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1、 脂质体脂质体 LiposomesCONTENTS脂质体的剂型特点制备方法、质量标准123456 脂质体基本概念脂质体组成与结构脂质体制备原理应用前景脂质体概念（Liposome）脂质体脂质体（或称类脂小球，液晶微囊或称类脂小球，液晶微囊）是将药物包封于类脂质（如磷脂、胆固醇等）双分子层内形成的是将药物包封于类脂质（如磷脂、胆固醇等）双分子层内形成的微型泡囊。微型泡囊。脂质体组成与结构 药物物磷脂磷脂类附加附加剂组成成脂质体组成、结构脂质体分类小室单室脂质体小室单室脂质体（SUVs）:2080nm:2080nm大单室脂质体大单室脂质体（LUV）:100nm1m:100nm1m多室脂质体多室脂质
2、体（MLV）：）：15m15m多孔脂质体多孔脂质体（MVV）：）：15m15m脂质体特点 靶靶向性向性细胞胞亲和性和性组织相容性相容性长效性效性降低毒副作用降低毒副作用保保护稳定性定性特点特点脂质体应用抗癌抗癌药物脂物脂质体体主主动靶靶向脂向脂质体体基因治基因治疗脂脂质体体目前研究的脂质体 脂质体的理论依据 1、膜间转运与接触释放11 2、吸附与融合12 3、内吞设计一个脂质体制剂首先至少要考虑三个问题:脂质体的粒径脂质体结构的选择类脂的选择脂质体的结构和粒径主要受脂质体制备方法的影响。因此脂质体制备方法的选择是首先需要考虑的脂质体的制备被动载药法被动载药法1主动载药法主动载药法2在制备含药脂
3、质体时，首先将药物溶于水相或有机相中，然后按适宜的方法制备含药脂质体，该法适于脂溶性强的药物，所得脂质体具有较高包封率。对于两亲性药物，如某些弱酸弱碱，其油水分配系数介质pH和离子强度的影响较大，用被动载药法制得的脂质体包封率低。被动载药法主要有薄膜分散法、反相蒸发法、注入法、超声波分散法，冻融法，冷冻干燥法、复乳法、超临界法等最原始但又是迄今为止最基本和应用最广泛的脂质体的制备方法薄膜分散法主动载药法pH梯度法 1硫酸铵梯度法 2醋酸钙梯度法 3制备方法的不同，脂质体的粒径、结构以及包封率都不尽相同。被动载药法适于脂溶性的药物，包封率高且不易泄露。而主动载药法适于两亲性药物，其包封率一般80
4、%，开启了制备高包封率水溶性药物脂质体的新思路。脂质体的质量评价方法形态、粒径及其分布形态、粒径及其分布 激光散射法、核磁共振（NMR）、超速离心和光密度法主药含量测定主药含量测定 采用表面活性剂或有机溶剂破坏脂质体双分子层，药物释放，HPLC法测定体外释放度测定体外释放度测定 释放速率与通透性有关，采用透析管法及试管离心法 包封率包封率 包封率=（药物总量-介质中未包入的药量）/药物总量100%包封率应80%微型柱离心法、鱼精蛋白凝聚法、葡萄糖凝胶过滤法载药量载药量载药量=脂质中药物量/（脂质体中药物量+载体总量）100%脂质体的质量评价方法脂质体的质量评价方法稳定性研究稳定性研究(1)渗漏
5、率考察 渗漏率=（放置前介质中药物量-放置后介质中药物量）/制剂中药量100%(2)在血浆中的稳定性 脂质体样品加入人的血浆，于透析管中37孵育，测定不同时间从脂质体中泄漏出的药物，并在显微镜下观察脂质体形态变化(3)磷脂的氧化程度 氧化指数的测定 氧化指数=A233nmA215nm，应0.2 氧化产物的测定 氧化生成丙二醛(MDA)+硫巴比妥酸(TBA)红色染料（TBA-pigment）在535nm处有特异吸收 脂质体的质量评价方法靶向性评价靶向性评价：相对摄取率靶向效率峰浓度比脂质体的质量评价方法安全性评价脂质体注射剂:溶血实验、血管刺激性实验和过敏试验有机溶剂残留量 符合中国药典2005
6、年版或ICH要求应用前景和存在的问题达到靶向或控释作用 局部给药局部给药局部给药局部给药 减少毒副作用优点载体材料安全从而克服了聚合物纳米粒由于材料缓慢降解而造成蓄积毒性的缺陷制备过程快速有效;易大批量生产，在靶向和缓控释方面显示出非常大的吸引力静脉给药静脉给药静脉给药静脉给药 口服给药口服给药口服给药口服给药 控制药物在胃肠道内的释放应用前景和存在的问题存在的问题载药量相对较低；多种胶体粒子共存；类脂物理状态复杂;贮藏和给药过程中的稳定性差；随着对SLN研究的日益深入,人们试图通过调控载体结构来优化其综合性能。随着对SLN研究的日益深入,全面,SLN将可由实验室进入工业化大生产,相信它的发展
7、和完善必将会使人类传统用药发生一场全新的变革应用类型应用应用 空间稳定脂质体空间稳定脂质体 糖基修饰脂质体糖基修饰脂质体pHpH敏感脂质体敏感脂质体免疫脂质体免疫脂质体柔性脂质体柔性脂质体前体脂质体前体脂质体阳离子脂质体阳离子脂质体热敏感脂质体热敏感脂质体应用实例1.空间稳定脂质体脂质体亲水聚合物修饰构象云水化膜降低相关蛋白对脂质体的识别和摄取产生较大的空间位阻阎家麒等1将合成的PEG-DSPE用于制备紫杉醇长循环脂质体,给小鼠用药后24h,紫杉醇长循环脂质体仍有35%以上在血液中驻留,被肝、脾组织摄取的不足10%;而膜材中不含PEG-DSPE的紫杉醇的传统脂质体仅有10%血液中驻留,被单核吞
8、噬细胞系统(MPS)捕获了50%以上。1 阎家麒,王悦,王九一.紫杉醇隐形脂质体的制备及在小鼠体内的组织分布 J.药学学报,2000,35(9):706-7092.糖基修饰的脂质体 文献2报导巨噬细胞表面表达大量甘露糖受体,甘露糖覆盖的脂质体质粒DNA与裸质粒DNA或无甘露糖覆盖的脂质体质粒DNA相比较,特异性抗免疫球蛋白G(lgG)滴度和脾细胞增生程度都有加强,说明其抗肿瘤效应增加。3.热敏脂质体 有报道证明,局部加热法可引导脂质体载运的甲氨蝶呤选择性作用于鼠皮下型Lewis肿瘤,而且还发现载药脂质体在治疗小鼠实体型L1210肿瘤时,如对肿瘤部位加热可促使肿瘤细胞摄入更多的甲氨蝶呤,其量约为
9、不加热组的14倍,从而可产生较强的抑肿瘤作用33 陆彬.药物新剂型与新技术M.北京:人民卫生出版社,1998:1792 Cui Z,Mumper RJ.Topical immunizationusing nanoeng-ineeredgenetic vaccines J.JControlledRelease,2002,81(1-2):173-184.3.pH敏感脂质体Jenifer等10用pH敏感脂质体包裹了阿糖胞苷用于治疗口腔癌。实验表明,同为叶酸受体介导内吞的脂质体,pH敏感脂质体对癌细胞的杀伤毒性为非pH敏感脂质体的17倍。脂脂脂脂质质体体体体 核核核核内内内内体体体体 膜融合膜融合膜融合膜融合内吞 10 SudimackJJ,GuoW,TjarksW,et a.l Anovel pH-sensitive liposome formulationcontainingoleyl alcohol J.Bio-chimBiophysActa,2002,1564(1):31-37 谢谢谢谢!