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1、BNP与心血管病与心血管病 第一页，共三十三页。1历史沿革历史沿革五十年代中实验研究：心脏是内分泌器官五十年代中实验研究：心脏是内分泌器官Kisch等：在豚鼠心房内发现分泌颗粒等：在豚鼠心房内发现分泌颗粒(kl)Henry等：球囊牵张狗左房后尿量等：球囊牵张狗左房后尿量de Bold等：给大鼠注射心房组织匀浆等：给大鼠注射心房组织匀浆排钠排钠和尿量和尿量1984年：心房利钠肽年：心房利钠肽(ANP)结构被确定结构被确定 1988年：从猪脑分离得到一种化合物，可引起与年：从猪脑分离得到一种化合物，可引起与ANP相似的利钠相似的利钠和利尿反应，命名为脑（和利尿反应，命名为脑（B-型）利钠肽（型）利
2、钠肽（BNP），其主要合成部），其主要合成部位是心室肌。位是心室肌。1990 年：从猪脑分离出利钠肽家族的第三名成员年：从猪脑分离出利钠肽家族的第三名成员C-型利钠肽型利钠肽(CNP)，其结构与，其结构与 ANP 和和 BNP不同，在不同，在 CNS 和血管组织的表达大和血管组织的表达大于心脏。于心脏。第二页，共三十三页。2ANP 和和 BNP的合成的合成(hchng)与释放与释放引起引起ANP 和和 BNP 释放的刺激是心肌细胞的牵张。释放的刺激是心肌细胞的牵张。ANP 和和 BNP 均以氨基酸前体蛋白的形式被合成，经过细胞内修饰形均以氨基酸前体蛋白的形式被合成，经过细胞内修饰形成成(xng
3、chng)原激素（原激素（prohormones）。）。Pro-ANP 在储存于心房颗粒，分裂成在储存于心房颗粒，分裂成 N-端片段端片段(N-terminal ANP)和和 含含28 个氨基酸的活性激素个氨基酸的活性激素(ANP)，释放入血。，释放入血。ANP分泌的调节发生于由储藏颗粒释放这一水平，而分泌的调节发生于由储藏颗粒释放这一水平，而BNP水平水平的调节发生在基因表达过程中。的调节发生在基因表达过程中。BNP 合成后以合成后以N端片段端片段(N-terminal BNP，含，含76个氨基酸，无活性个氨基酸，无活性)和和 BNP(含含32个氨基酸的活性激素个氨基酸的活性激素)形式从心肌
4、细胞释放。形式从心肌细胞释放。第三页，共三十三页。3ANP 和和 BNP的合成的合成(hchng)与释放与释放与与 ANP不同不同,作为作为(zuwi)对相应刺激的反应，对相应刺激的反应，BNP 的基因的基因表达可以迅速增加。表达可以迅速增加。虽然虽然 ANP 浓度与左心房压力的关系更为密切，而浓度与左心房压力的关系更为密切，而BNP 浓度浓度与左心室压力和容积指数更为密切，但两者的释放部位仍有与左心室压力和容积指数更为密切，但两者的释放部位仍有某些重叠。某些重叠。除了心肌细胞牵拉这一主要调节机制之外，下列因素也能使利钠肽除了心肌细胞牵拉这一主要调节机制之外，下列因素也能使利钠肽合成增加合成增
5、加心动过速心动过速糖皮质激素糖皮质激素甲状腺激素甲状腺激素血管活性肽（内皮素血管活性肽（内皮素-1，血管紧张素，血管紧张素II）第四页，共三十三页。4利钠肽的结合利钠肽的结合(jih)和清除和清除有三种利钠肽受体有三种利钠肽受体(NPR-A、NPR-B 和和 NPR-C)利钠肽与受体利钠肽与受体 A 和和 B 在靶细胞表面结合，产生第二信使，在靶细胞表面结合，产生第二信使，后者介导利钠肽的大多数生物学效应。后者介导利钠肽的大多数生物学效应。ANP 和和 BNP 主主要结合要结合NPR-A，而，而 CNP 主要结合主要结合 NPR-B。NPR-C 是是 ANP 和和 BNP的清除受体。的清除受体
6、。NPR-C对对 BNP 的亲和力较低，使人的的亲和力较低，使人的BNP 具有较具有较ANP更长更长的血浆半衰期。的血浆半衰期。利钠肽也被中性内肽酶（一种位于内皮细胞利钠肽也被中性内肽酶（一种位于内皮细胞(xbo)、平滑、平滑肌细胞肌细胞(xbo)、心肌细胞、心肌细胞(xbo)、肾脏上皮、肾脏上皮和成纤维细胞表面和成纤维细胞表面的的含锌金属蛋白酶）所灭活。含锌金属蛋白酶）所灭活。NT-proBNPNT-proBNP则主要通过肾脏则主要通过肾脏排泄排泄。第五页，共三十三页。5利钠肽的作用利钠肽的作用(zuyng)ANP 和和 BNP 都能都能 增加肾小球滤过率，抑制钠的重吸收，利钠利尿。增加肾小
7、球滤过率，抑制钠的重吸收，利钠利尿。松弛血管，扩张动静脉，降低血压，减轻心室负荷。松弛血管，扩张动静脉，降低血压，减轻心室负荷。抑制交感神经（中枢、心脏和周围）抑制交感神经（中枢、心脏和周围）抑制抑制RAS系统系统BNP 具有直接松弛心肌作用，可能有对抗血管组织增生和纤具有直接松弛心肌作用，可能有对抗血管组织增生和纤维化作用。维化作用。CNP不进入不进入(jnr)循环血液，而是作用于血管局部（扩血管，抑循环血液，而是作用于血管局部（扩血管，抑制血管细胞增生）和中枢神经系统。制血管细胞增生）和中枢神经系统。第六页，共三十三页。6利钠肽的作用利钠肽的作用(zuyng)第七页，共三十三页。7利钠肽作
8、为心脏利钠肽作为心脏(xnzng)标记物标记物作为对临床实践有用的生物标记物的条件作为对临床实践有用的生物标记物的条件能快速、准确测定能快速、准确测定成本合理成本合理比已有指标提供更多的诊断或预后信息比已有指标提供更多的诊断或预后信息(xnx)有助于指导病人的治疗有助于指导病人的治疗BNP 和和 N-terminal BNP 用于心衰病人，能符合其中多项用于心衰病人，能符合其中多项要求。要求。BNP 对疾病状态和预后的预测作用比对疾病状态和预后的预测作用比 ANP 或或 N-terminal ANP更好更好 N-terminal BNP 与与BNP提供的信息程度相仿提供的信息程度相仿第八页，共
9、三十三页。8BNP在心力衰竭在心力衰竭(xn l shui ji)诊断中的应用诊断中的应用心力衰竭的准确诊断有时可以十分困难，心力衰竭的准确诊断有时可以十分困难，因为其症状和体征用于心衰诊断的敏感因为其症状和体征用于心衰诊断的敏感性和特异性都不高。性和特异性都不高。尤其当病人症状较轻，老年高龄患者，尤其当病人症状较轻，老年高龄患者，或者合并肺部病变等心与衰容易或者合并肺部病变等心与衰容易(rngy)混淆混淆的疾病时，诊断的困难就更加突出。的疾病时，诊断的困难就更加突出。第九页，共三十三页。9BNP在心力衰竭诊断在心力衰竭诊断(zhndun)中的应用中的应用在早期的初步研究中，发现在早期的初步研
10、究中，发现BNP增高对鉴别心力衰竭增高对鉴别心力衰竭和其它导致气急的原因较和其它导致气急的原因较LVEF、ANP和和 N-terminal ANP更为准确。敏感性大于更为准确。敏感性大于 90%特异性特异性 8090%。以后的一系列较小的单中心研究对以后的一系列较小的单中心研究对BNP测定的结测定的结果进一步支持这些果进一步支持这些(zhxi)发现。发现。2002年发表了一项包括年发表了一项包括1586例急诊气急病人的多中例急诊气急病人的多中心研究结果，也证实了这些发现。心研究结果，也证实了这些发现。第十页，共三十三页。10第十一页，共三十三页。11BNP在心力衰竭在心力衰竭(xn l shu
11、i ji)诊断中的应用诊断中的应用1586以气急为主要症状的急诊病人以气急为主要症状的急诊病人其中其中(qzhng)47%病人的呼吸困难主要由心衰所致病人的呼吸困难主要由心衰所致.分界点分界点 敏感性敏感性 特异性特异性 +LR LR PPV NPV(pg/mL)150 85%83%5.00 0.18 83 85125 87%79%4.14 0.16 80 87100 90%76%3.75 0.13 79 89 80 93%74%3.58 0.09 77 92 50 97%62%2.55 0.05 71 96第十二页，共三十三页。12BNP在心力衰竭诊断在心力衰竭诊断(zhndun)中的应用中
12、的应用取取BNP分界点为分界点为100 ng/L，超过此点诊，超过此点诊断为心衰，断为心衰，则则BNP对心衰的诊断价值高对心衰的诊断价值高于所有其它的临床指标和急诊室医师的于所有其它的临床指标和急诊室医师的临床判断，并在多因素分析临床判断，并在多因素分析(fnx)中作为心中作为心衰诊断因子入选函数式。衰诊断因子入选函数式。BNP 用于排除心力衰竭的诊断：取用于排除心力衰竭的诊断：取 BNP分界点分界点 为为 50 ng/L,阴性预测值为阴性预测值为96%。第十三页，共三十三页。13无症状的左心室功能无症状的左心室功能(gngnng)不全不全无症状左心室功能不全的患病率并不低无症状左心室功能不全
13、的患病率并不低于有症状的心衰于有症状的心衰简单有效简单有效(yuxio)的筛选试验有助于识别可的筛选试验有助于识别可能发生心衰的高危病人能发生心衰的高危病人(尤其是糖尿病、尤其是糖尿病、新发生心梗、终末期肾衰，以及接受某新发生心梗、终末期肾衰，以及接受某些化疗药物治疗者）。些化疗药物治疗者）。ACEI和和阻滞剂治疗有可能预防心衰的阻滞剂治疗有可能预防心衰的发展发展第十四页，共三十三页。14无症状的左心室功能无症状的左心室功能(gngnng)不全不全BNP 检出检出无症状左心室功能不全的准确无症状左心室功能不全的准确率不及对心力衰竭的临床诊断，尤其对率不及对心力衰竭的临床诊断，尤其对轻的左心室功
14、能不全。轻的左心室功能不全。轻度轻度(qn d)左心室功能不全患者的左心室功能不全患者的BNP 浓浓度与正常人的浓度有重叠。度与正常人的浓度有重叠。原因：原因：BNP浓度与浓度与NYHA、血流动力学、血流动力学指标（指标（PCWP、LV舒张末期压力）关系舒张末期压力）关系更为密切。更为密切。第十五页，共三十三页。15舒张(shzhng)功能不全在伴有舒张功能不全的心脏病（主动脉瓣在伴有舒张功能不全的心脏病（主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病和限制型心肌病），狭窄、肥厚型心肌病和限制型心肌病），BNP浓度升高。浓度升高。但单纯舒张功能不全者的但单纯舒张功能不全者的BNP浓度升高程浓度升高程度度(chng
15、d)仍不及收缩功能不全者仍不及收缩功能不全者BNP浓度以收缩和舒张功能均不全者为最浓度以收缩和舒张功能均不全者为最高高第十六页，共三十三页。16舒张舒张(shzhng)功能不全功能不全在左心室收缩功能正常者，在左心室收缩功能正常者，BNP与舒张功能不全的与舒张功能不全的Doppler指数相关：舒张受损者指数相关：舒张受损者BNP浓度升高，呈显浓度升高，呈显著性充盈表现者著性充盈表现者BNP浓度最高。浓度最高。BNP诊断单纯性舒张性心衰的准确性接近对收缩诊断单纯性舒张性心衰的准确性接近对收缩功能不全诊断的准确性。功能不全诊断的准确性。BNP在今后舒张性心衰的临床试验中发挥在今后舒张性心衰的临床试
16、验中发挥(fhu)重重要作用，因为舒张性心衰仍缺乏合适的诊断标准。要作用，因为舒张性心衰仍缺乏合适的诊断标准。第十七页，共三十三页。17右心衰竭右心衰竭(shuiji)在一些伴有右心室压力负荷增高或结构在一些伴有右心室压力负荷增高或结构异常的疾病（原发性肺动脉高压异常的疾病（原发性肺动脉高压(goy)、肺、肺心病、肺栓塞、先心病和致心律失常性心病、肺栓塞、先心病和致心律失常性右心室发育不全），右心室发育不全），BNP浓度呈与右心浓度呈与右心室功能不全程度呈比例的增高。室功能不全程度呈比例的增高。但但BNP升高的程度不及导致左心室功能升高的程度不及导致左心室功能不全者。不全者。第十八页，共三十三
17、页。18BNP作为诊断作为诊断(zhndun)工具的局限性工具的局限性病人有时会合并其它疾病（肺炎合并失代偿心衰）。病人有时会合并其它疾病（肺炎合并失代偿心衰）。因此，高浓度因此，高浓度BNP虽然对失代偿性心衰的诊断具有虽然对失代偿性心衰的诊断具有很高的特异性，但仍不能排除其它重要疾病的存在。很高的特异性，但仍不能排除其它重要疾病的存在。慢性心衰病人即使在足够的治疗后仍可有持续增慢性心衰病人即使在足够的治疗后仍可有持续增高的高的BNP浓度，确切的诊断可能需要浓度，确切的诊断可能需要(xyo)进行基进行基线线BNP的比较，而不是按事先规定的阈值来诊断。的比较，而不是按事先规定的阈值来诊断。第十九
18、页，共三十三页。19BNP作为作为(zuwi)诊断工具的局限性诊断工具的局限性在无症状者，在无症状者，BNP轻度增高对诊断左心室功能不轻度增高对诊断左心室功能不全缺乏特异性，因为一些其它疾病也会存在全缺乏特异性，因为一些其它疾病也会存在BNP的轻度甚至中度增高，如右心室功能不全和左心的轻度甚至中度增高，如右心室功能不全和左心室肥厚。室肥厚。在考虑用在考虑用BNP作无症状病人的筛选时，还要注意作无症状病人的筛选时，还要注意BNP的正常值尚随年龄的正常值尚随年龄(ninlng)、性别和测定方法、性别和测定方法而有所不同。而有所不同。第二十页，共三十三页。20BNP 作为(zuwi)预后判断指标：心
19、衰在慢性心衰病人，在慢性心衰病人，BNP浓度越高，心血管死亡危险浓度越高，心血管死亡危险和总死亡的危险也越高，这种关系独立于年龄、和总死亡的危险也越高，这种关系独立于年龄、NYHA分级、既往心肌梗死史和分级、既往心肌梗死史和LVEF之外。之外。在多因素分析中，在多因素分析中，BNP与病死率的关系较与病死率的关系较NYHA分级或分级或LVEF更密切。更密切。在一项门诊慢性心衰病人的研究中，血浆利钠肽浓度在一项门诊慢性心衰病人的研究中，血浆利钠肽浓度对死亡或需要作心脏移植的预测作用超过心肺运动试对死亡或需要作心脏移植的预测作用超过心肺运动试验验(shyn)中的最大氧摄取这一指标。中的最大氧摄取这一
20、指标。第二十一页，共三十三页。21BNP 作为作为(zuwi)预后判断指标：心衰预后判断指标：心衰BNP浓度增高也与慢性心衰病人的心脏性猝死独浓度增高也与慢性心衰病人的心脏性猝死独立相关。立相关。除了与死亡相关之外，除了与死亡相关之外，BNP也与因心衰再入院和急也与因心衰再入院和急诊室心衰收住入院有关。诊室心衰收住入院有关。BNP 也能对舒张性心衰提供类似的预后信息。也能对舒张性心衰提供类似的预后信息。作系列试验可能进一步增加作系列试验可能进一步增加BNP的预后价值。的预后价值。尽管心衰治疗积极尽管心衰治疗积极(jj)，但，但BNP持续不降低者预后不持续不降低者预后不良。良。第二十二页，共三十
21、三页。22BNP 作为作为(zuwi)预后判断指标：其他疾病预后判断指标：其他疾病AMI后后BNP浓度增高者提示左心室重构浓度增高者提示左心室重构不良、左心室功能不全、心力衰竭和死不良、左心室功能不全、心力衰竭和死亡危险增高，这种作用亡危险增高，这种作用(zuyng)独立于年龄、独立于年龄、心衰史和心衰史和LVEF之外。之外。即使在不稳定性心绞痛患者和无心肌坏即使在不稳定性心绞痛患者和无心肌坏死证据者，死证据者，BNP浓度增高者死亡危险增浓度增高者死亡危险增大。大。第二十三页，共三十三页。23治疗治疗(zhlio)对对BNP浓度的影响浓度的影响失代偿性心衰病人经利尿剂和血管扩张失代偿性心衰病人
22、经利尿剂和血管扩张剂积极治疗后，剂积极治疗后，BNP浓度随心浓度随心(su xn)腔内充腔内充盈压下降而迅速降低。盈压下降而迅速降低。心衰病人经心衰病人经ACE抑制剂、血管紧张素抑制剂、血管紧张素II受受体拮抗剂（缬沙坦）和醛固酮拮抗剂体拮抗剂（缬沙坦）和醛固酮拮抗剂（安体舒通）治疗后（安体舒通）治疗后BNP浓度也有中等浓度也有中等程度的下降。程度的下降。第二十四页，共三十三页。24治疗(zhlio)对BNP浓度的影响阻滞剂对阻滞剂对BNPBNP浓度的作用比较复杂。浓度的作用比较复杂。一方面，由于一方面，由于(yuy)交感神经刺激抑制利钠肽交感神经刺激抑制利钠肽的释放，因此开始的释放，因此开始
23、 阻滞剂治疗可使利钠肽阻滞剂治疗可使利钠肽浓度轻度增高。浓度轻度增高。另一方面，由于在传统治疗的基础上长期加另一方面，由于在传统治疗的基础上长期加用用 阻滞剂可改善血流动力学指标和心功能，阻滞剂可改善血流动力学指标和心功能，其净效应往往是其净效应往往是BNP浓度的下降。浓度的下降。第二十五页，共三十三页。25BNP 与慢性与慢性(mn xng)心衰治疗决策心衰治疗决策除了诊断和预后价值外，除了诊断和预后价值外，BNP还有助于医师对心力衰还有助于医师对心力衰竭竭(xn l shui ji)病人的治疗决策，但这方面还有许多工作病人的治疗决策，但这方面还有许多工作要做。要做。这一应用的前提是，对心衰
24、病人作出开始药物治这一应用的前提是，对心衰病人作出开始药物治疗的决策，或者在治疗中调整剂量，甚至采用更疗的决策，或者在治疗中调整剂量，甚至采用更创伤性的治疗手段（如心脏移植）的决策，不仅创伤性的治疗手段（如心脏移植）的决策，不仅可以根据病人的症状和体征，还可以根据可以根据病人的症状和体征，还可以根据BNP的的浓度来作出。浓度来作出。第二十六页，共三十三页。26 BNP 与慢性心衰治疗与慢性心衰治疗(zhlio)决策决策在一项研究中，在一项研究中，100 69 名心衰病人被随机名心衰病人被随机(su j)分配分配到症状指导治疗组或到症状指导治疗组或 N-terminal BNP 指导治疗组。指导
25、治疗组。后者接受较大剂量的后者接受较大剂量的ACE抑制剂和利尿剂治疗，其抑制剂和利尿剂治疗，其接受安体舒通的机会也更多。治疗接受安体舒通的机会也更多。治疗10个月后，该组个月后，该组事件发生率低于采用传统指标组。事件发生率低于采用传统指标组。在另一项随机对照试验中，将在另一项随机对照试验中，将92例病人的例病人的ACE抑制抑制剂剂量调整到获得尽可能低的剂剂量调整到获得尽可能低的BNP浓度，结果可使浓度，结果可使心率显著低于传统治疗组病人。心率显著低于传统治疗组病人。第二十七页，共三十三页。27BNP 与慢性与慢性(mn xng)心衰治疗决策心衰治疗决策因此，因此，BNP可能被证明有助于医师选择
26、适当的药物、可能被证明有助于医师选择适当的药物、确定药物的剂量，以及是否需要更具损伤性的非药物确定药物的剂量，以及是否需要更具损伤性的非药物治疗治疗(zhlio)，如植入除颤装置、心室辅助装置或心脏，如植入除颤装置、心室辅助装置或心脏移植。移植。虽然这些假说非常具有吸引力，但还是需要进行虽然这些假说非常具有吸引力，但还是需要进行更大的临床试验来确定更大的临床试验来确定BNP在指导心力衰竭中的在指导心力衰竭中的作用。作用。第二十八页，共三十三页。28展望(zhnwng)BNP测定可能成为心衰病人（包括测定可能成为心衰病人（包括(boku)诊病人）诊病人）治疗的常规组成部分。治疗的常规组成部分。在
27、气急病人，低浓度的在气急病人，低浓度的BNP可以准确地排除失代偿可以准确地排除失代偿性心力衰竭，而很高的性心力衰竭，而很高的BNP浓度则明确支持心力衰浓度则明确支持心力衰竭的诊断，但仍不能排除其它造成气急的因素存在。竭的诊断，但仍不能排除其它造成气急的因素存在。第二十九页，共三十三页。29展望(zhnwng)BNP轻度上升并无特异性，因为很多疾病都可以轻度上升并无特异性，因为很多疾病都可以有此种程度的变化，此时应作进一步检查有此种程度的变化，此时应作进一步检查BNP 用于发现无症状者心脏结构异常的筛选试用于发现无症状者心脏结构异常的筛选试验，其准确性小于有症状者，但在某些高危验，其准确性小于有
28、症状者，但在某些高危(o wi)人群中可能有一定价值。人群中可能有一定价值。第三十页，共三十三页。30展望展望(zhnwng)在一些严重的疾病在一些严重的疾病(jbng)（慢性心衰、急性冠脉综（慢性心衰、急性冠脉综合征，以及累及右心室的疾病合征，以及累及右心室的疾病(jbng)）BNP增高增高独立地增加死亡和心衰发展的危险。独立地增加死亡和心衰发展的危险。对心衰病人，于治疗开始后复查对心衰病人，于治疗开始后复查BNP似有助于预后判似有助于预后判断，疗效评定，指导治疗药物的滴定。断，疗效评定，指导治疗药物的滴定。第三十一页，共三十三页。31展望(zhnwng)使用使用(shyng)BNP判断预后的主要局限性是，判断预后的主要局限性是，目前尚未确定对目前尚未确定对BNP升高者的特定治疗升高者的特定治疗策略。策略。第三十二页，共三十三页。32内容(nirng)总结BNP与心血管病。de Bold等：给大鼠注射心房组织匀浆排钠和尿量。无症状左心室功能不全的患病率并不低于有症状的心衰。病人有时会合并(hbng)其它疾病（肺炎合并(hbng)失代偿心衰）。后者接受较大剂量的ACE抑制剂和利尿剂治疗，其接受安体舒通的机会也更多。虽然这些假说非常具有吸引力，但还是需要进行更大的临床试验来确定BNP在指导心力衰竭中的作用。32第三十三页，共三十三页。