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1、第八章第八章 镇痛药镇痛药Analgesics第一页，共三十四页。1镇痛药物镇痛药物(yow)的特点的特点u作用于阿片受体，选择性抑制痛觉中枢。由于作用于阿片受体，选择性抑制痛觉中枢。由于本类多数药物连续反复应用，可产生耐药性和成本类多数药物连续反复应用，可产生耐药性和成瘾性，故又称麻醉性（或成瘾性）镇痛药瘾性，故又称麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）；）；u镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤、手术中镇镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤、手术中镇痛及晚期癌症痛及晚期癌症(i zhn)患者的镇痛等；患者的镇痛等；u副作用严重，反复应用后易产生成瘾性、耐受副作用严重
2、，反复应用后易产生成瘾性、耐受性以及呼吸抑制等。因此临床应用受管理和限制。性以及呼吸抑制等。因此临床应用受管理和限制。第二页，共三十四页。2镇痛药的分类镇痛药的分类(fn li)u植物中提取的生物碱（吗啡植物中提取的生物碱（吗啡(ma fi)）；）；u半合成镇痛药（纳诺酮）；半合成镇痛药（纳诺酮）；u全合成镇痛药（盐酸哌替啶）；全合成镇痛药（盐酸哌替啶）；u内源性多肽类（脑啡肽）。内源性多肽类（脑啡肽）。第三页，共三十四页。3第一节第一节Morphine and derivatives吗啡吗啡(ma fi)及其衍生物及其衍生物第四页，共三十四页。4具有具有(jyu)(jyu)菲环结构、五个环稠
3、合菲环结构、五个环稠合而成的复杂立体结构。而成的复杂立体结构。ABCDE一、吗啡一、吗啡(ma fi)第五页，共三十四页。5环的编号环的编号(bin ho)*u含有含有5 5个手性中心；个手性中心；uC5C5、C6C6、C9C9、C13C13和和C14C14；u分别为分别为5R5R、6S 6S、9R9R、13S13S和和14R14R，第六页，共三十四页。6吗啡吗啡(ma fi)立体结立体结构构 uB/CB/C环呈顺式，环呈顺式，C/EC/E环呈反式，环呈反式，C/DC/D环呈顺式；环呈顺式；u环环A A、B B、D D处于同一平面，环处于同一平面，环E E为椅式构象，处于为椅式构象，处于平面的
4、前方，环平面的前方，环C C为半船式构象，处于平面的后方为半船式构象，处于平面的后方(hufng)(hufng)。这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈。这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈T T型。型。第七页，共三十四页。7u在酸性条件下加热时，可脱水在酸性条件下加热时，可脱水(tu shu)(tu shu)并发生分子重并发生分子重排，生成阿扑吗啡（排，生成阿扑吗啡（ApomorphineApomorphine），可兴奋呕吐中），可兴奋呕吐中枢，起到催吐的作用。枢，起到催吐的作用。u阿扑吗啡具有邻二酚的结构，易被氧化生成暗紫红色阿扑吗啡具有邻二酚的结构，易被氧化生成暗紫红色的邻醌化合物。的邻醌化合
5、物。脱水脱水(tu shu)重排重排第八页，共三十四页。8u在光的催化下可被空气在光的催化下可被空气(kngq)(kngq)中的中的O O2 2氧化，生成毒氧化，生成毒性大的伪吗啡（性大的伪吗啡（PseudomorphinePseudomorphine，又称双吗啡，又称双吗啡DimorphineDimorphine）和）和N-N-氧化吗啡。氧化吗啡。氧氧 化化第九页，共三十四页。9吗啡吗啡(ma fi)(ma fi)的临床用途及不良反的临床用途及不良反应应 u镇痛作用强，小剂量至中等剂量可减轻持续性钝痛，镇痛作用强，小剂量至中等剂量可减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还
6、有中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静、镇咳、止泻作用等。镇静、镇咳、止泻作用等。u不良反应较严重，连续使用可成瘾，产生耐受性和依不良反应较严重，连续使用可成瘾，产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状赖性，一旦停药可产生戒断症状(zhngzhung)(zhngzhung)，因此临床，因此临床应用受限制。应用受限制。第十页，共三十四页。103 3位酚位酚OHOH被醚化、被醚化、酰化，活性及成酰化，活性及成瘾性均下降瘾性均下降 6 6位醇位醇OHOH被醚化、被醚化、酯化、氧化成酮或酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾去除，活性及成瘾性均增加性均增加 7 78 8双键被还双键被还原，活
7、性及成原，活性及成瘾性均增加瘾性均增加N N上取代基的引入上取代基的引入对活性有较大的影对活性有较大的影响，可从激动剂转响，可从激动剂转为拮抗剂为拮抗剂 二、吗啡二、吗啡(ma fi)的衍生的衍生物物第十一页，共三十四页。11可待因可待因Codeine u可待因的镇痛作用是吗啡可待因的镇痛作用是吗啡(ma fi)(ma fi)的的1/61/61/121/12，成瘾性小，可作为中枢性镇咳，成瘾性小，可作为中枢性镇咳药。药。第十二页，共三十四页。12u口服口服(kuf)(kuf)后约有后约有10%10%的可待因经的可待因经O-O-脱甲基脱甲基代谢而生成吗啡，因此镇咳药复方制剂中可代谢而生成吗啡，因
8、此镇咳药复方制剂中可待因的含量一般控制在待因的含量一般控制在5%5%。第十三页，共三十四页。13海洛因海洛因 Heroin u由于海洛因的亲脂性强，易透过血脑屏障到达由于海洛因的亲脂性强，易透过血脑屏障到达(dod)(dod)中枢，其活性是吗啡的两倍，但成瘾性更为中枢，其活性是吗啡的两倍，但成瘾性更为严重，被列为严重，被列为禁用的毒品禁用的毒品。第十四页，共三十四页。14u用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为小环的基团取代后，由激动剂转成为(chngwi)(chngwi)拮抗剂拮抗剂，如吗啡拮抗剂纳洛酮（，如吗啡拮
9、抗剂纳洛酮（NaloxoneNaloxone）等。）等。17位位N上取代上取代(qdi)基的改基的改造造 第十五页，共三十四页。15 纳洛酮纳洛酮Naloxoneu为阿片受体的完全拮抗剂，小剂量即能迅速逆为阿片受体的完全拮抗剂，小剂量即能迅速逆转吗啡类药物的作用转吗啡类药物的作用(zuyng)(zuyng)，是研究阿片受体的，是研究阿片受体的理想工具药，临床上还用于吗啡类药物中毒后的理想工具药，临床上还用于吗啡类药物中毒后的解救。解救。第十六页，共三十四页。16Synthetic Analgesics第二节第二节 合成合成(hchng)(hchng)镇镇痛药痛药第十七页，共三十四页。17结构结
10、构(jigu)类类型型u吗啡烃类（布托啡诺吗啡烃类（布托啡诺）u苯吗喃类（喷他佐辛）苯吗喃类（喷他佐辛）u哌啶类（盐酸哌啶类（盐酸(yn sun)(yn sun)哌替啶）哌替啶）u氨基酮类（盐酸美沙酮氨基酮类（盐酸美沙酮 ）u其它类其它类 （曲马朵（曲马朵 ）第十八页，共三十四页。18布托啡诺布托啡诺Butophanol u既是既是 受体拮抗剂，也是受体拮抗剂，也是受体激动剂，具有激受体激动剂，具有激动动-拮抗作用，称为拮抗性镇痛拮抗作用，称为拮抗性镇痛(zhn tn)(zhn tn)药，其镇药，其镇痛痛(zhn tn)(zhn tn)作用约强于吗啡作用约强于吗啡5 5倍，成瘾性小。倍，成瘾性
11、小。一、吗啡吗啡(ma fi)烃（喃）类烃（喃）类（Morphinane）第十九页，共三十四页。19 喷他佐辛喷他佐辛Pentazocine u第一个人工合成的非成瘾性阿片类镇痛药，属于第一个人工合成的非成瘾性阿片类镇痛药，属于拮抗性镇痛药，成瘾性很小。拮抗性镇痛药，成瘾性很小。u其镇痛作用为吗啡的其镇痛作用为吗啡的1/61/6，临床用于减轻中度，临床用于减轻中度(zhn(zhn d)d)至重度疼痛。至重度疼痛。二、苯吗喃类二、苯吗喃类（Benzomorphane）第二十页，共三十四页。20三、哌啶类三、哌啶类（Piperidines）u4-4-苯基苯基(bn j)(bn j)哌啶类哌啶类u4
12、-4-苯胺基哌啶类。苯胺基哌啶类。第二十一页，共三十四页。21（一）（一）4-苯基苯基(bn j)哌啶哌啶类类u其盐酸盐称度冷丁（其盐酸盐称度冷丁（DolatineDolatine）。）。u为典型的为典型的受体激动剂，镇痛作用受体激动剂，镇痛作用(zuyng)(zuyng)约为约为吗啡的吗啡的1/101/10，作用，作用(zuyng)(zuyng)维持时间较短。维持时间较短。u成瘾性等不良反应较吗啡轻，但也不宜长期使用。成瘾性等不良反应较吗啡轻，但也不宜长期使用。主要用于创伤、手术后、癌症晚期等引起的剧烈疼痛。主要用于创伤、手术后、癌症晚期等引起的剧烈疼痛。哌替啶哌替啶Pethidine第二十
13、二页，共三十四页。22N-N-烃化烃化 C-C-烃化烃化 水解水解 酯化酯化 成盐成盐 氯代氯代 盐酸盐酸(yn sun)(yn sun)哌替啶的合哌替啶的合成成第二十三页，共三十四页。23（二）（二）4-苯胺苯胺(bn n)基哌基哌啶类啶类芬太尼芬太尼Fentanyl u受体激动剂，为强受体激动剂，为强效镇痛药，约为哌替啶效镇痛药，约为哌替啶的的500500倍，吗啡倍，吗啡(ma fi)(ma fi)的的8080倍。倍。u临床用其枸橼酸盐。临床用其枸橼酸盐。第二十四页，共三十四页。24芬太尼的特点芬太尼的特点(tdin)u作用作用(zuyng)(zuyng)持续时间短（持续时间短（t t1/
14、21/2为为240240分钟）分钟），成瘾性较小。，成瘾性较小。u适用于各种剧痛如外科手术前后的镇痛适用于各种剧痛如外科手术前后的镇痛和肿瘤后期的镇痛等。与麻醉药合用作为和肿瘤后期的镇痛等。与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。辅助麻醉用药。第二十五页，共三十四页。25 盐酸盐酸(yn sun)(yn sun)美沙酮美沙酮Methadone hydrochloride u左左旋旋体体镇镇痛痛(zhn(zhn tn)tn)作作用用强强，右右旋旋体体作作用用极弱，供药用的为其外消旋体。极弱，供药用的为其外消旋体。四、氨基四、氨基(nj)酮类酮类 Phenylpropylamines第二十六页，共三十四页。
15、26u为为受受体体激激动动剂剂，其其镇镇痛痛(zhn(zhn tn)tn)作作用用与与吗吗啡啡相相当当，可可口口服服且且作作用用时时间间长长，临临床床可可用用于于创创伤伤、癌癌症症剧剧痛痛及及外外科科手手术术后后止止痛。痛。u由由于于其其耐耐受受性性、成成瘾瘾性性发发生生较较慢慢，戒戒断断症症状状轻，可用做吗啡、海洛因成瘾的戒毒药。轻，可用做吗啡、海洛因成瘾的戒毒药。盐酸盐酸(yn sun)(yn sun)美沙酮的美沙酮的特点特点第二十七页，共三十四页。27 曲马朵曲马朵Tramadolu阿片受体激动剂。为强效镇痛药，作用迅速。阿片受体激动剂。为强效镇痛药，作用迅速。u短时间应用时无呼吸短时间
16、应用时无呼吸(hx)(hx)抑制副作用，几无抑制副作用，几无成瘾性，可替代吗啡和哌替啶用于中重度、急成瘾性，可替代吗啡和哌替啶用于中重度、急慢性疼痛的止痛慢性疼痛的止痛 。五、其它五、其它(qt)类型类型第二十八页，共三十四页。28第二十九页，共三十四页。29u分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体中的平分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体中的平坦部位通过范德华力相互作用。坦部位通过范德华力相互作用。u有一个碱性中心，并在生理有一个碱性中心，并在生理pHpH条件下大部分电离条件下大部分电离为阳离子，与受体表面的阴离子以静电引力相结为阳离子，与受体表面的阴离子以静电引力相结合。合。u碱性中心和平坦
17、的芳环处在同一平面上，而烃基碱性中心和平坦的芳环处在同一平面上，而烃基部分（乙胺链部分）凸出部分（乙胺链部分）凸出(t ch)(t ch)于平面的前方，正于平面的前方，正好和受体的凹槽相适应。好和受体的凹槽相适应。第三十页，共三十四页。30三点结合三点结合(jih)模模型型u一个负离子部位；一个负离子部位；u一个适合一个适合(shh)芳芳环的平坦区；环的平坦区；u一个与烃基链相一个与烃基链相适应的凹槽部位。适应的凹槽部位。第三十一页，共三十四页。31思考题思考题u解热镇痛药和麻醉性镇痛药的镇痛作用解热镇痛药和麻醉性镇痛药的镇痛作用有什么不同？有什么不同？u试写出吗啡的化学结构，并描述其立体试写
18、出吗啡的化学结构，并描述其立体构型。构型。u吗啡有哪些化学性质吗啡有哪些化学性质(huxu xngzh)(huxu xngzh)？和哪些官？和哪些官能团有关？能团有关？u对吗啡进行结构修饰主要在哪些部位？对吗啡进行结构修饰主要在哪些部位？各举一例药物，并说明其镇痛作用和成各举一例药物，并说明其镇痛作用和成瘾性如何？瘾性如何？第三十二页，共三十四页。32u全合成镇痛药物主要有哪些结构类型全合成镇痛药物主要有哪些结构类型(lixng)(lixng)？各举一例药物。？各举一例药物。u为什么镇咳药复方制剂中可待因的含量一为什么镇咳药复方制剂中可待因的含量一般控制在般控制在5%5%以内？以内？u写出盐酸哌替啶的合成路线。写出盐酸哌替啶的合成路线。第三十三页，共三十四页。33内容(nirng)总结第八章 镇痛药。镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤、手术中镇痛及晚期癌症患者的镇痛等。具有菲环结构、五个环稠合而成的复杂立体结构。这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈T型。阿扑吗啡具有邻二酚的结构，易被氧化生成暗紫红色的邻醌化合物。6位醇OH被醚化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加(zngji)。口服后约有10%的可待因经O-脱甲基代谢而生成吗啡，因此镇咳药复方制剂中可待因的含量一般控制在5%。33第三十四页，共三十四页。