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1、2021/9/131第二章第二章 生化药物制备工艺生化药物制备工艺第一节第一节氨基酸类药物的制备氨基酸类药物的制备第二节第二节多肽与蛋白质类药物的制备多肽与蛋白质类药物的制备第三节第三节核酸类药物的制备核酸类药物的制备第四节第四节酶类药物的制备酶类药物的制备第五节第五节糖类药物的制备糖类药物的制备第六节第六节脂类药物的制备脂类药物的制备第七节第七节维生素与辅酶类药物的制备维生素与辅酶类药物的制备第二篇第二篇 重要生物药物制备工艺重要生物药物制备工艺 2021/9/132第一节第一节 氨基酸类药物的制备氨基酸类药物的制备一、氨基酸及其衍生物在医药中的应用一、氨基酸及其衍生物在医药中的应用氨基酸是
2、构成蛋白质的基本组成单位，蛋白质的氨基酸是构成蛋白质的基本组成单位，蛋白质的生物功能与构成蛋白质的氨基酸种类、数量、排列顺生物功能与构成蛋白质的氨基酸种类、数量、排列顺序及由其形成的空间构象有密切的关系。序及由其形成的空间构象有密切的关系。氨基酸通过体内转化而维持其动态平衡，若其动氨基酸通过体内转化而维持其动态平衡，若其动态平衡失调，则机体代谢紊乱，甚至引起病变。态平衡失调，则机体代谢紊乱，甚至引起病变。必需必需氨基酸：人及哺乳动物自身不能合成，需由食物供应。氨基酸：人及哺乳动物自身不能合成，需由食物供应。氨氨基基酸酸具具有有丰丰富富的的营营养养价价值值，能能治治疗疗多多种种疾疾病病，氨氨基基
3、酸酸及及其其衍衍生生物物能能够够治治疗疗消消化化道道疾疾病病、肝肝病病、脑脑及及神经系统疾病、肿瘤和其它与氨基酸相关联的疾病。神经系统疾病、肿瘤和其它与氨基酸相关联的疾病。2021/9/133二、氨基酸类药物的生产方法二、氨基酸类药物的生产方法1、目目前前全全世世界界天天然然氨氨基基酸酸的的年年总总产产量量在在百百万万吨吨左左右右，其其中中产产量量较较大大者者有有谷谷氨氨酸酸、蛋蛋氨氨酸酸及及赖赖氨氨酸酸，其其次次为为天天门门冬冬氨氨酸酸、苯苯丙丙氨氨酸酸及及胱胱氨氨酸酸等等。它它们们主主要要用用于于医药、食品、饲料及化工医药、食品、饲料及化工行业中。行业中。2、氨氨基基酸酸的的生生产产方方法
4、法有有天天然然蛋蛋白白质质水水解解法法、发发酵酵法、酶转化法法、酶转化法及及化学合成法化学合成法等四种。等四种。3、氨氨基基酸酸及及其其衍衍生生物物类类药药物物已已有有百百种种之之多多，但但主主要要是是以以20种种氨氨基基酸酸为为原原料料经经酯酯化化、酰酰化化、取取代代及及成成盐盐等化学方法或酶转化法生产。等化学方法或酶转化法生产。2021/9/134（一）水解法（一）水解法1、基本原理与过程、基本原理与过程以毛发、血粉及废蚕丝等蛋白质为原料，通过以毛发、血粉及废蚕丝等蛋白质为原料，通过酸、酸、碱或酶水解成碱或酶水解成多种氨基酸混合物，经分离纯化获得各多种氨基酸混合物，经分离纯化获得各种药用氨
5、基酸的方法称为水解法。种药用氨基酸的方法称为水解法。目前用水解法生产的氨基酸有目前用水解法生产的氨基酸有L-胱氨酸、胱氨酸、L-精氨精氨酸、酸、L-亮氨酸、亮氨酸、L-异亮氨酸、异亮氨酸、L-组氨酸、组氨酸、L-脯氨酸及脯氨酸及L-丝氨酸丝氨酸等。等。水解法生产氨基酸的主要过程为水解法生产氨基酸的主要过程为水解、分离水解、分离和和结结晶晶精制三个步骤。精制三个步骤。2021/9/135（1）蛋白质水解方法）蛋白质水解方法目前蛋白质水解分为目前蛋白质水解分为酸水解法、碱水解法酸水解法、碱水解法及及酶水酶水解法解法三种。三种。酸酸水水解解法法：蛋蛋白白质质原原料料用用610molL盐盐酸酸或或8m
6、olL硫硫酸酸于于110120（回回流流煮煮沸沸）水水解解1224h，除除酸酸后后即即得得多多种种氨氨基基酸酸混混合合物物。此此法法优优点点是是水水解解迅迅速速而而彻彻底底，产产物物全全部部为为L-L-型型氨氨基基酸酸，无无消消旋旋作作用用。缺缺点点是是色色氨氨酸酸全全部部被被破破坏坏，丝丝氨氨酸酸及及酪酪氨氨酸酸部部分分被被破破坏，且产生大量废酸污染环境。工业上较普遍采用。坏，且产生大量废酸污染环境。工业上较普遍采用。2021/9/136碱碱水水解解法法：蛋蛋白白质质原原料料经经6molL氢氢氧氧化化钠钠或或4molL氢氢氧氧化化钡钡于于100水水解解6h即即得得多多种种氨氨基基酸酸混混合合
7、物物。该该法法水水解解迅迅速速而而彻彻底底，且且色色氨氨酸酸不不被被破破坏坏，但但含含羟羟基基或或巯巯基基的的氨氨基基酸酸全全部部被被破破坏坏，且且产产生生消消旋旋作作用用。工业上多不采用。工业上多不采用。酶酶水水解解法法：蛋蛋白白质质原原料料在在一一定定pH和和温温度度条条件件下下经经蛋蛋白白水水解解酶酶作作用用分分解解成成氨氨基基酸酸和和小小肽肽的的过过程程称称为为酶酶水解法。水解法。此此法法优优点点为为反反应应条条件件温温和和，无无需需特特殊殊设设备备，氨氨基基酸酸不不破破坏坏，无无消消旋旋作作用用。缺缺点点是是水水解解不不彻彻底底，产产物物中中除除氨氨基基酸酸外外，尚尚含含较较多多肽肽
8、类类。工工业业上上很很少少用用该该法法生生产产氨基酸而主要用于生产水解蛋白及蛋白胨。氨基酸而主要用于生产水解蛋白及蛋白胨。2021/9/137（2）氨基酸分离方法）氨基酸分离方法氨氨基基酸酸分分离离方方法法较较多多，通通常常有有溶溶解解度度法法、等等电电点点沉沉淀法、特殊试剂沉淀法、吸附法及离子交换法等。淀法、特殊试剂沉淀法、吸附法及离子交换法等。溶溶解解度度法法：是是依依据据不不同同氨氨基基酸酸在在水水中中或或其其它它溶溶剂剂中中的的溶解度差异溶解度差异而进行分离的方法。而进行分离的方法。胱胱氨氨酸酸和和酪酪氨氨酸酸均均难难溶溶于于水水，但但在在热热水水中中酪酪氨氨酸酸溶溶解解度度较较大大，
9、而而胱胱氨氨酸酸溶溶解解度度变变化化不不大大，故故可可将将混混合合物中胱氨酸、酪氨酸及其它氨基酸彼此分开。物中胱氨酸、酪氨酸及其它氨基酸彼此分开。特特殊殊试试剂剂沉沉淀淀法法：系系采采用用某某些些有有机机或或无无机机试试剂剂与与相相应氨基酸形成应氨基酸形成不溶性衍生物不溶性衍生物的分离方法。的分离方法。2021/9/138吸吸附附法法：是是利利用用吸吸附附剂剂对对不不同同氨氨基基酸酸吸吸附附力力的的差差异异进进行行分分离离的的方方法法。如如颗颗粒粒活活性性炭炭对对苯苯丙丙氨氨酸酸、酪酪氨氨酸酸及及色色氨氨酸酸的的吸吸附附力力大大于于对对其其它它非非芳芳香香族族氨氨基基酸酸的的吸吸附力，故可从氨
10、基酸混合液中将上述氨基酸分离出来。附力，故可从氨基酸混合液中将上述氨基酸分离出来。离子交换法：离子交换法：是利用是利用离子交换剂对不同氨基酸吸附离子交换剂对不同氨基酸吸附能力的差异能力的差异进行分离的方法。氨基酸为进行分离的方法。氨基酸为两性电解质两性电解质，在特定条件下，不同氨基酸的带电性质及解离状态不在特定条件下，不同氨基酸的带电性质及解离状态不同，故同一种离子交换剂对不同氨基酸的吸附力不同。同，故同一种离子交换剂对不同氨基酸的吸附力不同。2021/9/139（3）氨基酸的精制方法）氨基酸的精制方法分分离离出出的的特特定定氨氨基基酸酸中中常常含含有有少少量量其其它它杂杂质质，需需进进行行精
11、精制制，常常用用的的有有结结晶晶和和重重结结晶晶技技术术，也也可可采采用用溶溶解解度度法法或或结晶与溶解度法相结合结晶与溶解度法相结合的技术。的技术。丙丙氨氨酸酸在在稀稀乙乙醇醇或或甲甲醇醇中中溶溶解解度度较较小小，且且pI为为6.0，故故丙丙氨氨酸酸可可在在pH6.0时时，用用50冷冷乙乙醇醇结结晶晶或或重重结结晶晶加加以以精精制。制。溶溶解解度度与与结结晶晶技技术术相相结结合合的的方方法法精精制制氨氨基基酸酸。如如在在沸沸水水中中苯苯丙丙氨氨酸酸溶溶解解度度大大于于酪酪氨氨酸酸100倍倍，若若将将含含少少量量酪酪氨氨酸酸的的苯苯丙丙氨氨酸酸粗粗品品溶溶于于15倍倍体体积积（wv）的的热热水
12、水中中，调调pH4.0左左右右，经经脱脱色色过过滤滤可可除除去去大大部部分分酪酪氨氨酸酸；滤滤液液浓浓缩缩至至原原体体积积的的13，加加2倍倍体体积积（vv）的的95乙乙醇醇，4放放置置，滤滤取取结结晶晶，用用95%乙乙醇醇洗洗涤涤，烘烘干干即即得得苯苯丙丙氨氨酸酸精品。精品。2021/9/13102、用水解法生产氨基酸的品种及工艺、用水解法生产氨基酸的品种及工艺绝绝大大多多数数氨氨基基酸酸均均可可采采用用酸酸水水解解法法生生产产，但但目目前前由由于于发发酵酵方方法法及及酶酶工工程程技技术术的的迅迅速速发发展展，仅仅有有几几种种氨氨基基酸仍采用酸水解法生产酸仍采用酸水解法生产。现胱氨酸与亮氨酸
13、生产为例。现胱氨酸与亮氨酸生产为例。L-胱氨酸（胱氨酸（L-Cystine，L-Cys2）的制备：）的制备：（1）L-胱胱氨氨酸酸的的结结构构与与性性质质：以以毛毛、发发及及蹄蹄甲甲等等角角蛋蛋白白中中含含量量最最多多。其其分分子子由由两两分分子子半半胱胱氨氨酸酸脱脱氢氢氧氧化化而成，结构为：而成，结构为：2021/9/1311L-胱氨酸自稀酸中形成六六角角形形或或六六角角柱柱形形晶晶体体，分分解解点点258261，pI为为5.05，25D为为-232。在25水中溶解度为0.011，在75水中为0.052。溶于无机酸及无机碱，在热热碱碱液液中中可可被被分分解解。不溶于乙乙醇醇、乙醚及丙酮乙醚及
14、丙酮。可被还原为还原为L-半胱氨酸半胱氨酸。（2）工艺路线）工艺路线2021/9/1312（3）工艺过程）工艺过程水水解解：在在1-1.5h内内升升温温至至110117水水解解7h（自自100时计）后出料时计）后出料,玻璃布过滤玻璃布过滤,收集滤液。收集滤液。中中和和：用用30%工工业业碱碱调调至至pH4.8，静静置置36h，涤涤纶纶布布滤取沉淀，离心甩干得滤取沉淀，离心甩干得L-胱氨酸粗品胱氨酸粗品。粗制粗制：加入：加入10mol/L盐酸、水，升温至盐酸、水，升温至6570，搅拌搅拌0.5小时，加活性炭小时，加活性炭16kg/0.2t粗品粗品，于，于8090保温保温0.5h，滤除活性炭。用，
15、滤除活性炭。用30%工业碱调滤液至工业碱调滤液至pH4.8，静置结晶，吸出上清液后，底部沉淀经离心，静置结晶，吸出上清液后，底部沉淀经离心甩干得胱氨酸粗品（甩干得胱氨酸粗品（）。）。2021/9/1313精精制制、中中和和：粗粗品品加加入入1mol/LHCl，升升温温至至70，加加活活性性炭炭1.52.5kg/50kg粗粗品品，85搅搅拌拌0.5h，过过滤滤，加加1.5倍倍体体积积蒸蒸馏馏水水，升升温温至至7580，搅搅拌拌下下用用12氨氨水水（化化学学纯纯）中中和和至至pH3.54.0，析析出出结结晶晶，滤滤取取胱胱氨氨酸酸结结晶晶，蒸蒸馏馏水水洗洗至至无无氯氯离离子子，真真空空干干燥燥得得
16、L-胱胱氨酸成品。氨酸成品。检检验验与与含含量量测测定定：应应为为六六角角形形或或六六角角柱柱形形白白色色结结晶晶，含含量量在在98.5以以上上，干干燥燥失失重重小小于于0.5，炽炽灼灼残残渣渣小小于于0.2，氯氯化化物物小小于于0.15，铁铁盐盐小小于于0.001，重重金金属属小于小于20ppm。作作用用与与用用途途：L-胱胱氨氨酸酸具具有有增增强强造造血血机机能能、升升高高白白细细胞胞、促促进进皮皮肤肤损损伤伤的的修修复复及及抗抗辐辐射射作作用用。临临床床上上用用于于治治疗疗辐辐射射损损伤伤、重重金金属属中中毒毒、慢慢性性肝肝炎炎、牛牛皮皮癣癣及及病病后后或或产后继发性脱发产后继发性脱发。
17、2021/9/1314L-亮氨酸（亮氨酸（L-Leucine，L-leu）的制备（自学）的制备（自学）2021/9/1315(二二)发酵法发酵法1、基本原理与过程、基本原理与过程工工业业上上，发发酵酵实实质质上上是是利利用用微微生生物物细细胞胞中中酶酶的的作作用用，将将培培养养基基中中有有机机物物转转化化为为细细胞胞或或其其它它有有机机物物的的过过程。程。利利用用微微生生物物代代谢谢中中间间产产物物加加入入NH3或或HNO3，合合成氨基酸。成氨基酸。2021/9/13162021/9/1317初初生生氨氨基基酸酸：微微生生物物通通过过固固氮氮作作用用、硝硝酸酸还还原原及及自自外外界界吸吸收收氨
18、氨使使酮酮酸酸氨氨基基化化成成相相应应的的氨氨基基酸酸，或或微微生生物物通通过过转转氨氨酶酶作作用用，将将一一种种氨氨基基酸酸的的氨氨基基转转移移到到另另一一种种酮酸酮酸上，生成的新氨基酸也称为上，生成的新氨基酸也称为初生氨基酸初生氨基酸。次次生生氨氨基基酸酸：在在微微生生物物作作用用下下，以以初初生生氨氨基基酸酸为为前体前体转化转化成的其它氨基酸。成的其它氨基酸。大大多多数数氨氨基基酸酸均均可可通通过过以以初初生生氨氨基基酸酸为为原原料料的的微微生生物转化作用而产生。物转化作用而产生。2021/9/13182021/9/13192、发酵法生产的氨基酸品种及工艺、发酵法生产的氨基酸品种及工艺微
19、微生生物物利利用用碳碳源源、氮氮源源及及盐盐类类几几乎乎可可合合成成所所有有氨氨基基酸酸。目目前前绝绝大大部部分分氨氨基基酸酸皆皆可可通通过过发发酵酵法法生生产产，其其缺缺点点是是产产物物浓浓度度低低，设设备备投投资资大大，工工艺艺管管理理要要求求严严格格，生生产产周周期期长长，成成本本高高。本本文文仅仅以以L-异异亮亮氨氨酸酸直直接接发发酵酵法为例，说明发酵法的基本过程。法为例，说明发酵法的基本过程。2021/9/1320L-L-异亮氨酸（异亮氨酸（L-IsoleucineL-Isoleucine，L-IleL-Ile）的制备）的制备（1 1）L-L-异异亮亮氨氨酸酸的的结结构构与与性性质质
20、：L-Ile存存在在子子所所有有蛋蛋白白质质中中，为为人人体体必必需需氨氨基基酸酸之之一一，分分子子式式为为C6H13NO2，分子量为，分子量为131.17，结构式为：，结构式为：2021/9/1321L-Ile在在乙乙醇醇中中形形成成菱菱形形叶叶片片状状或或片片状状晶晶体体，分分解解点点为为285286，L-Ile溶溶于于热热醋醋酸酸，在在20乙乙醇醇中中溶溶解解度度为为0.072，在在25水水中中为为4.12，在在75水水中中为为6.08，不溶于乙醚。，不溶于乙醚。（2 2）工艺路线）工艺路线2021/9/1322（3 3）工艺过程）工艺过程 菌种培养菌种培养 种子培养基组成（种子培养基组
21、成（%）为：）为：葡萄糖葡萄糖2尿素尿素0.3玉米浆玉米浆2.5豆饼水解液豆饼水解液0.1（以干豆饼计）（以干豆饼计）pH6.5。二级种子培养基另加二级种子培养基另加菜籽油菜籽油0.4，其余同一级种子，其余同一级种子培养基。培养基。一一级级种种子子培培养养：1000ml三三解解瓶瓶中中培培养养基基装装量量为为200ml，接接种种一一环环牛牛肉肉膏膏斜斜面面AS1.998菌菌种种，摇摇床床30培养（冲程培养（冲程7cm，频率，频率105次次min）16h。二级种子培养：接种量二级种子培养：接种量3.5，培养，培养8h，如此逐级，如此逐级2021/9/1323放大培养得足够量菌种。放大培养得足够量
22、菌种。灭菌、发酵灭菌、发酵 发酵培养液组成（发酵培养液组成（%）为）为:硫酸铵硫酸铵4.5豆饼水解液豆饼水解液0.4，玉米浆，玉米浆2.0碳酸钙碳酸钙4.5pH7.2，淀粉水解还原糖初糖浓，淀粉水解还原糖初糖浓度度11.5。在在5m3发酵罐中添加发酵罐中添加3吨发酵培养液，加热至吨发酵培养液，加热至118120，维持在，维持在1.1105Pa压力，灭菌压力，灭菌30min，立即通，立即通冰冰盐水冷却盐水冷却至至25。接入。接入1菌种（菌种（vv），维持），维持180转转min的搅拌速度，升温至的搅拌速度，升温至3031，以以0.2L（minL）通气量发酵）通气量发酵60h，在，在2450h之间
23、不断补之间不断补加加尿素尿素至至0.6，氨水至，氨水至0.27。2021/9/1324 除菌体、酸化除菌体、酸化 发发酵酵结结束束后后，发发酵酵液液加加热热至至100并并维维持持10min，冷冷却却过过滤滤，滤滤液液加加工工业业硫硫酸酸和和草草酸酸至至pH3.5，过过滤滤除除沉沉淀。淀。离子交换、吸附分离离子交换、吸附分离 上上述述滤滤液液每每分分钟钟以以树树脂脂量量1.5的的流流速速进进H十十-型型732离离子子交交换换柱柱（40100cm），以以100L去去离离子子水水洗洗柱柱，再再以以60、0.5molL氨氨水水按按3L/min的的流流速速进进行行洗洗脱脱，分部收集洗脱液。分部收集洗脱液
24、。2021/9/1325 浓缩赶氨浓缩赶氨合合并并pH312的的洗洗脱脱液液，7080减减压压蒸蒸馏馏、浓浓缩缩至至粘粘稠稠状状，加加去去离离子子水水至至原原体体积积的的14，再再浓浓缩缩至至粘粘稠状。如此重复三次。稠状。如此重复三次。脱色、浓缩、中和脱色、浓缩、中和上上述述浓浓缩缩物物加加去去离离子子水水至至原原体体积积的的14，搅搅拌拌均均匀匀，加加2molL盐盐酸酸调调pH3.5，加加上上1（wv）活活性性炭炭，70搅搅拌拌脱脱色色1h。滤滤除除活活性性炭炭，滤滤液液减减压压浓浓缩缩至至适适当当体体积积，用用2molL氨氨水水调调pH6.0，5沉沉淀淀过过夜夜,过过滤滤抽抽干，干，105
25、烘干得：烘干得：L-异亮氨酸半成品。异亮氨酸半成品。2021/9/1326精制、烘干精制、烘干每每10kgL-异异亮亮氨氨酸酸半半成成品品加加8L浓浓盐盐酸酸和和20L去去离离子子水水，加加热热至至80，搅搅拌拌溶溶解解，加加10kg氯氯化化钠钠至至饱饱和和，加加工工业业碱碱液液调调pH10.5，过过滤滤，滤滤液液用用碱碱调调pH1.5，5放放置置过过夜夜。滤滤取取沉沉淀淀，用用80L，去去离离子子水水加加热热至至80搅搅拌拌溶溶解解，加加适适量量氯氯化化钠钠和和1%（wv）活活性性炭炭，70搅搅拌拌脱脱色色lh过过滤滤，滤滤液液减减压压浓浓缩缩至至适适当当浓浓度度，用用氨氨水水调调pH6.0
26、，5放放置置结结晶晶过过夜夜。次次日日过过滤滤收收集集结结晶晶，抽抽干干，于于105烘房中烘干得烘房中烘干得L-异亮氨酸成品。异亮氨酸成品。（4）检验）检验应应为为菱菱形形叶叶片片状状或或片片状状晶晶体体，含含量量应应为为98.5101.5，干干燥燥失失重重不不超超过过0.3，炽炽灼灼残残渣渣不不大大于于含含量量测定与测定与L-亮氨酸的规定相同。亮氨酸的规定相同。2021/9/1327氯氯化化物物低低于于0.05，硫硫酸酸盐盐低低于于0.03，铁铁盐盐低低于于0.003,重金属低于重金属低于0.0015，砷盐低于，砷盐低于1.5ppm。（5）作作用用与与用用途途L-Ile为为必必需需氨氨基基酸
27、酸，是是复复方方氨氨基基酸酸输液的重要成份之一。输液的重要成份之一。2021/9/1328（三）酶转化法（三）酶转化法 （自学）（自学）（四）化学合成法（自学）（四）化学合成法（自学）2021/9/1329三、三、氨基酸输液氨基酸输液氨氨基基酸酸输输液液：多多种种结结晶晶L-氨氨基基酸酸依依特特定定比比例例混混合合制制成成的的静静脉脉内内输输注注液液。氨氨基基酸酸输输液液可可直直接接注注入入血血液液中中，促促进进蛋蛋白白质质、酶酶及及肽肽类类激激素素的的合合成成，提提高高血血浆浆蛋蛋白白浓浓度与组织蛋白含量，维持氮平衡，调节肌体正常代谢。度与组织蛋白含量，维持氮平衡，调节肌体正常代谢。现现已已
28、有有含含氨氨基基酸酸数数目目为为11、14、17、18及及20、21种种等等多多种种输输液液类类型型，氨氨基基酸酸浓浓度度分分别别有有3、5、9、10及及12等多种规格。等多种规格。有有些些氨氨基基酸酸输输液液还还加加入入山山梨梨醇醇、木木糖糖、维维生生素素、Na、K、Ca2+或或Mg2+等等成成分分，以以补补充充能能量量，提提高高氨氨基基酸酸的的利利用用率率及及其其营营养养价价值值，也也有有些些氨氨基基酸酸输输液液与与右右旋旋糖酐糖酐配伍制成较理想的配伍制成较理想的代血浆代血浆。2021/9/1330（一）氨基酸输液的组成与要求（一）氨基酸输液的组成与要求输输入入人人体体的的氨氨基基酸酸种种
29、类类、数数量量及及比比例例需需符符合合机机体体要要求求，否否则则利利用用度度将将下下降降，还还会会引引起起代代谢谢失失调调、拮拮抗抗及及中毒中毒等代谢并发症。等代谢并发症。1、组方原理与模式、组方原理与模式体体内内蛋蛋白白质质处处于于连连续续分分解解与与合合成成的的动动态态平平衡衡状状态态，故故氨氨基基酸酸输输液液以以被被患患者者的的有有效效利利用用为为度度。目目前前国国内内外外生生产产氨氨基基酸酸输输液液组组方方多多采采用用人人乳乳、全全蛋蛋白白、FAO、FA-WHO或或血血浆浆游游离离氨氨基基酸酸模模式式。组组方方中中必必须须含含8种种必必需需氨氨基基酸酸和和2种种半半必必需需氨氨基基酸酸
30、，所所有有氨氨基基酸酸均均为为L-型型。另另外外，组组方方中中尚尚需需含含5山山梨梨醇醇或或木木糖糖醇醇，以以补补充充能能量量、促促进进氨氨基基酸酸的的吸吸收收和和利利用用，同同时时加加半半胱胱氨氨酸酸作作为为稳稳定定剂剂，由此方能构成优良的氨基酸输液。，由此方能构成优良的氨基酸输液。2021/9/13312、处方中氨基酸的组成与比例、处方中氨基酸的组成与比例（1）氨基酸的构型）氨基酸的构型最理想的情况是全部使用最理想的情况是全部使用L-氨基酸氨基酸配制输液。配制输液。（2）必需氨基酸与非必需氨基酸的比例）必需氨基酸与非必需氨基酸的比例非必需氨基酸可由必需氨基酸或碳水化合物转化而非必需氨基酸可
31、由必需氨基酸或碳水化合物转化而来，补充非必需氨基酸可减少体内必需氨基酸的消耗。来，补充非必需氨基酸可减少体内必需氨基酸的消耗。输液中输液中必需氨基酸（必需氨基酸（E）与非必需氨基酸（）与非必需氨基酸（N）之比）之比（EN）依具体情况而定。一般在）依具体情况而定。一般在1：11：3之间；之间；必需氨基酸（必需氨基酸（E）占总氨基酸的）占总氨基酸的5075；必需氨；必需氨基酸（基酸（E）与总氮量（）与总氮量（T）之比以）之比以3为宜。为宜。国内氨基酸输液的国内氨基酸输液的总含氮量为总含氮量为0.60.8。2021/9/1332 （二）氨基酸输液配制（二）氨基酸输液配制复复方方氨氨基基酸酸配配方方种
32、种类类较较多多，配配制制方方法法亦亦不不尽尽相相同同。但但其其过过程程均均需需活活性性炭炭脱脱色色，且且需需维维持持一一定定pH范范围围。活活性性炭炭对对芳芳香香族族氨氨基基酸酸吸吸附附力力强强，引引起起损损失失，使使其其含含量量下下降降，故故配配料料时时需需将将芳芳香香族族氨氨基基酸酸用用量量增增加加20%以以弥弥补补损损失失，或或将将活活性性炭炭先先用用1苯苯丙丙氨氨酸酸吸吸附附饱饱和和后后再再应应用用。输输液液的的pH值值一一般般在在4.06.0为为适适宜宜，pH5.5最佳，酸度过大或接近中性皆影响色泽和产品质量。最佳，酸度过大或接近中性皆影响色泽和产品质量。2021/9/1333复方氨
33、基酸输液配制工艺复方氨基酸输液配制工艺1 1、稳稳定定及及难难溶溶氨氨基基酸酸的的溶溶解解：取取新新鲜鲜注注射射用用水水（约约全全量量的的23）于于容容器器中中，加加温温至至90，将将亮亮氨氨酸酸、异异亮亮氨氨酸酸、蛋蛋氨氨酸酸、苯苯丙丙氨氨酸酸、缬缬氨氨酸酸、天天冬冬氨氨酸酸及及谷谷氨氨酸酸依依次次投投入入，充充分分搅搅拌拌溶溶解解，停停止止加加热热，加加入入色色氨氨酸搅拌溶解。酸搅拌溶解。2 2、加加易易溶溶氨氨基基酸酸及及稳稳定定剂剂：投投入入其其它它易易溶溶氨氨基基酸酸及及稳稳定定剂剂（亚亚硫硫酸酸氢氢钠钠及及半半胱胱氨氨酸酸各各加加至至全全量量浓浓度度为为0.05），搅搅拌拌溶溶解解
34、，迅迅速速降降至至室室温温，加加注注射射用用水水至至近近全全量量，用用10氢氢氧氧化化钠钠液液调调pH4.55.5,加加注注射射用用水水至全量。至全量。2021/9/13343 3、脱脱色色与与灌灌封封：上上述述溶溶液液加加0.10.2（wv）的的活活性性炭炭，搅搅拌拌30min，滤滤除除活活性性炭炭，再再用用分分子子量量截截留留值值为为1万万2万万的的超超滤滤膜膜滤滤器器过过滤滤，滤滤液液分分装装于于250ml或或500ml输输液液瓶瓶中中，按按常常规规操操作作压压盖盖后后，于于105流流动动蒸蒸气气灭菌灭菌30min即得成品。即得成品。（三）质量标准（三）质量标准复复方方氨氨基基酸酸注注射
35、射液液种种类类较较多多，各各自自标标准准不不同同。现现介介绍绍“11种氨基酸注射液种氨基酸注射液”的质量标准。的质量标准。1、本本品品为为无无色色或或淡淡黄黄色色的的澄澄明明液液体体，每每种种氨氨基基酸酸含含量均应为量均应为标示量的标示量的80.0土土120.0。2、其其处处方方中中每每升升溶溶液液里里各各氨氨基基酸酸的的量量分分别别为为（g）：L-Leu10.0，L-Ile6.6，L-Phe9.9，L-Thr7.0，L-Va16.4，L-Met6.8，L-Trp3.0，L-Lys15.4，L-Arg9.02021/9/1335L-His3.5及及Gly6.0。3、pH值为值为5.57.0。4
36、、与与茚茚三三酮酮呈呈紫紫色色反反应应，与与硫硫酸酸锌锌及及溴溴试试剂剂呈呈淡淡红红色色反反应应。色色氨氨酸酸采采用用分分光光光光度度法法测测定定，其其余余氨氨基基酸酸采采用用氨氨基基酸酸自自动动分分析析仪仪或或高高效效液液相相色色谱谱仪仪分分离离测测定定。其其它它如如安安全全试试验验、热热原原及及降降压压物物质质等等均均应应符符合合中中国国药药典典1990年版的有关规定。年版的有关规定。（四）作用与用途（四）作用与用途对对代谢旺盛的病人代谢旺盛的病人及及严重消耗性病人严重消耗性病人的蛋白质合的蛋白质合成有促进作用。用于治疗成有促进作用。用于治疗肝性昏迷肝性昏迷、消化道吸收功能消化道吸收功能障碍障碍引起的引起的低蛋白血症、大面积烧伤、严重创伤低蛋白血症、大面积烧伤、严重创伤及及感感染染等疾患。等疾患。