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1、BNP与心血管病与心血管病 1第一页，共三十三页。历史沿革历史沿革五十年代中实验研究：心脏是内分泌器官五十年代中实验研究：心脏是内分泌器官Kisch等：在豚鼠心房内发现分泌颗粒等：在豚鼠心房内发现分泌颗粒Henry等：球囊牵张狗左房后尿量等：球囊牵张狗左房后尿量de Bold等：给大鼠注射心房组织匀浆等：给大鼠注射心房组织匀浆排钠排钠和尿量和尿量1984年：心房利钠肽年：心房利钠肽(ANP)结构被确定结构被确定 1988年：从猪脑别离得到一种化合物，可引起与年：从猪脑别离得到一种化合物，可引起与ANP相似的相似的利钠和利尿反响，命名为脑利钠和利尿反响，命名为脑B-型利钠肽型利钠肽BNP，其主，
2、其主要合成部位是心室肌。要合成部位是心室肌。1990 年：从猪脑别离出利钠肽家族的第三名成员年：从猪脑别离出利钠肽家族的第三名成员C-型利钠肽型利钠肽(CNP)，其结构与，其结构与 ANP 和和 BNP不同，在不同，在 CNS 和血管组织的表和血管组织的表达大于心脏。达大于心脏。2第二页，共三十三页。ANP 和和 BNP的合成与释放的合成与释放引起引起ANP 和和 BNP 释放的刺激是心肌细胞的牵张。释放的刺激是心肌细胞的牵张。ANP 和和 BNP 均以氨基酸前体蛋白的形式被合成，经过细胞均以氨基酸前体蛋白的形式被合成，经过细胞内修饰形成原激素内修饰形成原激素 prohormones。Pro-
3、ANP 在储存于心房颗粒，分裂成在储存于心房颗粒，分裂成 N-端片段端片段(N-terminal ANP)和和 含含28 个氨基酸的活性激素个氨基酸的活性激素(ANP)，释放入血。，释放入血。ANP分泌的调节发生于由储藏颗粒释放这一水平，而分泌的调节发生于由储藏颗粒释放这一水平，而BNP水平的调节水平的调节发生在基因表达过程中。发生在基因表达过程中。BNP 合成后以合成后以N端片段端片段(N-terminal BNP，含，含76个氨基酸，无活性个氨基酸，无活性)和和 BNP(含含32个氨基酸的活性激素个氨基酸的活性激素)形式从心肌细胞释放。形式从心肌细胞释放。3第三页，共三十三页。ANP 和和
4、 BNP的合成与释放的合成与释放与与 ANP不同不同,作为对相应刺激的反响，作为对相应刺激的反响，BNP 的基因表达可以迅的基因表达可以迅速增加。速增加。虽然虽然 ANP 浓度与左心房压力的关系更为密切，而浓度与左心房压力的关系更为密切，而BNP 浓浓度与左心室压力和容积指数更为密切，但两者的释放部位度与左心室压力和容积指数更为密切，但两者的释放部位仍有某些重叠。仍有某些重叠。除了心肌细胞牵拉这一主要调节机制之外，以下因素也能使利钠肽除了心肌细胞牵拉这一主要调节机制之外，以下因素也能使利钠肽合成增加合成增加心动过速心动过速糖皮质激素糖皮质激素甲状腺激素甲状腺激素血管活性肽内皮素血管活性肽内皮素
5、-1，血管紧张素，血管紧张素II4第四页，共三十三页。利钠肽的结合和去除利钠肽的结合和去除有三种利钠肽受体有三种利钠肽受体(NPR-A、NPR-B 和和 NPR-C)利钠肽与受体利钠肽与受体 A 和和 B 在靶细胞外表结合，产生第二信使，在靶细胞外表结合，产生第二信使，后者介导利钠肽的大多数生物学效应。后者介导利钠肽的大多数生物学效应。ANP 和和 BNP 主主要结合要结合NPR-A，而，而 CNP 主要结合主要结合 NPR-B。NPR-C 是是 ANP 和和 BNP的去除受体。的去除受体。NPR-C对对 BNP 的亲和力较低，使人的的亲和力较低，使人的BNP 具有较具有较ANP更更长的血浆半
6、衰期。长的血浆半衰期。利钠肽也被中性内肽酶一种位于内皮细胞、平滑肌细利钠肽也被中性内肽酶一种位于内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、肾脏上皮和成纤维细胞外表的含锌金属胞、心肌细胞、肾脏上皮和成纤维细胞外表的含锌金属蛋白酶所灭活。蛋白酶所灭活。NT-proBNP那么主要通过肾脏排泄。那么主要通过肾脏排泄。5第五页，共三十三页。利钠肽的作用利钠肽的作用ANP 和和 BNP 都能都能 增加肾小球滤过率，抑制钠的重吸收，利钠利尿。增加肾小球滤过率，抑制钠的重吸收，利钠利尿。松弛血管，扩张动静脉，降低血压，减轻心室负荷。松弛血管，扩张动静脉，降低血压，减轻心室负荷。抑制交感神经中枢、心脏和周围抑制交感神经中
7、枢、心脏和周围抑制抑制RAS系统系统BNP 具有直接松弛心肌作用，可能有对抗血管组织增生和纤具有直接松弛心肌作用，可能有对抗血管组织增生和纤维化作用。维化作用。CNP不进入循环血液，而是作用于血管局部扩血管，抑不进入循环血液，而是作用于血管局部扩血管，抑制血管细胞增生和中枢神经系统。制血管细胞增生和中枢神经系统。6第六页，共三十三页。利钠肽的作用利钠肽的作用7第七页，共三十三页。利钠肽作为心脏标记物利钠肽作为心脏标记物作为对临床实践有用的生物标记物的条件作为对临床实践有用的生物标记物的条件能快速、准确测定能快速、准确测定本钱合理本钱合理比已有指标提供更多的诊断或预后信息比已有指标提供更多的诊断
8、或预后信息有助于指导病人的治疗有助于指导病人的治疗BNP 和和 N-terminal BNP 用于心衰病人，能符合其中多项用于心衰病人，能符合其中多项要求。要求。BNP 对疾病状态和预后的预测作用比对疾病状态和预后的预测作用比 ANP 或或 N-terminal ANP更好更好 N-terminal BNP 与与BNP提供的信息程度相仿提供的信息程度相仿8第八页，共三十三页。BNP在心力衰竭诊断中的应用在心力衰竭诊断中的应用心力衰竭的准确诊断有时可以十分困难，心力衰竭的准确诊断有时可以十分困难，因为其病症和体征用于心衰诊断的敏感因为其病症和体征用于心衰诊断的敏感性和特异性都不高。性和特异性都不
9、高。尤其当病人病症较轻，老年高龄患者，尤其当病人病症较轻，老年高龄患者，或者合并肺部病变等心与衰容易混淆的或者合并肺部病变等心与衰容易混淆的疾病时，诊断的困难就更加突出。疾病时，诊断的困难就更加突出。9第九页，共三十三页。BNP在心力衰竭诊断中的应用在心力衰竭诊断中的应用在早期的初步研究中，发现在早期的初步研究中，发现BNP增高对鉴别心力衰增高对鉴别心力衰竭和其它导致气急的原因较竭和其它导致气急的原因较LVEF、ANP和和 N-terminal ANP更为准确。敏感性大于更为准确。敏感性大于 90%特异性特异性 8090%。以后的一系列较小的单中心研究对以后的一系列较小的单中心研究对BNP测定
10、的结测定的结果进一步支持这些发现。果进一步支持这些发现。2002年发表了一项包括年发表了一项包括1586例急诊气急病人的多中心例急诊气急病人的多中心研究结果，也证实了这些发现。研究结果，也证实了这些发现。10第十页，共三十三页。11第十一页，共三十三页。BNP在心力衰竭诊断中的应用在心力衰竭诊断中的应用1586以气急为主要病症的急诊病人以气急为主要病症的急诊病人其中其中 47%病人的呼吸困难主要由心衰所致病人的呼吸困难主要由心衰所致.分界点分界点 敏感性敏感性 特异性特异性 +LR LR PPV NPV(pg/mL)150 85%83%5.00 0.18 83 85125 87%79%4.14
11、 0.16 80 87100 90%76%3.75 0.13 79 89 80 93%74%3.58 0.09 77 92 50 97%62%2.55 0.05 71 9612第十二页，共三十三页。BNP在心力衰竭诊断中的应用在心力衰竭诊断中的应用取取BNP分界点为分界点为100 ng/L，超过此点诊，超过此点诊断为心衰，断为心衰，那么那么BNP对心衰的诊断价值对心衰的诊断价值高于所有其它的临床指标和急诊室医师高于所有其它的临床指标和急诊室医师的临床判断，并在多因素分析中作为心的临床判断，并在多因素分析中作为心衰诊断因子入选函数式。衰诊断因子入选函数式。BNP 用于排除心力衰竭的诊断：取用于排
12、除心力衰竭的诊断：取 BNP分界点分界点 为为 50 ng/L,阴性预测值为阴性预测值为96%。13第十三页，共三十三页。无病症的左心室功能不全无病症的左心室功能不全无病症左心室功能不全的患病率并不低无病症左心室功能不全的患病率并不低于有病症的心衰于有病症的心衰简单有效的筛选试验有助于识别可能发简单有效的筛选试验有助于识别可能发生心衰的高危病人生心衰的高危病人(尤其是糖尿病、新发尤其是糖尿病、新发生心梗、终末期肾衰，以及接受某些化生心梗、终末期肾衰，以及接受某些化疗药物治疗者。疗药物治疗者。ACEI和和阻滞剂治疗有可能预防心衰的阻滞剂治疗有可能预防心衰的开展开展14第十四页，共三十三页。无病症
13、的左心室功能不全无病症的左心室功能不全BNP 检出无病症左心室功能不全的准确检出无病症左心室功能不全的准确率不及对心力衰竭的临床诊断，尤其对率不及对心力衰竭的临床诊断，尤其对轻的左心室功能不全。轻的左心室功能不全。轻度左心室功能不全患者的轻度左心室功能不全患者的BNP 浓度与浓度与正常人的浓度有重叠。正常人的浓度有重叠。原因：原因：BNP浓度与浓度与NYHA、血流动力学、血流动力学指标指标PCWP、LV舒张末期压力关系舒张末期压力关系更为密切。更为密切。15第十五页，共三十三页。舒张功能不全在伴有舒张功能不全的心脏病主动脉瓣在伴有舒张功能不全的心脏病主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病和限制型心肌病，狭
14、窄、肥厚型心肌病和限制型心肌病，BNP浓度升高。浓度升高。但单纯舒张功能不全者的但单纯舒张功能不全者的BNP浓度升高程浓度升高程度仍不及收缩功能不全者度仍不及收缩功能不全者BNP浓度以收缩和舒张功能均不全者为最浓度以收缩和舒张功能均不全者为最高高16第十六页，共三十三页。舒张功能不全舒张功能不全在左心室收缩功能正常者，在左心室收缩功能正常者，BNP与舒张功能不全的与舒张功能不全的Doppler指数相关：舒张受损者指数相关：舒张受损者BNP浓度升高，呈显浓度升高，呈显著性充盈表现者著性充盈表现者BNP浓度最高。浓度最高。BNP诊断单纯性舒张性心衰的准确性接近对收缩功能诊断单纯性舒张性心衰的准确性
15、接近对收缩功能不全诊断的准确性。不全诊断的准确性。BNP在今后舒张性心衰的临床试验中发挥重要作用，在今后舒张性心衰的临床试验中发挥重要作用，因为舒张性心衰仍缺乏适宜的诊断标准。因为舒张性心衰仍缺乏适宜的诊断标准。17第十七页，共三十三页。右心衰竭右心衰竭在一些伴有右心室压力负荷增高或结构在一些伴有右心室压力负荷增高或结构异常的疾病原发性肺动脉高压、肺心异常的疾病原发性肺动脉高压、肺心病、肺栓塞、先心病和致心律失常性右病、肺栓塞、先心病和致心律失常性右心室发育不全，心室发育不全，BNP浓度呈与右心室浓度呈与右心室功能不全程度呈比例的增高。功能不全程度呈比例的增高。但但BNP升高的程度不及导致左心
16、室功能升高的程度不及导致左心室功能不全者。不全者。18第十八页，共三十三页。BNP作为诊断工具的局限性作为诊断工具的局限性病人有时会合并其它疾病肺炎合并失代偿心衰病人有时会合并其它疾病肺炎合并失代偿心衰。因此，高浓度。因此，高浓度BNP虽然对失代偿性心衰的诊虽然对失代偿性心衰的诊断具有很高的特异性，但仍不能排除其它重要疾断具有很高的特异性，但仍不能排除其它重要疾病的存在。病的存在。慢性心衰病人即使在足够的治疗后仍可有持续增慢性心衰病人即使在足够的治疗后仍可有持续增高的高的BNP浓度，确切的诊断可能需要进行基线浓度，确切的诊断可能需要进行基线BNP的比较，而不是按事先规定的阈值来诊断。的比较，而
17、不是按事先规定的阈值来诊断。19第十九页，共三十三页。BNP作为诊断工具的局限性作为诊断工具的局限性在无病症者，在无病症者，BNP轻度增高对诊断左心室功能不轻度增高对诊断左心室功能不全缺乏特异性，因为一些其它疾病也会存在全缺乏特异性，因为一些其它疾病也会存在BNP的轻度甚至中度增高，如右心室功能不全和的轻度甚至中度增高，如右心室功能不全和左心室肥厚。左心室肥厚。在考虑用在考虑用BNP作无病症病人的筛选时，还要注意作无病症病人的筛选时，还要注意BNP的正常值尚随年龄、性别和测定方法而有所不的正常值尚随年龄、性别和测定方法而有所不同。同。20第二十页，共三十三页。BNP 作为预后判断指标：心衰在慢
18、性心衰病人，在慢性心衰病人，BNP浓度越高，心血管死亡危险浓度越高，心血管死亡危险和总死亡的危险也越高，这种关系独立于年龄、和总死亡的危险也越高，这种关系独立于年龄、NYHA分级、既往心肌梗死史和分级、既往心肌梗死史和LVEF之外。之外。在多因素分析中，在多因素分析中，BNP与病死率的关系较与病死率的关系较NYHA分级或分级或LVEF更密切。更密切。在一项门诊慢性心衰病人的研究中，血浆利钠肽在一项门诊慢性心衰病人的研究中，血浆利钠肽浓度对死亡或需要作心脏移植的预测作用超过心浓度对死亡或需要作心脏移植的预测作用超过心肺运动试验中的最大氧摄取这一指标。肺运动试验中的最大氧摄取这一指标。21第二十一
19、页，共三十三页。BNP 作为预后判断指标：心衰作为预后判断指标：心衰BNP浓度增高也与慢性心衰病人的心脏性猝死独浓度增高也与慢性心衰病人的心脏性猝死独立相关。立相关。除了与死亡相关之外，除了与死亡相关之外，BNP也与因心衰再入院和也与因心衰再入院和急诊室心衰收住入院有关。急诊室心衰收住入院有关。BNP 也能对舒张性心衰提供类似的预后信息。也能对舒张性心衰提供类似的预后信息。作系列试验可能进一步增加作系列试验可能进一步增加BNP的预后价值。的预后价值。尽管心衰治疗积极，但尽管心衰治疗积极，但BNP持续不降低者预后不持续不降低者预后不良。良。22第二十二页，共三十三页。BNP 作为预后判断指标：其
20、他疾病作为预后判断指标：其他疾病AMI后后BNP浓度增高者提示左心室重构浓度增高者提示左心室重构不良、左心室功能不全、心力衰竭和死不良、左心室功能不全、心力衰竭和死亡危险增高，这种作用独立于年龄、心亡危险增高，这种作用独立于年龄、心衰史和衰史和LVEF之外。之外。即使在不稳定性心绞痛患者和无心肌坏即使在不稳定性心绞痛患者和无心肌坏死证据者，死证据者，BNP浓度增高者死亡危险增浓度增高者死亡危险增大。大。23第二十三页，共三十三页。治疗对治疗对BNP浓度的影响浓度的影响失代偿性心衰病人经利尿剂和血管扩张失代偿性心衰病人经利尿剂和血管扩张剂积极治疗后，剂积极治疗后，BNP浓度随心腔内充盈浓度随心腔
21、内充盈压下降而迅速降低。压下降而迅速降低。心衰病人经心衰病人经ACE抑制剂、血管紧张素抑制剂、血管紧张素II受受体拮抗剂缬沙坦和醛固酮拮抗剂体拮抗剂缬沙坦和醛固酮拮抗剂安体舒通治疗后安体舒通治疗后BNP浓度也有中等程浓度也有中等程度的下降。度的下降。24第二十四页，共三十三页。治疗对BNP浓度的影响阻滞剂对阻滞剂对BNPBNP浓度的作用比较复杂。浓度的作用比较复杂。一方面，由于交感神经刺激抑制利钠肽的释放，因此一方面，由于交感神经刺激抑制利钠肽的释放，因此开始开始 阻滞剂治疗可使利钠肽浓度轻度增高。阻滞剂治疗可使利钠肽浓度轻度增高。另一方面，由于在传统治疗的根底上长期加用另一方面，由于在传统治
22、疗的根底上长期加用 阻滞剂可改善血流动力学指标和心功能，其净效阻滞剂可改善血流动力学指标和心功能，其净效应往往是应往往是BNPBNP浓度的下降。浓度的下降。25第二十五页，共三十三页。BNP 与慢性心衰治疗决策与慢性心衰治疗决策除了诊断和预后价值外，除了诊断和预后价值外，BNP还有助于医师对心还有助于医师对心力衰竭病人的治疗决策，但这方面还有许多工作力衰竭病人的治疗决策，但这方面还有许多工作要做。要做。这一应用的前提是，对心衰病人作出开始药物治这一应用的前提是，对心衰病人作出开始药物治疗的决策，或者在治疗中调整剂量，甚至采用更疗的决策，或者在治疗中调整剂量，甚至采用更创伤性的治疗手段如心脏移植
23、的决策，不仅创伤性的治疗手段如心脏移植的决策，不仅可以根据病人的病症和体征，还可以根据可以根据病人的病症和体征，还可以根据BNP的的浓度来作出。浓度来作出。26第二十六页，共三十三页。BNP 与慢性心衰治疗决策与慢性心衰治疗决策在一项研究中，在一项研究中，100 69 名心衰病人被随机分配到名心衰病人被随机分配到病症指导治疗组或病症指导治疗组或 N-terminal BNP 指导治疗组。指导治疗组。后者接受较大剂量的后者接受较大剂量的ACE抑制剂和利尿剂治疗，抑制剂和利尿剂治疗，其接受安体舒通的时机也更多。治疗其接受安体舒通的时机也更多。治疗10个月后，个月后，该组事件发生率低于采用传统指标组
24、。该组事件发生率低于采用传统指标组。在另一项随机对照试验中，将在另一项随机对照试验中，将92例病人的例病人的ACE抑制剂剂量调整到获得尽可能低的抑制剂剂量调整到获得尽可能低的BNP浓度，结浓度，结果可使心率显著低于传统治疗组病人。果可使心率显著低于传统治疗组病人。27第二十七页，共三十三页。BNP 与慢性心衰治疗决策与慢性心衰治疗决策因此，因此，BNP可能被证明有助于医师选择适当的药物、可能被证明有助于医师选择适当的药物、确定药物的剂量，以及是否需要更具损伤性的非药确定药物的剂量，以及是否需要更具损伤性的非药物治疗，如植入除颤装置、心室辅助装置或心脏移物治疗，如植入除颤装置、心室辅助装置或心脏
25、移植。植。虽然这些假说非常具有吸引力，但还是需要进行更大虽然这些假说非常具有吸引力，但还是需要进行更大的临床试验来确定的临床试验来确定BNP在指导心力衰竭中的作用。在指导心力衰竭中的作用。28第二十八页，共三十三页。展望BNP测定可能成为心衰病人包括诊病人治疗测定可能成为心衰病人包括诊病人治疗的常规组成局部。的常规组成局部。在气急病人，低浓度的在气急病人，低浓度的BNP可以准确地排除失代偿可以准确地排除失代偿性心力衰竭，而很高的性心力衰竭，而很高的BNP浓度那么明确支持心力浓度那么明确支持心力衰竭的诊断，但仍不能排除其它造成气急的因素存衰竭的诊断，但仍不能排除其它造成气急的因素存在。在。29第
26、二十九页，共三十三页。展望BNP轻度上升并无特异性，因为很多疾病都可以有轻度上升并无特异性，因为很多疾病都可以有此种程度的变化，此时应作进一步检查此种程度的变化，此时应作进一步检查BNP 用于发现无病症者心脏结构异常的筛选试用于发现无病症者心脏结构异常的筛选试验，其准确性小于有病症者，但在某些高危人群验，其准确性小于有病症者，但在某些高危人群中可能有一定价值。中可能有一定价值。30第三十页，共三十三页。展望展望在一些严重的疾病慢性心衰、急性冠脉综合征，以在一些严重的疾病慢性心衰、急性冠脉综合征，以及累及右心室的疾病及累及右心室的疾病BNP增高独立地增加死亡和心增高独立地增加死亡和心衰开展的危险
27、。衰开展的危险。对心衰病人，于治疗开始后复查对心衰病人，于治疗开始后复查BNP似有助于预似有助于预后判断，疗效评定，指导治疗药物的滴定。后判断，疗效评定，指导治疗药物的滴定。31第三十一页，共三十三页。展望使用使用BNP判断预后的主要局限性是，目判断预后的主要局限性是，目前尚未确定对前尚未确定对BNP升高者的特定治疗策升高者的特定治疗策略。略。32第三十二页，共三十三页。内容总结BNP与心血管病。de Bold等：给大鼠注射心房组织匀浆排钠和尿量。作为对临床实践有用的生物标记物的条件。病人有时会合并其它疾病肺炎合并失代偿心衰。后者接受较大剂量的ACE抑制剂和利尿剂治疗，其接受安体舒通的时机也更多。虽然这些假说非常具有吸引力，但还是需要进行更大的临床试验来确定BNP在指导心力衰竭中的作用。32第三十三页，共三十三页。