它们表现出的特别与CVD的危急性增加相关。其中每一项标准都是依据其与胰岛 素反抗和增加CVD危急性的关系来确定的。ATPHI诊断标准评估腰围肥胖是一种生活方式参数，与体力活动相关，对血糖的调整有副作用，使得与胰岛素反抗/代偿性高胰岛素血症相关的特别和临床综合征加重。认为肥胖是生活方式参数主要基于以下几点考虑。肥胖不是胰岛素反抗/高胰岛素血症的 结果，而是一种能降低糖耐量的生理参数。
32、不是全部胰岛素反抗个体都超重/肥胖，也不是全部超重/肥胖个体都发生 胰岛素反抗。为了熟悉代谢综合征是如何进展的，有必要熟悉肥胖是影响胰岛素反抗/高胰岛素血症的因素，而不是 胰岛素功能缺陷的结果。这种区分并不意味着降低当前肥胖的流行在代谢综合征发生率日益增加所起的重要作用， 正如ATP III把肥胖作为诊断标准之一，主要是用来强调肥胖好像可以增加胰岛素反抗和高胰岛素血症的发生。胰岛 素反抗/高胰岛素血症好像不会造成肥胖。虽然腰围与一般常用于评价肥胖的指标BMI相比，可能与胰岛素反抗的关系更为紧密一些，但是其作为临床指标的 优越性值得怀疑。最简洁来说，最近一项约20000人参加的1988/994年
33、和1999-2000年的健康与养分调查争论的数 据分析显示，两个指标的相关性很好。每一组分析的r值都超过0.9,不论性别、年龄和种族的差异，数值基本是相 同的。在大多数健康中心身高和体重是常规检查项目，操作简便易行，有了身高、体重值，体重指数（BMI）可以通过简 洁的公式计算而得。他们报道用腰臀比作为肥胖指标来替代BMI时，胰岛素反抗和肥胖的相关程度并没有增加。总之，BMI和腰围好像是亲密相关的，考虑到临床实际应用中腰围测定的精确性存在肯定难度，不如身高、体重精确。因此研讨胰岛素反抗和肥胖的关系时用BMI作为评价指标，不再考虑用腰围指标。假如ATPIII需 要找到一种测量肥胖的指标来关心识别胰
34、岛素反抗的个体发生CVD的危急性，那么BMI是完成此任的简洁而有效 的指标，现在认为肥胖是促炎状态。空腹血糖浓度美国糖尿病协会提出“空腹血糖受损”的概念是指空腹血糖浓度为110-126mg/dL,属于糖尿病前状态。由于大于 126mg/dL的空腹血糖表明糖尿病发生，糖尿病毫无疑问增加CVD的危急性，ATP III选择空腹血糖受损作为帮助诊 断代谢综合征的指标。虽然有流行病学证据表明随着血糖浓度的上升，患糖尿病的可能性增加，目前还不明确空腹 血糖受损所供应的特异有效的手段是识别胰岛素反抗还是猜测CVD的危急性。非糖尿病人群血糖掌握水平呈连续性 分布，依据两项前瞻性争论结果将人群依胰岛素反抗及临床
35、预后分成3档。当用490明显健康人为分析对象，其中 仅有27人（5.5%）有空腹血糖受损，27人中的17人（63%）为胰岛素反抗。如表1所示，结果特异性高但敏感性 差。表1显示糖耐量降低（口服75克葡萄糖120分钟后，140血糖200mg/dL）试验的敏感性比上述识别胰岛素反 抗的试验的灵敏度提高近3倍。DECODE争论的结果显示餐后血糖浓度用来猜测CVD危急性比使用空腹血糖要优 越。或许对于490例健康人争论的关键结果是约25%的个体虽然糖耐量正常但有胰岛素反抗。这些发觉表明空腹血 糖特别的发生率过低，不宜用于诊断是胰岛素反抗或是代谢综合征，而糖耐量正常的个体有肯定量的胰岛素反抗， 有增加C
36、VD的危急性。表1识别胰岛素反抗的血糖测量方法的敏感性和特异性代谢性参数敏感性1特异性空腹血糖受损0.100.97糖耐量低减0.260.95数据选自TiicmC-Y等。血糖和胰岛素水平在识别胰岛素反抗个体中的应用。Am J Cardiol 2003;92:606-10.血压Jeppesen及其同事用高甘油三酯和低HDL-C值作为胰岛素反抗的标志，无须指出脂蛋白代谢的特异性变化完全可以 解释该患原发性高血压病人群中CVD危急性增高。没有理由怀疑高胰岛素血症、糖耐量特别、血脂特别、促凝血状 态和内皮细胞功能紊乱等与胰岛素反抗相关的因素可以增加有胰岛素反抗的原发性高血压患者发生CVD的危急性。内皮细
37、胞功能的变化可能进一步增加CVD的危急性，这种变化也受原发性高血压患者糖耐量差异影响。例如，动脉 粥样硬化的第一步是单核细胞与内皮细胞结合，这一点可以通过试验验证，从高血压患者分别得到的体外培育的内 皮细胞与单核细胞的黏附性增加。，胰岛素反抗和分别的单核细胞对内皮细胞黏附的相互关系在血压正常和高血压 志愿者中是相同的(r值分别为0.86及0.74),由于越是胰岛素反抗的个体，不论其血压高、低，其分别出的单核细胞 对内皮细胞的黏附性越强(P0.001)。分别的单核细胞对内皮细胞的黏附特别的现象仅在原发性高血压并伴有胰岛素 反抗的患者中见到。观看血浆不对称二甲基精氨酸浓度(ADMA)与糖耐量的关系
38、时也有类似的结果。血浆不对称二甲基精氨酸浓度，是一 氧化氮合酶的内源性抑制剂，在临床上用来猜测几种临床综合征中的CVD,正常对比组和原发性高血压组血浆不对 称二甲基精氨酸浓度明显相关(PO.OOL)。与分别的单核细胞与内皮细胞的结果一样，在胰岛素反抗的个体中血浆均 有类似程度的不对称二甲基精氨酸浓度增加，不论血压是否正常。脂代谢特别代谢综合征的脂代谢特别主要包括与胰岛素反抗和CVD危急性紧密相关的方面。很多年来人们就熟悉到低HDL-C 能够猜测CVD的危急性，及对于甘油三酯浓度作为一种“独立的 CVD危急因素的熟悉也FI益增加。虽然一些与 胰岛素反抗相关的动脉粥样硬化性脂蛋白指标没有被列为代谢
39、综合征的诊断标准，但包括小而密LDL颗粒和餐后富 集甘油三酯的脂蛋白浓度降低等因素在内的这些变化与CVD的危急性增加相关。概要本文旨在澄清两种不同的概念，这两种概念常常被混用，指从对胰岛素处理葡萄糖的抗性和从自稳态作用到代偿性 功能所引发的临床结果。在不同程度上，一这些特别在没有胰岛素反抗的状况下也可能消失。IRS概念的主要意义是 教学式的，它提出一个范围，将一些明显不相关的生物学大事包涵在一个病理生理范围中。其主要的目标不是用来 诊断而是增加理解，如为什么与正常经期妇女相比，PCOS妇女患2型糖尿病的可能性增加。这并不意味着IRS没有 临床应用价值，胰岛素反抗/代偿性高胰岛素血症和乳腺癌临床
40、进程的明显关联供应了评价新治疗手段的靶位点。代谢综合征集中与胰岛素反抗相关的临床症状，目标是明确诊断生活方式的转变以达到降低CVD发生的目的。因此, 它的意义不仅是病理生理学概念，而且留意实效以获得更好的临床预后。肥胖是一种与胰岛素反抗相关的参数，而 不是胰岛素功能特别的结果，是代谢综合征的指标之一。糖尿病/代谢综合征争论进展1 .有关糖脂毒性的新观念：目前的争论结果趋向一点，高脂血症(脂毒性)只有在高糖血症共存的状况下，才影 响细胞的功能，而糖毒性则可独立于脂毒性发挥作用。2 .脂肪细胞在能量调整中的重要作用：作为一种内分泌细胞，脂肪细胞的作用得到重新熟悉，其分泌因子参加食欲调整，胰岛素敏感
41、性，调整能量代谢中枢，致心血管疾病的炎性因子等。3 .对氧化应激意义和机制的新熟悉：胰岛素反抗与一些慢性炎症及氧化应激指标（oxLDL下降，CRP上升，ROS 上升，还原型/氧化型谷胱甘肽下降）有关。已经熟悉到，糖尿病、胰岛素反抗综合征和心血管疾病存在共同土 壤。4 .线粒体的作用：线粒体脂肪酸氧化功能不全，将使细胞内脂肪酸代谢的中间产物积聚，而致胰岛素受体后信号 转导失调，消失胰岛素反抗。争论显示，肥胖患者的线粒体数量明显下降。此外，线粒体还参加B细胞的凋亡。5 . 2型糖尿病分子遗传学在国内的争论进展：上海市内分泌代谢病争论所曾进行一项争论，在中国汉族人群中筛查 2型糖尿病的易感基因。结果
42、显示在中国东部和东南部地区的汉族人群中，9号染色体包含2型糖尿病的易感基 因。协和医科高校杜玮男等确证了中国北方汉族人群2型糖尿病家系1号染色体易感基因位点定位。2004年上 海市第六人民医院也独立完成了糖尿病相关定位克隆争论。6 .糖尿病治疗新突破：GLP1拟似物的争论已经进入临床试验阶段；口腔喷雾式和吸入式胰岛素也已报道有效；糖 尿病细胞治疗、胰岛素抑制等也都取得了重大进展。三、诊断标准目前国际上尚无全都公认并适用于各种MS诊断标准。除1阳。诊断标准外，NCEP-ATPIII等分别从不同角 度提出诊断标准。现在，中华医学会糖尿病分会依据中国人MS的特点提出了诊断标准（CDS标准）（表1）。
43、表1:中华医学会糖尿病分会CDS建议MS诊断标准具备以下4项组成成分中的3项或全部者：一、超重或肥胖BMI225.0(kg/m2)二、高血糖FPG6. Immol/L (110mg/dl) R (c) 2hPG7. 8 (140 mg/dl),及(或)己确诊糖尿病 并治疗者三、高血压SBP/DBP2140/90mmHg及（或）己确诊高血压并治疗者四、血脂紊乱空腹血 TG2L7mmol/L(150 mg/dl),空腹血HDL-C0. 9mmol/L(35mg/dl) ()1. Ommol/L mg/dl)(女)WHO代谢综合征诊断标准：I GT和空腹血糖受损（I FG）和（或）存在胰岛素反抗，同
44、时 有以下2项以上转变：血压2 1 4 0 / 9 0 mmH g 血甘油三酯2 1 5 0 m g / d 1 中心性肥胖，体质指数2 3 0 k g / m 2 微量白蛋白尿，尿白蛋白排泄率（UAER）。2 0 ug/min 高尿酸血症 I型纤溶酶原激活物抑制剂（P A I 1 ）含量高NC E P代谢综合征诊断标准（5项中具备3项以上即可诊断）：男性腰围10 2 c m 女性8 8 c m 血清甘油三酯21 . 7 mm o 1 / L 1 5 0 m g / d 1 ； 男性H D L胆固醇V 1 mm o 1 / L 4 0 m g / d 1 ,女性V 1 . 3 mm o 1 / L 5 0 m g / d 1 ； 血压2 1 3 0 / 8 5 mmHg； 血糖2 6 . 1 mm o 1 / L 110 m g / d 1