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1、ICU常用常用镇静静药物介物介绍及及药学学监护n n重症医学的发生与发展旨在为多器官功能障碍的非终末期重症病人提供全面而有效的生命支持，以挽救病人的生命，并最大程度地恢复和保持病人的生活质量。n n重症病人获得充分的镇静和镇痛是ICU治疗的重要组成部分。重症患者处于强烈的应激环境中重症患者处于强烈的应激环境中 常见原因包括常见原因包括n n自身严重疾病的影响自身严重疾病的影响自身严重疾病的影响自身严重疾病的影响-病人因为病重而难以自理，病人因为病重而难以自理，病人因为病重而难以自理，病人因为病重而难以自理，各种有创诊治操作，自身伤病的疼痛各种有创诊治操作，自身伤病的疼痛各种有创诊治操作，自身伤
2、病的疼痛各种有创诊治操作，自身伤病的疼痛n n环境因素环境因素环境因素环境因素-病人被约束于床上，灯光长明，昼夜病人被约束于床上，灯光长明，昼夜病人被约束于床上，灯光长明，昼夜病人被约束于床上，灯光长明，昼夜不分，各种噪音（机器声、报警声、呼喊声不分，各种噪音（机器声、报警声、呼喊声不分，各种噪音（机器声、报警声、呼喊声不分，各种噪音（机器声、报警声、呼喊声），睡眠剥夺，邻床病人的抢救或去世），睡眠剥夺，邻床病人的抢救或去世），睡眠剥夺，邻床病人的抢救或去世），睡眠剥夺，邻床病人的抢救或去世n n隐匿性疼痛隐匿性疼痛隐匿性疼痛隐匿性疼痛-气管插管及其它各种插管，长时间气管插管及其它各种插管，长
3、时间气管插管及其它各种插管，长时间气管插管及其它各种插管，长时间卧床卧床卧床卧床n n对未来命运的忧虑对未来命运的忧虑对未来命运的忧虑对未来命运的忧虑-对疾病预后的担心，死亡的对疾病预后的担心，死亡的对疾病预后的担心，死亡的对疾病预后的担心，死亡的恐惧，对家人的思念与担心恐惧，对家人的思念与担心恐惧，对家人的思念与担心恐惧，对家人的思念与担心镇痛与镇静应作为镇痛与镇静应作为ICU内病人的常规治疗内病人的常规治疗 这一切都使得病人感觉到极度的这一切都使得病人感觉到极度的“无助无助”和和“恐惧恐惧”，构，构成对病人的恶性刺激，增加着病人的痛苦，甚至使病人因成对病人的恶性刺激，增加着病人的痛苦，甚至
4、使病人因为这种为这种“无助与恐惧无助与恐惧”而躁动挣扎，危及生命安全。而躁动挣扎，危及生命安全。50%50%的病人有痛苦的记忆的病人有痛苦的记忆 No place is more phobic than ICU.No place is more phobic than ICU.下辈子打死也不去下辈子打死也不去ICUICU70%70%以上的病人在以上的病人在ICUICU期间存在着焦虑与躁动期间存在着焦虑与躁动ICU病人镇痛镇静治疗的目的与意义病人镇痛镇静治疗的目的与意义n n去除不适感，减少刺激，避免过度兴奋去除不适感，减少刺激，避免过度兴奋去除不适感，减少刺激，避免过度兴奋去除不适感，减少刺激
5、，避免过度兴奋n n改善病人睡眠，消除改善病人睡眠，消除改善病人睡眠，消除改善病人睡眠，消除ICUICUICUICU痛苦记忆痛苦记忆痛苦记忆痛苦记忆n n消除焦虑、躁动甚至谵妄消除焦虑、躁动甚至谵妄消除焦虑、躁动甚至谵妄消除焦虑、躁动甚至谵妄n n降低代谢率，减少氧耗，减轻各器官的代谢负担降低代谢率，减少氧耗，减轻各器官的代谢负担降低代谢率，减少氧耗，减轻各器官的代谢负担降低代谢率，减少氧耗，减轻各器官的代谢负担 镇痛与镇静治疗并不等同，对于同时存在疼痛因镇痛与镇静治疗并不等同，对于同时存在疼痛因素的病人，应首先实施有效的镇痛治疗。镇静治疗则素的病人，应首先实施有效的镇痛治疗。镇静治疗则是在先
6、已祛除疼痛因素的基础之上帮助病人克服焦虑，是在先已祛除疼痛因素的基础之上帮助病人克服焦虑，诱导睡眠和遗忘的进一步治疗。诱导睡眠和遗忘的进一步治疗。理想的镇静药物理想的镇静药物n n快速起效，快速消除快速起效，快速消除n n心血管和呼吸系统没有抑制作用心血管和呼吸系统没有抑制作用n n不依赖于肝、肾功能不依赖于肝、肾功能n n无药物相互作用无药物相互作用n n无药物蓄积无药物蓄积n n价格便宜或总费用低价格便宜或总费用低ICU最常用的镇静药物最常用的镇静药物n n苯二氮卓类药物n n 咪唑安定、氯羟安定及安定n n丙泊酚n n2受体激动剂n n 右美托咪定苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 u 苯二氮
7、卓类是较理想的镇静、催眠药物。它通过苯二氮卓类是较理想的镇静、催眠药物。它通过与中枢神经系统内与中枢神经系统内GABAGABA受体的相互作用，产生剂量相受体的相互作用，产生剂量相关的催眠、抗焦虑和顺行性遗忘作用；其本身无镇痛关的催眠、抗焦虑和顺行性遗忘作用；其本身无镇痛作用，但与阿片类镇痛药有协同作用，可明显减少阿作用，但与阿片类镇痛药有协同作用，可明显减少阿片类药物的用量。片类药物的用量。u 苯二氮卓类药物的作用存在较大的个体差异。老苯二氮卓类药物的作用存在较大的个体差异。老年病人、肝肾功能受损者药物清除减慢，肝酶抑制剂年病人、肝肾功能受损者药物清除减慢，肝酶抑制剂亦影响药物的代谢。亦影响药
8、物的代谢。u 苯二氮卓类药物负荷剂量可引起血压下降，尤其苯二氮卓类药物负荷剂量可引起血压下降，尤其是血流动力学不稳定的病人；反复或长时间使用苯二是血流动力学不稳定的病人；反复或长时间使用苯二氮卓类药物可致药物蓄积或诱导耐药的产生；该类药氮卓类药物可致药物蓄积或诱导耐药的产生；该类药物有可能引起反常的精神作用。物有可能引起反常的精神作用。安安 定定 长效，能迅速进入中枢神经系统，长效，能迅速进入中枢神经系统，2-3 2-3 分钟内能产生分钟内能产生镇静作用，苏醒延迟，不作为常规用药。镇静作用，苏醒延迟，不作为常规用药。静脉注射可引起注射部位疼痛。但其代谢产物去甲安定和去静脉注射可引起注射部位疼痛
9、。但其代谢产物去甲安定和去甲羟安定均有类似安定的药理活性，且半衰期长。因此反甲羟安定均有类似安定的药理活性，且半衰期长。因此反复用药可致蓄积而使镇静作用延长。复用药可致蓄积而使镇静作用延长。大剂量可引起一定的呼吸抑制和血压下降。大剂量可引起一定的呼吸抑制和血压下降。氯羟安定氯羟安定n nICU病人长期镇静治疗的首选药物。由于其起效较慢（5min），半衰期长（12-15h），故不适于治疗急性躁动。n n 氯羟安定的优点是对血压、心率和外周阻力无明显影响，对呼吸无抑制作用。n n 缺点是易于在体内蓄积，苏醒慢；其溶剂丙二醇长期大剂量输注可能导致急性肾小管坏死、代谢性酸中毒及高渗透压状态。咪唑安定咪
10、唑安定n n特点：特点：n n消除半衰期短消除半衰期短 1.5-2.5h 1.5-2.5h，适于手术和，适于手术和ICUICU镇静镇静n n水溶性水溶性 局部注射无疼痛，极少产生静脉局部注射无疼痛，极少产生静脉炎炎n n镇静、抗焦虑作用强镇静、抗焦虑作用强 药效为安定的药效为安定的3 3倍，倍，30-90s30-90s起效起效n n顺行性遗忘作用强顺行性遗忘作用强 解除患者痛苦记忆解除患者痛苦记忆n n易于与其他药物联合应用易于与其他药物联合应用咪唑安定咪唑安定 用药后可引起呼吸抑制、血压下降，低血容量病人尤著，持续缓慢静脉输注可有效减少其副作用。咪唑安定长时间用药后会有蓄积和镇静效果的延长，
11、在肾衰病人尤为明显；部分病人还可产生耐受现象。丙泊酚、西米替丁、红霉素和其他细胞色素P450酶抑制剂可明显减慢咪唑安定的代谢速率。丙泊酚丙泊酚n作用机制作用机制n 增强增强GABAaGABAa的传导的传导n 精细地干预精细地干预GABAGABA能的激活能的激活n 抑制谷氨酸的释放抑制谷氨酸的释放n 抑制钠离子通道依赖性的钠离子内流抑制钠离子通道依赖性的钠离子内流n 调控谷氨酸的释放调控谷氨酸的释放作用特点作用特点n n丙泊酚是一种广泛使用的静脉镇静药物；特点是起效快（1-2min），作用时间短（10-15min），撤药后迅速清醒，且镇静深度呈剂量依赖性，镇静深度容易控制。丙泊酚亦可产生遗忘作用
12、和抗惊厥作用。n n丙泊酚具有减少脑血流、降低颅内压(ICP)，降低脑氧代谢率的作用。用于颅脑损伤病人的镇静可减轻ICP的升高。而且丙泊酚半衰期短，停药后清醒快，利于进行神经系统评估。此外，丙泊酚还有直接扩张支气管平滑肌的作用。n n 丙泊酚单次注射时可出现暂时性呼吸抑制和血压丙泊酚单次注射时可出现暂时性呼吸抑制和血压下降、心动过缓，对血压的影响与剂量相关，尤见下降、心动过缓，对血压的影响与剂量相关，尤见于心脏储备功能差、低血容量的病人。于心脏储备功能差、低血容量的病人。n n 丙泊酚的溶剂为乳化脂肪，提供热卡丙泊酚的溶剂为乳化脂肪，提供热卡1.11.1卡卡/毫升，毫升，长期或大量应用可能导致
13、高甘油三酯血症；长期或大量应用可能导致高甘油三酯血症；2%2%丙泊丙泊酚可降低高甘油三酯血症的发生率酚可降低高甘油三酯血症的发生率 ，因此更适宜于，因此更适宜于ICUICU病人应用。病人应用。n n 因乳化脂肪易被污染，故配制和输注时应注意无因乳化脂肪易被污染，故配制和输注时应注意无菌操作，单次药物输注时间不宜超过菌操作，单次药物输注时间不宜超过1212小时。小时。注意事项常用镇静药物比较理想镇静药物理想镇静药物镇静药物的给予镇静药物的给予n n镇静药的给药方式应以持续静脉输注为主，镇静药的给药方式应以持续静脉输注为主，首先应给予负荷剂量以尽快达到镇静目标。间断首先应给予负荷剂量以尽快达到镇静
14、目标。间断静脉注射一般用于负荷剂量的给予，以及短时间静脉注射一般用于负荷剂量的给予，以及短时间镇静且无需频繁用药的病人。镇静且无需频繁用药的病人。n n短期短期短期短期(=3(3(3天天天天)镇静镇静镇静镇静n n 丙泊酚与咪唑安定相比，丙泊酚苏醒更快、拔丙泊酚与咪唑安定相比，丙泊酚苏醒更快、拔丙泊酚与咪唑安定相比，丙泊酚苏醒更快、拔丙泊酚与咪唑安定相比，丙泊酚苏醒更快、拔管更早。在诱导期丙泊酚较易出现低血压，而咪唑管更早。在诱导期丙泊酚较易出现低血压，而咪唑管更早。在诱导期丙泊酚较易出现低血压，而咪唑管更早。在诱导期丙泊酚较易出现低血压，而咪唑安定易发生呼吸抑制，用药期间咪唑安定可产生更安定
15、易发生呼吸抑制，用药期间咪唑安定可产生更安定易发生呼吸抑制，用药期间咪唑安定可产生更安定易发生呼吸抑制，用药期间咪唑安定可产生更多的遗忘。氯羟安定长期应用的苏醒时间更有可预多的遗忘。氯羟安定长期应用的苏醒时间更有可预多的遗忘。氯羟安定长期应用的苏醒时间更有可预多的遗忘。氯羟安定长期应用的苏醒时间更有可预测性，且镇静满意率较高。因此氯羟安定更适合在测性，且镇静满意率较高。因此氯羟安定更适合在测性，且镇静满意率较高。因此氯羟安定更适合在测性，且镇静满意率较高。因此氯羟安定更适合在长期镇静时使用。长期镇静时使用。长期镇静时使用。长期镇静时使用。长期用镇静药的注意事项长期用镇静药的注意事项n n大剂量
16、使用镇静药治疗超过一周，可产生药物依赖性和戒断症状。n n 苯二氮卓类药物的戒断症状表现为：躁动、睡眠障碍、肌肉痉挛、肌阵挛、注意力不集中、经常打哈欠、焦虑、躁动、震颤、恶心、呕吐、出汗、流涕、声光敏感性增加、感觉异常、谵妄和癫痫发作。因此，为防止戒断症状，停药不应快速中断，而是有计划地逐渐减量。高选择性2-肾上腺素受体激动剂右美托咪啶右美托咪啶与与22和和11受体的亲和力受体的亲和力比率为比率为1620:11620:1作用于突触前作用于突触前22受体，负受体，负反馈调节突触前递质的释反馈调节突触前递质的释放放作用机制作用机制蓝斑核是中枢神蓝斑核是中枢神经系统内主要的经系统内主要的去甲肾上腺素
17、能去甲肾上腺素能神经支配部位，神经支配部位，与觉醒、睡眠及与觉醒、睡眠及焦虑有密切关系焦虑有密切关系右美托咪啶降低蓝斑核去甲肾上腺素能细胞 的活性，发挥镇静、催眠作用镇静、催眠和麻醉作用uu“清醒镇静清醒镇静”，类似于自然睡眠的非快速，类似于自然睡眠的非快速动眼相动眼相uu具有抗交感神经作用，可导致心动过缓和具有抗交感神经作用，可导致心动过缓和/或低血压或低血压uu无呼吸抑制作用无呼吸抑制作用 uu对认知功能抑制不明显对认知功能抑制不明显主要药效动力学指标主要药效动力学指标n n起效时间：10 15 minn n作用高峰：25 30 minn n起效比较缓慢n n 输注过程不宜频繁更换输注浓度
18、ICUICU中右美托咪啶常用给药方案中右美托咪啶常用给药方案u2ml:200g2ml:200g2ml:200g2ml:200gu需用需用需用需用5%GS5%GS5%GS5%GS、NSNSNSNS稀释达浓度稀释达浓度稀释达浓度稀释达浓度4g/ml4g/ml4g/ml4g/mlu负荷剂量负荷剂量负荷剂量负荷剂量1g/kg1g/kg1g/kg1g/kg，缓慢静注超过，缓慢静注超过，缓慢静注超过，缓慢静注超过10101010分钟分钟分钟分钟 u维持剂量维持剂量维持剂量维持剂量0.2-0.7g/kg/h0.2-0.7g/kg/h0.2-0.7g/kg/h0.2-0.7g/kg/hu与其他镇静剂或阿片类药
19、物同时给药时，需与其他镇静剂或阿片类药物同时给药时，需与其他镇静剂或阿片类药物同时给药时，需与其他镇静剂或阿片类药物同时给药时，需 u 要减少给药剂量要减少给药剂量要减少给药剂量要减少给药剂量右美托咪定的副作用右美托咪定的副作用n n血压下降，心率减慢血压下降，心率减慢n n 65 65岁岁n n低血容量低血容量n n高迷走张力高迷走张力n n糖尿病和高血压糖尿病和高血压n n严重心脏传导阻滞严重心脏传导阻滞n n给予负荷量时短暂高血压给予负荷量时短暂高血压n n上呼吸道梗阻：需要放置口咽或鼻咽通气道上呼吸道梗阻：需要放置口咽或鼻咽通气道n n窦性心动过缓窦性心动过缓/窦性停搏窦性停搏n n体
20、位性低血压体位性低血压镇静过程中各器官功能的监护镇静过程中各器官功能的监护 镇痛镇静治疗对病人各器官功能的影响是ICU医生必须重视的问题之一。在实施镇痛镇静治疗过程中应对病人进行严密监测，以达到最好的个体化治疗效果，最小的毒副作用和最佳的效价比苯二氮卓类苯二氮卓类n n呼吸功能呼吸功能n n 可产生剂量依赖性呼吸抑制作用，通常可产生剂量依赖性呼吸抑制作用，通常表现为潮气量降低，呼吸频率增加，低剂表现为潮气量降低，呼吸频率增加，低剂量的苯二氮卓类即可掩盖机体对缺氧所产量的苯二氮卓类即可掩盖机体对缺氧所产生的通气反应，低氧血症未得到纠正，特生的通气反应，低氧血症未得到纠正，特别是未建立人工气道通路
21、的病人需慎用。别是未建立人工气道通路的病人需慎用。n n循环功能循环功能n n 在给予负荷剂量时可发生低血压，血流在给予负荷剂量时可发生低血压，血流动力学不稳定尤其是低血容量的病人更易动力学不稳定尤其是低血容量的病人更易出现，因此，负荷剂量给药速度不宜过快。出现，因此，负荷剂量给药速度不宜过快。n n神经肌肉功能神经肌肉功能n n 可能引起躁动甚至谵妄等反常兴奋反应可能引起躁动甚至谵妄等反常兴奋反应n n消化功能消化功能n n 肝功能损害可减慢苯二氮卓类药物及其肝功能损害可减慢苯二氮卓类药物及其活性代谢产物的清除，肝酶抑制剂也会改变活性代谢产物的清除，肝酶抑制剂也会改变大多数苯二氮卓类药物代谢
22、，肝功能障碍或大多数苯二氮卓类药物代谢，肝功能障碍或使用肝酶抑制剂的病人应及时调节剂量。使用肝酶抑制剂的病人应及时调节剂量。丙泊酚丙泊酚n n呼吸功能呼吸功能呼吸功能呼吸功能n n 引起的呼吸抑制表现为潮气量降低和呼吸频引起的呼吸抑制表现为潮气量降低和呼吸频引起的呼吸抑制表现为潮气量降低和呼吸频引起的呼吸抑制表现为潮气量降低和呼吸频率增加，负荷剂量可能导致呼吸暂停，通常与速率增加，负荷剂量可能导致呼吸暂停，通常与速率增加，负荷剂量可能导致呼吸暂停，通常与速率增加，负荷剂量可能导致呼吸暂停，通常与速度及剂量直接相关，给予负荷剂量时应缓慢静脉度及剂量直接相关，给予负荷剂量时应缓慢静脉度及剂量直接相
23、关，给予负荷剂量时应缓慢静脉度及剂量直接相关，给予负荷剂量时应缓慢静脉推注，并酌情从小剂量开始，逐渐增加剂量达到推注，并酌情从小剂量开始，逐渐增加剂量达到推注，并酌情从小剂量开始，逐渐增加剂量达到推注，并酌情从小剂量开始，逐渐增加剂量达到治疗目的。治疗目的。治疗目的。治疗目的。n n循环功能循环功能循环功能循环功能n n 所致的低血压与全身血管阻力降低和轻度心所致的低血压与全身血管阻力降低和轻度心所致的低血压与全身血管阻力降低和轻度心所致的低血压与全身血管阻力降低和轻度心肌抑制有关，老年人表现更显著，注射速度和药肌抑制有关，老年人表现更显著，注射速度和药肌抑制有关，老年人表现更显著，注射速度和
24、药肌抑制有关，老年人表现更显著，注射速度和药物剂量是导致低血压的重要因素物剂量是导致低血压的重要因素物剂量是导致低血压的重要因素物剂量是导致低血压的重要因素n n神经系统神经系统n n 丙泊酚可减少脑血流，降低颅内压丙泊酚可减少脑血流，降低颅内压(ICP)，降低脑氧代谢率，对颅内压升高病，降低脑氧代谢率，对颅内压升高病人有利，对脑缺血病人需加强监测，慎重人有利，对脑缺血病人需加强监测，慎重应用应用n n代谢功能代谢功能n n 丙泊酚以脂肪乳剂为载体，长时间或丙泊酚以脂肪乳剂为载体，长时间或大剂量应用时应监测血甘油三脂水平，并大剂量应用时应监测血甘油三脂水平，并根据用量相应减少营养支持中的脂肪乳
25、剂根据用量相应减少营养支持中的脂肪乳剂供给量。供给量。n n 丙泊酚输注综合症（丙泊酚输注综合症（PRIS）n n19981998年年BrayBray第一次用第一次用PRISPRIS来描述与丙泊酚来描述与丙泊酚输输注有关的儿童注有关的儿童患者的患者的临临床状床状态态，将，将PRISPRIS定定义为义为：急性：急性顽顽固性心固性心动过缓导动过缓导致的心跳停止，伴随致的心跳停止，伴随1 1项项或多或多项项以下以下临临床表床表现现：代酸，横：代酸，横纹纹肌溶解肌肌溶解肌红红蛋白尿，高脂血症，尸蛋白尿，高脂血症，尸检发现检发现肝大或脂肪肝肝大或脂肪肝n nCrmeCrme在在20012001年提出了成
26、人年提出了成人PRISPRIS的的诊诊断断标标准：年准：年龄龄18551855岁进岁进行性心衰和心律失常，代酸、高行性心衰和心律失常，代酸、高钾钾和肌和肌细细胞破坏胞破坏证证据据三者中至少三者中至少2 2项项；并排除其他原因；并排除其他原因导导致的心衰、致的心衰、脓脓毒症、毒症、多器官功能衰竭或横多器官功能衰竭或横纹纹肌溶解的肌溶解的证证据据n nPRISPRIS的定的定义义和和临临床表床表现现复复杂杂多多样样，难难以以识别识别和和诊诊断断PRIS发病机制发病机制核心机制：丙泊酚损伤线粒体功能引起脂肪酸氧化代谢障碍l丙泊酚直接抑制CPTI，阻止长链脂肪酸进入线粒体l丙泊酚损伤呼吸链复合体II，
27、导致氧化中断，造成中短链脂肪酸不能代谢易感因素易感因素uICUICU中的重症患者中的重症患者u外源性糖皮质激素或儿茶酚胺的注入外源性糖皮质激素或儿茶酚胺的注入u丙泊酚使用量丙泊酚使用量4mg/kg/h+4mg/kg/h+输注时间输注时间48h48hu低龄（低龄（16y48h48h48h48h时，剂量时，剂量时，剂量时，剂量4mg/kg/h4mg/kg/h4mg/kg/h4mg/kg/hn n 与咪达唑仑交替使用与咪达唑仑交替使用与咪达唑仑交替使用与咪达唑仑交替使用n n严格掌握适应症：严格掌握适应症：严格掌握适应症：严格掌握适应症：3 3 3 3岁以下儿童不用丙泊酚镇岁以下儿童不用丙泊酚镇岁以
28、下儿童不用丙泊酚镇岁以下儿童不用丙泊酚镇 n n 静，成人长时间镇静慎用丙泊酚静，成人长时间镇静慎用丙泊酚静，成人长时间镇静慎用丙泊酚静，成人长时间镇静慎用丙泊酚n n密切监测：不可解释的酸中毒密切监测：不可解释的酸中毒密切监测：不可解释的酸中毒密切监测：不可解释的酸中毒 n n 突发广泛的心肌缺血性改变突发广泛的心肌缺血性改变突发广泛的心肌缺血性改变突发广泛的心肌缺血性改变n n及时处理：停止输入丙泊酚及时处理：停止输入丙泊酚及时处理：停止输入丙泊酚及时处理：停止输入丙泊酚n n 能量合剂，心肺功能支持、能量合剂，心肺功能支持、能量合剂，心肺功能支持、能量合剂，心肺功能支持、CRRTCRRTCRRTCRRT等等等等右美托咪定右美托咪定n n循环功能循环功能2受体激动剂具有抗交感神经作用，可导致心动过缓和/或低血压。谢谢