脂质体的制备方法.ppt

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1、药剂教研室张娜第六节第六节 脂质体脂质体 Liposomes本节要求本节要求1.1.脂质体的基本概念脂质体的基本概念2.2.脂质体的组成与结构、与胶团的区别脂质体的组成与结构、与胶团的区别3 3 脂质体的剂型特点和体内作用特点脂质体的剂型特点和体内作用特点4 4 脂质体的制备方法、质量标准脂质体的制备方法、质量标准Main Contents脂质体脂质体 脂质体的应用概况脂质体的应用概况 脂质体的组成和结构特点脂质体的组成和结构特点 脂质体的剂型特点脂质体的剂型特点 Microparticles drug delievey systems Macromolecular conjugates 脂质

2、体脂质体脂质体（脂质体（liposomesliposomes）是将药物）是将药物 包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊。包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊。脂质体的应用概况脂质体的应用概况19711971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。我国自我国自8080年代开始进行脂质体的研究工作年代开始进行脂质体的研究工作 抗癌药物脂质体抗癌药物脂质体20002000年，世界脂质体产品销售额为年，世界脂质体产品销售额为1212亿美元。预亿美元。预测至测至20052005年将达年将达3333亿美元，增长率为亿美元，增长率为175%175%。国外已上市的脂质体

3、药物品种有两性霉素、多柔国外已上市的脂质体药物品种有两性霉素、多柔比星和柔红霉素，均为抗癌药物。抗癌药物脂质比星和柔红霉素，均为抗癌药物。抗癌药物脂质体是脂质体最重要的应用。目前还有约体是脂质体最重要的应用。目前还有约3030种脂质种脂质体抗癌药物正在临床试验或等待批准上市。体抗癌药物正在临床试验或等待批准上市。脂质体抗癌药物产品及研究进展情况脂质体抗癌药物产品及研究进展情况对脂质体来说，将对脂质体来说，将靶向因子脂质连接物靶向因子脂质连接物插入插入含药脂质体的外层脂质分子层中，是一种操作含药脂质体的外层脂质分子层中，是一种操作性强的有效的靶向因子连接手段。性强的有效的靶向因子连接手段。脂质体

4、在主动靶向制剂中脂质体在主动靶向制剂中的应用的应用Diagram of synthesize reaction between WGA and PETransmission electron photomicrograms of insulin liposomesaconventional liposomes,bWGA modified liposomes 脂质体在基因治疗中的应用脂质体在基因治疗中的应用19871987年年FelgnerFelgner等率先用脂质体作为基因转移等率先用脂质体作为基因转移载体。载体。阳离子脂质体是应用最多的非病毒基因载体阳离子脂质体是应用最多的非病毒基因载体 。

5、它们一般由带正电荷的脂类与中性脂类按一。它们一般由带正电荷的脂类与中性脂类按一定的摩尔比组成。定的摩尔比组成。阳离子脂质体并不是将阳离子脂质体并不是将 DNA DNA 包裹在其脂质双包裹在其脂质双分子层中分子层中,而是若干阳离子脂质囊泡将而是若干阳离子脂质囊泡将 DNA DNA 链夹在其中链夹在其中,形成片层状结构。形成片层状结构。脂质体基因转移示意图脂质体基因转移示意图 脂质体的组成和结构特点脂质体的组成和结构特点 一一 脂质体的组成脂质体的组成脂脂质质体体是是由由磷磷脂脂、胆胆固固醇醇等等为为膜膜材材包包合合而而成成。这这两两种种成成分分是是形形成成脂脂质质体体双双分分子子层层的的基基础础

6、物物质质，具有良好的生物相容性。具有良好的生物相容性。1 1磷脂类磷脂类 磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂及磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂及合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层物质基础。合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层物质基础。2胆固醇胆固醇 胆固醇与磷脂共同构成脂质体基础物质。胆固醇与磷脂共同构成脂质体基础物质。磷脂结构通式磷脂结构通式式中：式中：R1、R2 是疏水链，是疏水链，R由由C12C18，可为饱和烃可为饱和烃链或不饱和烃链；链或不饱和烃链；X为亲水头，为亲水头，X不同，则磷脂命名不同不同，则磷脂命名不同 天然磷脂：天然磷脂：胆碱胆碱+磷脂酸磷脂酸磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱(PC

7、)，即卵磷脂即卵磷脂乙醇胺乙醇胺+磷脂酸磷脂酸磷脂酰乙醇胺磷脂酰乙醇胺(PE)，即脑磷脂，即脑磷脂 丝氨酸丝氨酸+磷脂酸磷脂酸磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸(PS)合成磷脂：合成磷脂：二棕榈酰二棕榈酰-DL-磷脂酰胆碱（磷脂酰胆碱（DPPC）二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）等。等。胆固醇结构胆固醇结构 磷脂和胆固醇分子排列示意图磷脂和胆固醇分子排列示意图磷脂和胆固醇分子排列磷脂和胆固醇分子排列把类脂质的醇溶液倒入水面时，醇很快地溶解于水把类脂质的醇溶液倒入水面时，醇很快地溶解于水而类脂分子则排列在空气一水的界面上而类脂分子则排列在空气一水的界面上极性部分在水里，亲油的非极性部分

8、则伸向空气中极性部分在水里，亲油的非极性部分则伸向空气中当极性类脂分子被水完全包围时当极性类脂分子被水完全包围时极性基团面向两侧的水相，而非极性的烃链彼极性基团面向两侧的水相，而非极性的烃链彼此面对面缔合成此面对面缔合成双分子层双分子层脂质体双分子层脂质体双分子层脂质体形成示意图脂质体形成示意图 脂质体与其包封的药物脂质体与其包封的药物 脂质体半球剖面图脂质体半球剖面图结构特点结构特点脂质体结构与由表面活性剂构成的胶团不同，后脂质体结构与由表面活性剂构成的胶团不同，后者是由单分子层组成，脂质体由双分子层组成。者是由单分子层组成，脂质体由双分子层组成。micelle liposomes bila

9、yer micelle liposomes bilayer胶团与脂质体结构胶团与脂质体结构LiposomesMicelles脂质体与胶团区别脂质体与胶团区别 脂质体脂质体 胶团胶团组成组成磷脂和胆固醇磷脂和胆固醇表面活性剂表面活性剂结构结构双分子层双分子层单分子层单分子层中心区域中心区域水相，可容纳水相，可容纳亲水性药物亲水性药物疏水区，可容纳疏水区，可容纳疏水性药物疏水性药物二二 脂质体的类型脂质体的类型 单室脂质体（单室脂质体（SUVs）大单室脂质体大单室脂质体（LUVs）多室脂质体多室脂质体(MLVs)大多孔脂质体大多孔脂质体(MVVs)按结构按结构脂质体脂质体单室脂质体单室脂质体(un

10、ilamellar vesicles,ULV)球径0.020.08m为小单室脂质体(single unilamellar vesicles,SUV)，0.11m为大单室脂质体(large unilamellar vesicles,LUV)，水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。凡经超声波分散的脂质体悬液，绝大部分为单室脂质体。多室脂质体多室脂质体(multilamellar vesicles,MLV)球径 15m，有几层脂质双分子层将包含的药物(水溶性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层分子层中。大多孔脂质体大多孔脂质体(Multi

11、vesicular vesicles,MVV)球径约0.130.06m，单层状，比单室质体可多包封10倍的药物。脂质体分类脂质体分类 按结构按结构 单室和多室脂质体示意图单室和多室脂质体示意图脂质体电镜照片脂质体电镜照片纳米脂质体呈蓝色乳光纳米脂质体呈蓝色乳光 二二 脂质体的类型脂质体的类型按性能按性能热敏脂质体热敏脂质体pH敏感脂质体敏感脂质体超声波敏感脂质体超声波敏感脂质体光敏脂质体光敏脂质体磁性脂质体磁性脂质体特殊性能脂质体特殊性能脂质体脂质体脂质体一般脂质体一般脂质体SUVs LUVs MLVs MVVs二二 脂质体的类型脂质体的类型脂质体脂质体按荷电性按荷电性中性脂质体中性脂质体负电

12、性脂质体负电性脂质体正电性脂质体正电性脂质体三三 脂质体的理化性质脂质体的理化性质（一）相变温度（一）相变温度 脂脂质质体体膜膜的的性性质质与与介介质质温温度度关关系系密密切切。当当温温度度升升高高时时，磷磷脂脂分分子子中中酰酰基基侧侧链链从从有有序序排排列列变变成成无无序序排排列列，从从而而引引起膜性质的变化：起膜性质的变化：由由胶胶晶晶态态变变成成液液晶晶态态，膜膜的的横横切切面面增增加加，双双分分子子层层厚厚度度减少，膜流动性增加，减少，膜流动性增加，发生这种转变时的温度称为相变温度。发生这种转变时的温度称为相变温度。每种磷脂有其特有的相变温度。每种磷脂有其特有的相变温度。三三 脂质体的

13、理化性质脂质体的理化性质 膜膜的的流流动动性性是是脂脂质质体体的的重重要要性性质质，流流动动性性与与药物释放密切相关。药物释放密切相关。胆胆固固醇醇被被称称为为膜膜流流动动性性调调节节剂剂，因因为为低低于于相相变变温温度度时时，胆胆固固醇醇的的存存在在增增加加了了膜膜的的无无序序性性，增加膜的流动性；增加膜的流动性；相相变变温温度度以以上上时时，胆胆固固醇醇减减少少膜膜酰酰基基侧侧链链的的无序性，减少膜的流动性。无序性，减少膜的流动性。（二）脂质体的荷电性（二）脂质体的荷电性荷电磷脂制备的脂质体荷电。荷电磷脂制备的脂质体荷电。含含磷磷脂脂酸酸（PA）和和磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸（PS）的的脂脂

14、质质体体荷荷负负电，电，含碱基（胺基）磷脂的脂质体荷正电，含碱基（胺基）磷脂的脂质体荷正电，不含离子的脂质体电中性。不含离子的脂质体电中性。按荷电按荷电性分类性分类？（二）脂质体的荷电性（二）脂质体的荷电性阳离子脂质体阳离子脂质体作为药物的载体比传统脂质体有利，作为药物的载体比传统脂质体有利，它与带负电的细胞表面有很强的亲合作用，它与带负电的细胞表面有很强的亲合作用，有利于药物的被吸收。有利于药物的被吸收。阳离子脂质体是应用最多的非病毒基因载体阳离子脂质体是应用最多的非病毒基因载体 （二）脂质体的荷电性（二）脂质体的荷电性某些阳离子脂质体能专一性靶向肺等器官的内皮某些阳离子脂质体能专一性靶向肺

15、等器官的内皮细胞。细胞。药物和阳离子脂质体相互作用时，不仅同样可包药物和阳离子脂质体相互作用时，不仅同样可包埋于脂质体的囊泡内，埋于脂质体的囊泡内，此外也可由于阳离子脂质体表面的正电荷与带负此外也可由于阳离子脂质体表面的正电荷与带负电荷的药物分子产生静电吸附作用，电荷的药物分子产生静电吸附作用，多肽类药物分子中的疏水结构可插入脂质体的脂多肽类药物分子中的疏水结构可插入脂质体的脂双层、形成稳定结构。双层、形成稳定结构。脂质体的剂型特点脂质体的剂型特点1 1 脂质体具有生物相容性脂质体具有生物相容性 脂质体的剂型特点脂质体的剂型特点2.制备工艺简单，适宜工业大生产。制备工艺简单，适宜工业大生产。脂

16、质体的剂型特点脂质体的剂型特点3 3 同时装载水溶性和脂溶性药物同时装载水溶性和脂溶性药物 脂质体的剂型特点脂质体的剂型特点4 药物以非共价键结合的方式被包裹，有利于药物药物以非共价键结合的方式被包裹，有利于药物释放。释放。5 脂质体的物理化学稳定性较差。脂质体的物理化学稳定性较差。脂质体的体内作用特点脂质体的体内作用特点1.体内分布靶向性被动靶向主动靶向 脂质体易于连接靶向因子脂质体易于连接靶向因子脂质体主动靶向性脂质体主动靶向性2药物作用延效性许多药物在体内由于被迅速代谢或排泄而使许多药物在体内由于被迅速代谢或排泄而使其体内作用时间短。其体内作用时间短。将药物包封成脂质体，可减少肾排泄和代

17、谢将药物包封成脂质体，可减少肾排泄和代谢而延长药物在血液中的滞留时间，使药物在而延长药物在血液中的滞留时间，使药物在体内缓慢释放，从而延长药物的作用时间。体内缓慢释放，从而延长药物的作用时间。3.生物相容性因脂质体是类似生物膜结构的泡囊，具有很好的细因脂质体是类似生物膜结构的泡囊，具有很好的细胞亲和性与组织相容性。胞亲和性与组织相容性。它可长时间吸附于靶细胞周围，使药物能充分向靶它可长时间吸附于靶细胞周围，使药物能充分向靶细胞渗透。细胞渗透。脂质体也可通过融合进入细胞内脂质体也可通过融合进入细胞内 4降低药物毒性药物被脂质体包封后，主要被单核药物被脂质体包封后，主要被单核巨噬细巨噬细胞系统的巨

18、噬细胞所吞噬而摄取，且在肝、胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄取，且在肝、脾和骨髓等单核脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓巨噬细胞较丰富的器官中浓集，而使药物在心、肾中累积量比游离药物集，而使药物在心、肾中累积量比游离药物低得多。低得多。4降低药物毒性如果将对心、肾有毒性的药物或对正常细胞如果将对心、肾有毒性的药物或对正常细胞有毒性的抗癌药物包封成脂质体，就可明显有毒性的抗癌药物包封成脂质体，就可明显降低药物的毒性。降低药物的毒性。两两性性霉霉素素B B对对多多数数哺哺乳乳动动物物的的毒毒性性较较大大，制制成成两两性性霉霉素素B B脂脂质质体体，可可使使其其毒毒性性大大大大降降低低而而不不影响抗

19、真菌活性。影响抗真菌活性。5提高药物稳定性一些不稳定的药物被脂质体包封后可受到脂质体双一些不稳定的药物被脂质体包封后可受到脂质体双层膜的保护。层膜的保护。如青霉素如青霉素G G或或V V的钾盐是对酸不稳定的抗生素，口服的钾盐是对酸不稳定的抗生素，口服易被胃酸破坏，制成脂质体则可减少胃酸对其的破易被胃酸破坏，制成脂质体则可减少胃酸对其的破坏，提高口服的吸收效果。坏，提高口服的吸收效果。脂质体的制备技术脂质体的制备技术注入法注入法薄膜分散法薄膜分散法超声波分散法超声波分散法逆相蒸发法逆相蒸发法冷冻干燥法冷冻干燥法1注入法注入法将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物其溶于有机将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶

20、性药物其溶于有机溶剂中（一般多采用乙醚），溶剂中（一般多采用乙醚），然后将此药液经注射器缓缓注入加热至然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50（并用（并用磁力搅拌）的磷酸盐缓冲液（或含有水溶性药物）磁力搅拌）的磷酸盐缓冲液（或含有水溶性药物）中，中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得大多孔脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注即制得大多孔脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注射。射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀机二次，则所得的再将脂质体混悬液通过高压乳匀机二次，则所得的成品。成品。将磷脂，胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于将磷脂，胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机

21、溶剂中）然后将氯仿溶液氯仿（或其他有机溶剂中）然后将氯仿溶液在一玻璃瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一在一玻璃瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一薄膜；薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。瓶中不断搅拌，即得脂质体。2薄膜分散法薄膜分散法2薄膜分散法薄膜分散法1 多用于脂溶性药物脂质体的制备多用于脂溶性药物脂质体的制备2 制备方法简单，脂溶性药物包封率较高制备方法简单，脂溶性药物包封率较高3 多室脂质体，粒径较大，若需减小粒径，多室脂质体，粒径较大，若需减小粒径，需经超声或高压乳匀处理需经超声或高压乳匀处理将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液

22、将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液磷脂，胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，磷脂，胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，混合，搅拌，蒸发除去有机溶剂混合，搅拌，蒸发除去有机溶剂残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于磷残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。经超声波处理大多为单室脂质体经超声波处理大多为单室脂质体3超声波分散法超声波分散法4逆相蒸发法逆相蒸发法将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液磷脂，胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，磷脂，胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，混合

23、，超声处理直至形成稳定的混合，超声处理直至形成稳定的W/O乳剂乳剂减压蒸发除去有机溶剂减压蒸发除去有机溶剂达到胶态后，加入磷酸盐缓冲液，旋转使器壁上凝达到胶态后，加入磷酸盐缓冲液，旋转使器壁上凝胶脱落，继续减压蒸发除去有机溶剂胶脱落，继续减压蒸发除去有机溶剂脂质体水性混悬液脂质体水性混悬液4逆相蒸发法逆相蒸发法磷脂磷脂胆固醇胆固醇脂溶性药物脂溶性药物有机溶剂有机溶剂水溶性药物水溶性药物磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液混合混合4逆相蒸发法逆相蒸发法超超 声声W/O乳剂乳剂4逆相蒸发法逆相蒸发法W/O乳剂乳剂蒸发蒸发有机溶剂有机溶剂4逆相蒸发法逆相蒸发法凝胶凝胶磷酸盐磷酸盐缓冲液缓冲液蒸发蒸发有机溶剂有机

24、溶剂4逆相蒸发法逆相蒸发法Liposomes4逆相蒸发法逆相蒸发法本法特点是包封的药物量大，本法特点是包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法体积包封率可大于超声波分散法3030倍，倍，适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质如各适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等酸等。5冷冻干燥法冷冻干燥法脂脂质质体体亦亦可可用用冷冷冻冻干干燥燥法法制制备备，对对遇遇热热不不稳稳定定的的药药物物尤尤为为适适宜宜。先先按按上上述述方方法法制制成成脂脂质质体体悬悬液液后后分分装装于于小小瓶瓶中中，冷冷冻冻干干

25、燥燥制制成成冻冻干干燥燥制制剂剂，惟惟全全部部操操作作应应在在无无条条件件菌菌条条件件下下进进行。行。5冷冻干燥法冷冻干燥法Payne用用冷冷冻冻干干燥燥法法制制备备前前体体脂脂质质体体，它它为为一一干干燥燥且且具具有有良良好好流流动动性性的的颗颗粒粒，一一旦旦加加水水水水合合，即即可可分分散散成成等等胀胀的的多多层层脂脂质质体体混混悬悬液液，适适用用于于静静脉脉给给药药或或用用于其它给药途径。于其它给药途径。另另一一方方法法为为将将脂脂质质吸吸附附于于极极细细的的水水溶溶性性载载体体，如如粉粉末末氯氯化化钠钠、山山梨梨醇醇或或其其它它的的聚聚合合糖糖类类，即即可可形形成成高高度度分分散散的的

26、前前体体脂脂质质体体。与与水水接接触触时时，脂脂质质溶溶胀胀而而载载体迅速溶解，脂质在水相中形成脂质体。体迅速溶解，脂质在水相中形成脂质体。脂质体的质量评价脂质体的质量评价1 大小与形态观察大小与形态观察 脂脂质质体体的的粒粒径径对对其其性性质质影影响响很很大大，因因而而测测定定粒粒径径非非常重要。常用方法包括：常重要。常用方法包括：电镜法：电镜法：热热力力学学光光散散射射法法：Zetasizer 3000SH激激光光测测粒粒仪仪（Malvern Instruments Ltd）2 主主药药含含量量测测定定和和释释放放度度测测定定 透透析析管管法法和和离离心心法法等可用来测定释放度。等可用来测

27、定释放度。3 包封率测定包封率测定脂脂质质体体包包封封率率的的测测定定方方法法很很多多，有有离离心心法法、透透析析法法、凝凝胶胶柱柱层层析析法法、导导数数光光谱谱法法等等。其其中中凝凝胶胶柱柱层层析析法法，具具有有分分子子筛筛作作用用，能能使使混混合合物物依依据据分分子子大大小小不不同同而而分离，广泛用于脂质体的分离及包封率的测定。分离，广泛用于脂质体的分离及包封率的测定。凝胶柱层析法凝胶柱层析法用于分离脂质体时，脂质体粒子将首先流出，随后用于分离脂质体时，脂质体粒子将首先流出，随后游离药物也会被洗脱下来，游离药物也会被洗脱下来，因此，游离药物在凝胶柱上保留时间越长，流出越因此，游离药物在凝胶

28、柱上保留时间越长，流出越慢，越有利于与脂质体粒子的分离。慢，越有利于与脂质体粒子的分离。三种凝胶流出曲线图三种凝胶流出曲线图(n=3)游游离离药药物物在在Sephadex G-50（100300）柱柱上上的的保保留留时时间间较较长长，从从第第六六流流份份开开始始大大量量流流出出，而而在在Sephadex G-50（50100）和和Sephadex LH-20上上均均从从第第三三流流份份开开始始大大量量流流出。出。经经三三种种凝凝胶胶的的洗洗脱脱曲曲线线测测定定，可可初初步步选选定定用用Sephadex G-50（100300）测测定定包包封封率率，洗脱体积可初步定为洗脱体积可初步定为10ml。

29、包封率计算：包封率计算：1)重量包封率重量包封率Qw 是指包入脂质体内的药物量与投料量的是指包入脂质体内的药物量与投料量的重量百分比。重量百分比。2)式中式中W总总、W包包和和W游游分别表示投料量、包封于脂质体分别表示投料量、包封于脂质体的药量及未包入脂质体的药量。的药量及未包入脂质体的药量。2)体积包封率体积包封率Qv是指制剂中某类粒子体积是指制剂中某类粒子体积V类类与总体粒子与总体粒子总总体积百分比，体积百分比，式中式中V总总和和V类类分别为脂质体制剂中总体粒子的体积和某类分别为脂质体制剂中总体粒子的体积和某类粒子的体积。粒子的体积。Qv测定方法有凝胶过滤法和显微镜法等。测定方法有凝胶过滤

30、法和显微镜法等。3)药脂包封比（药脂包封比（Ew）Ew是指一定重量的类脂（包括是指一定重量的类脂（包括PC、CH等）所包封药物重等）所包封药物重量的百分比，量的百分比，式中式中W类脂类脂处方类脂总量处方类脂总量W包包包封药物重量。包封药物重量。4 渗漏率测定渗漏率测定渗漏率表示脂质体贮存期间包封率的变化情况，定义为渗漏率表示脂质体贮存期间包封率的变化情况，定义为贮存期包封量的减少与刚制备脂质体的包封量之比贮存期包封量的减少与刚制备脂质体的包封量之比式中式中Q渗渗渗漏率；渗漏率；W总游总游定期测得游离药物量；定期测得游离药物量；W始游始游制备当时测得游离药物量；制备当时测得游离药物量；W包包制备

31、当时包制备当时包封量；封量；W贮贮定期测得包封量。定期测得包封量。4 渗漏率测定渗漏率测定 渗漏率渗漏率测定方法是一定条件下贮存（灭菌）脂质体，测定方法是一定条件下贮存（灭菌）脂质体，定期（时）取样定期（时）取样 用测定包封率的方法（主要用凝胶柱层析）测定脂用测定包封率的方法（主要用凝胶柱层析）测定脂质体包封量或游离药物量质体包封量或游离药物量 与开始包封或游离药物量比较，再由式计算渗漏率。与开始包封或游离药物量比较，再由式计算渗漏率。5药物体内分布通常可以小鼠为受试对象，通常可以小鼠为受试对象，将脂质体静注给药，测定不同时间血药浓度，将脂质体静注给药，测定不同时间血药浓度，并定时处死剖取脏器

32、组织，捣碎分离取样，并定时处死剖取脏器组织，捣碎分离取样，以同剂量药物作对照，比较各种组织的滞留量，进以同剂量药物作对照，比较各种组织的滞留量，进行动力学处理，以评价脂质体在动物体内的分布。行动力学处理，以评价脂质体在动物体内的分布。5药物体内分布脂质体以静脉给药时，能选择地集中于单核脂质体以静脉给药时，能选择地集中于单核-巨噬细巨噬细胞系统，胞系统，7070-89-89集中于肝、脾。集中于肝、脾。如卡氮芥脂质体注射液在小鼠尾静脉注射后卡氮芥如卡氮芥脂质体注射液在小鼠尾静脉注射后卡氮芥主要被肝、脾摄取，主要被肝、脾摄取，4040minmin在肝中达峰值，在肝中达峰值，8 8h h仍保持仍保持较

33、高的滞留量，较同一时间的卡氮芥水溶液摄取量较高的滞留量，较同一时间的卡氮芥水溶液摄取量提高提高1010倍。倍。脂质体的作用机制和给药途径脂质体的作用机制和给药途径(一一)脂质体与细胞的相互作用脂质体与细胞的相互作用脂质体属胶体系统，具有靶向和缓释作用，从而可脂质体属胶体系统，具有靶向和缓释作用，从而可提高药物药效，降低不良反应。提高药物药效，降低不良反应。脂质体与细胞膜的组成相似，能显著增强细胞摄取，脂质体与细胞膜的组成相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性。延缓和克服耐药性。脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞、融合等换、内吞、

34、融合等 (一一)脂质体与细胞的相互作用脂质体与细胞的相互作用1 1吸附吸附吸附是脂质体作用的开始，是普通物理吸附，吸附是脂质体作用的开始，是普通物理吸附，受粒子大小、密度和表面电荷等因素的影响。受粒子大小、密度和表面电荷等因素的影响。如脂粒与细胞表面电荷相反，吸附作用大。如脂粒与细胞表面电荷相反，吸附作用大。(一一)脂质体与细胞的相互作用脂质体与细胞的相互作用2 2脂交换脂交换脂质体的脂类与细胞膜上脂类发生交换。脂质体的脂类与细胞膜上脂类发生交换。其其交交换换过过程程包包括括：脂脂质质体体先先被被细细胞胞吸吸附附，然然后后在在细细胞胞表表面面蛋蛋白白的的介介导导下下，特特异异性性交交换换脂脂类

35、类的的极极性性基基团团或非特异性地交换酰基链。或非特异性地交换酰基链。交交换换仅仅发发生生在在脂脂质质体体双双分分子子层层中中外外部部单单分分子子层层和和细细胞胞质质膜膜外外部部的的单单分分子子层层之之间间，而而脂脂质质体体内内药药物物并并未未进进入入细细胞胞。脂脂质质体体可可与与血血浆浆中中各各种种组组织织细细胞胞相相互互作作用进行脂交换。用进行脂交换。(一一)脂质体与细胞的相互作用脂质体与细胞的相互作用 3 3内吞内吞内吞作用内吞作用(endocytosis)endocytosis)是脂质体的主要作用机制。是脂质体的主要作用机制。脂脂质质体体被被单单核核巨巨噬噬细细胞胞系系统统细细胞胞，特

36、特别别是是巨巨噬噬细细胞作为外来异物吞噬，称内吞作用。胞作为外来异物吞噬，称内吞作用。通通过过内内吞吞，脂脂质质体体能能特特异异地地将将药药物物浓浓集集于于作作用用的的细细胞胞房房室室内内，也也可可使使不不能能通通过过浆浆膜膜的的药药物物达达到到溶溶酶酶体体内。内。被动靶向被动靶向(一一)脂质体与细胞的相互作用脂质体与细胞的相互作用4 4融合融合融融合合(fusion)fusion)指指脂脂质质体体的的膜膜材材与与细细胞胞膜膜的的构构成成物物相相似而融合进入细胞内，然后经溶酶体消化释放药物。似而融合进入细胞内，然后经溶酶体消化释放药物。体体外外证证明明脂脂质质体体可可以以将将生生物物活活性性大

37、大分分子子如如酶酶、DNADNA、环环磷磷酸酸腺腺苷苷(cAMP)cAMP)、mRNAmRNA或或毒毒素素以以细细胞胞融融合合方方式式传传递到培养细胞内。递到培养细胞内。(一一)脂质体与细胞的相互作用脂质体与细胞的相互作用4融合对对产产生生耐耐药药的的菌菌株株或或癌癌细细胞胞群群，用用脂脂质质体体载载药药可可显著提高抗菌或抗癌效果；显著提高抗菌或抗癌效果；大大分分子子药药物物被被包包封封于于脂脂质质体体往往往往可可以以提提高高口口服服药药效效；溶溶酶酶体体膜膜的的通通透透性性有有限限，可可阻阻止止大大分分子子药药物物释释放放至至细细胞胞内内其其它它部部位位，而而脂脂质质体体载载大大分分子子药药

38、物物由于融合作用则往往不受限制。由于融合作用则往往不受限制。细胞膜对脂质体的吸附和融合细胞膜对脂质体的吸附和融合a a 吸附吸附 b b 融合融合脂质体的吸附和内吞脂质体的吸附和内吞(二)给药途径脂质体在体内可完全生物降解，一般无毒。脂质体在体内可完全生物降解，一般无毒。脂质体在体内的作用受给药途径的影响。脂质体在体内的作用受给药途径的影响。用不同的方法，可制备成各种大小和具有不同表面用不同的方法，可制备成各种大小和具有不同表面性质的脂质体，因而脂质体可适用于多种给药途径。性质的脂质体，因而脂质体可适用于多种给药途径。(二)给药途径1 1静脉注射静脉注射这是脂质体常见的给药途径。这是脂质体常见

39、的给药途径。脂质体静脉注射后迅速从血液循环中消除，其消除脂质体静脉注射后迅速从血液循环中消除，其消除率与脂质体大小及表面所带电荷有关。率与脂质体大小及表面所带电荷有关。大的脂质体比小的消除快。大的脂质体比小的消除快。(二)给药途径2肌内和皮下注射脂质体经肌内或皮下注射后，一般缓慢从注射部位脂质体经肌内或皮下注射后，一般缓慢从注射部位消除，消除，随后吸收进入淋巴管，随后吸收进入淋巴管，最后进入血液循环并广泛分布于肝、脾的单核最后进入血液循环并广泛分布于肝、脾的单核巨巨噬细胞系统细胞中。噬细胞系统细胞中。(二)给药途径2肌内和皮下注射皮下注射多室脂质体不易被淋巴结摄取，且从注射皮下注射多室脂质体不

40、易被淋巴结摄取，且从注射部位消除很慢，包封于脂质体的药物以恒定速率进部位消除很慢，包封于脂质体的药物以恒定速率进入循环系统。入循环系统。而电中性及带正电荷的小单室脂质体被局部淋巴结而电中性及带正电荷的小单室脂质体被局部淋巴结摄取，通过淋巴管从注射部位进人全身循环。摄取，通过淋巴管从注射部位进人全身循环。(二)给药途径3经皮给药脂质体能够使亲脂性、难透过皮肤的大分子药物以脂质体能够使亲脂性、难透过皮肤的大分子药物以治疗量透人皮肤并可维持恒定的释放。治疗量透人皮肤并可维持恒定的释放。也可使药物滞留在表皮与真皮之间起局部效应，提也可使药物滞留在表皮与真皮之间起局部效应，提高生物利用度，而且无全身的副

41、作用。高生物利用度，而且无全身的副作用。传递体传递体(二)给药途径4鼻腔给药脂质体鼻腔滴人给药后很快转移到支气管处，脂质体鼻腔滴人给药后很快转移到支气管处，如粒径太大则沉积在无纤毛的鼻腔前部，影响吸收。如粒径太大则沉积在无纤毛的鼻腔前部，影响吸收。(二)给药途径5肺部给药一般脂质体静脉注射后，只有少量分布到肺，因而一般脂质体静脉注射后，只有少量分布到肺，因而不能在肺中达到治疗的有效浓度，通常采用雾化经不能在肺中达到治疗的有效浓度，通常采用雾化经肺吸入的脂质体气雾剂。肺吸入的脂质体气雾剂。如控制脂质体的粒径和对其进行表面修饰或被包裹如控制脂质体的粒径和对其进行表面修饰或被包裹的药物本身具有特殊的

42、理化性质，则也可以达到肺的药物本身具有特殊的理化性质，则也可以达到肺靶向分布的目的。靶向分布的目的。(二)给药途径6眼部给药脂脂质质体体与与外外眼眼组组织织、结结膜膜和和巩巩膜膜具具有有较较强强的的亲亲和和力力。滴眼后迅速分散，增强药物对角膜的穿透性。滴眼后迅速分散，增强药物对角膜的穿透性。激激素素类类药药物物在在眼眼部部应应用用时时由由于于脂脂质质体体的的包包封封可可减减少少其对循环系统的副作用。其对循环系统的副作用。(二)给药途径7口服给药有些药物以游离形式通过胃肠道时，不能被吸收或有些药物以游离形式通过胃肠道时，不能被吸收或易遭到破坏。但包封于脂质体后即可通过胃肠道吸易遭到破坏。但包封于

43、脂质体后即可通过胃肠道吸收。收。根据脂质体缓释和保护药物的作用，可应用脂质体根据脂质体缓释和保护药物的作用，可应用脂质体延长水溶性药物的作用或用以包封胃肠道不吸收或延长水溶性药物的作用或用以包封胃肠道不吸收或不稳定的药物。不稳定的药物。(二)给药途径7口服给药水难溶性药物往往脂溶性很高，难于分散于胃肠液水难溶性药物往往脂溶性很高，难于分散于胃肠液中，从而吸收很差。中，从而吸收很差。包封于脂质体后，脂质体可形成水性分散液，增加包封于脂质体后，脂质体可形成水性分散液，增加药物在胃肠液中的分散，即可通过胃肠道吸收。药物在胃肠液中的分散，即可通过胃肠道吸收。复习题1.1.脂脂质质体体的的基基本本概概念念、组组成成与与结结构构、与与胶团的区别胶团的区别2脂质体的剂型特点和体内作用特点脂质体的剂型特点和体内作用特点3脂质体的制备方法、质量标准谢谢 谢谢