医学专题前列腺癌的化疗.pptx

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1、晚期前列腺癌的内科治疗晚期前列腺癌的内科治疗中国医学科学院肿瘤医院内科中国医学科学院肿瘤医院内科周爱萍周爱萍 王金万王金万2021/7/19 星期一1晚期前列腺癌的治疗手段晚期前列腺癌的治疗手段内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗靶向治疗靶向治疗骨转移的治疗骨转移的治疗2021/7/19 星期一2晚期前列腺癌的演进和治疗策略一线内分一线内分泌治疗泌治疗化疗化疗二线内分泌二线内分泌骨转移灶治疗骨转移灶治疗靶向治疗靶向治疗化疗化疗骨转移灶治疗骨转移灶治疗靶向治疗靶向治疗姑息治疗为主姑息治疗为主 雄激素敏感雄激素敏感雄激素非依赖雄激素非依赖雄激素非依赖雄激素非依赖激素非依赖激素非依赖激素非依赖激素非依赖 终

2、末期终末期14-30月12-20月2021/7/19 星期一3晚期前列腺癌的临床分类晚期前列腺癌的临床分类-按对激素的反应按对激素的反应2021/7/19 星期一4雄激素非依赖前列腺癌雄激素非依赖前列腺癌（ndrogen Independent Prostate Cancer,AIPC):病理证实为前列腺癌病理证实为前列腺癌去势水平（血清睾酮去势水平（血清睾酮 50ng/ml 50ng/ml 或或 0.375nmol/L 0.375nmol/L）可测量病变的进展或者骨转移的进展可测量病变的进展或者骨转移的进展如仅仅是如仅仅是PSAPSA升高，而无临床转移病灶升高，而无临床转移病灶,或者或者PS

3、APSA升高而转移灶稳定即无症状升高而转移灶稳定即无症状的患者，应连续的患者，应连续2 2次复查每次间隔次复查每次间隔 1 1周，周，PSA PSA均升高，并且均升高，并且PSAPSA水平水平 5ng/ml5ng/ml停止抗雄激素治疗停止抗雄激素治疗4 46 6周（福至尔周（福至尔4 4周，康士得周，康士得6 6周）周）PSA Working Group J Clin Oncol,1999,17:3461激素非依赖前列腺癌（激素非依赖前列腺癌（Hormone independant Prostate Cancer,HIPC)：对所有的内分泌治疗均失败对所有的内分泌治疗均失败 晚期前列腺癌的临床

4、分类晚期前列腺癌的临床分类-按对激素的反应按对激素的反应2021/7/19 星期一5AIPC的临床分类的临床分类有症状伴转移灶进展有症状伴转移灶进展 Symptomatic metastatic disease(Progression)无症状，转移灶病变稳定，但无症状，转移灶病变稳定，但PSA升高升高 Asymptomatic metastatic disease(Stable)and an increasing PSA只有只有PSA升高升高2021/7/19 星期一6晚期前列腺癌治疗的目的晚期前列腺癌治疗的目的 激素非依赖前列腺癌的主要症状：激素非依赖前列腺癌的主要症状：骨疼痛骨疼痛:80-

5、90%:80-90%的晚期病人发生骨转移的晚期病人发生骨转移乏力乏力晚期前列腺癌治疗的主要目的：晚期前列腺癌治疗的主要目的：延长生存延长生存 提高生活质量：控制疼痛提高生活质量：控制疼痛 减轻乏力减轻乏力2021/7/19 星期一7客观疗效评价困难客观疗效评价困难 大多数病人只有骨转移和大多数病人只有骨转移和/或或PSA升高升高:PSA反应率反应率 只有只有10-20%的病人有可测量病灶的病人有可测量病灶:WHO/RECEISTPSA 反应率反应率 -PSA 下降下降50%,且维持且维持4周以上周以上 -无临床和影象学进展的证据无临床和影象学进展的证据PSA进展进展:-PSA 升高超过升高超过

6、25%,且绝对值且绝对值5ng/mlTime to PSA progression总生存（）总生存（）QOL,symptomatic improvement骨痛的缓解是重要的指标骨痛的缓解是重要的指标AIPC的疗效评价指标的疗效评价指标客观疗效客观疗效主观疗效主观疗效2021/7/19 星期一8 晚期前列腺癌的化疗晚期前列腺癌的化疗2021/7/19 星期一9晚期前列腺癌的化疗晚期前列腺癌的化疗 化疗适应症化疗适应症 -雄激素非依赖的晚期前列腺癌雄激素非依赖的晚期前列腺癌(AIPC)(AIPC)-激素非依赖的前列腺癌激素非依赖的前列腺癌(HIPC)(HIPC)化疗的演进化疗的演进 -传统的化疗

7、传统的化疗 -紫杉类药物紫杉类药物 -二线化疗二线化疗 -新药新药2021/7/19 星期一10单一化疗药物治疗晚期前列腺癌的的疗效单一化疗药物治疗晚期前列腺癌的的疗效药物药物病例数病例数50%PSA50%PSA的下降的下降率（率（%）肿瘤进展时肿瘤进展时间（月）间（月）生存时间生存时间（月）（月）症状缓症状缓解解泰索帝泰索帝13813838-4638-464.6-5.14.6-5.19.4-279.4-27是是米托蒽醌米托蒽醌25525533-4833-483.7-8.13.7-8.112.3-2312.3-23是是表阿霉素表阿霉素26026024-3224-32NANA9-139-13是是

8、环磷酰胺环磷酰胺53534 4NA8-12.78-12.7是是雌二醇氮芥雌二醇氮芥42422121NA是是去甲长春花碱去甲长春花碱4415.9NA是是阿霉素阿霉素1351353.5-4.63.5-4.68-10.88-10.8是是2021/7/19 星期一11晚期前列腺癌的化疗传统药物晚期前列腺癌的化疗传统药物有效的传统化疗药物有效的传统化疗药物:-米托蒽醌、阿霉素、表阿霉素、环磷酰胺、雌二醇氮芥、去甲长春花碱等米托蒽醌、阿霉素、表阿霉素、环磷酰胺、雌二醇氮芥、去甲长春花碱等 -米托蒽醌、表阿霉素的米托蒽醌、表阿霉素的PSAPSA下降率最高下降率最高 -常用的联合方案常用的联合方案 MITO+

9、PDN,ORR 32%,-MITO+PDN,ORR 32%,-传统的标准方案传统的标准方案(美国美国FDAFDA批准，批准，)NVB+PDN,ORR 30.1%NVB+PDN,ORR 30.1%DDP+ADM,ORR 43%DDP+ADM,ORR 43%AADM+MMC+5-FU,ORR 50%AADM+MMC+5-FU,ORR 50%VLB+VLB+癌腺治癌腺治,0RR 54%,0RR 54%传统的化疗药物对传统的化疗药物对AIPCAIPC的主要作用的主要作用:-对有症状的对有症状的AIPC,AIPC,以米托蒽醌为主的化疗可显著缓解患者骨以米托蒽醌为主的化疗可显著缓解患者骨 转移灶的疼痛，改

10、善生活质量转移灶的疼痛，改善生活质量,但对生存基本上无影响但对生存基本上无影响 -对无临床症状的对无临床症状的AIPCAIPC，以米托蒽醌为主的化疗价值不明确，化疗有，以米托蒽醌为主的化疗价值不明确，化疗有 效率可达效率可达25%25%50%50%，中位进展时间，中位进展时间5 58 8个月，但对总生存率和生活个月，但对总生存率和生活 质量无改善质量无改善 -对于对于PSA-only AIPCPSA-only AIPC患者，建议不作化疗而采用二线的内分泌治疗患者，建议不作化疗而采用二线的内分泌治疗2021/7/19 星期一12晚期前列腺癌的化疗紫杉类药物晚期前列腺癌的化疗紫杉类药物最近两项大规

11、模的最近两项大规模的期临床随机对照研究显示以多期临床随机对照研究显示以多 西紫杉醇为基础的化疗方案可延长有转移的西紫杉醇为基础的化疗方案可延长有转移的AIPCAIPC的的生存期，疼痛缓解率增加，但毒副作用也增加生存期，疼痛缓解率增加，但毒副作用也增加 -SWOG 9916 SWOG 9916 研究研究 -TAX 327 -TAX 327 研究研究 N Engl J Med 2004N Engl J Med 20042004.5.19,2004.5.19,美国批准美国批准多西紫杉醇多西紫杉醇+强的松强的松 治疗晚期前列腺癌治疗晚期前列腺癌-新的标准化疗新的标准化疗 2021/7/19 星期一13

12、AIPC的化疗疗效的化疗疗效2021/7/19 星期一14多西紫杉醇多西紫杉醇+雌二醇氮芥雌二醇氮芥 VS VS 米托蒽醌米托蒽醌+强地松强地松治疗治疗AIPC:SWOG-9916AIPC:SWOG-9916774774例例 AIPC AIPC随机分组接受随机分组接受:多西紫杉醇多西紫杉醇+雌二醇氮芥雌二醇氮芥 或或:米托蒽醌米托蒽醌+强地松强地松结果结果多西紫杉醇多西紫杉醇+雌二醇氮芥雌二醇氮芥(n=338)(n=338)米托蒽醌米托蒽醌+强地松强地松(n=336)(n=336)pPSA 反应率反应率50270.01TTP6.3月月3.2月月0.01OS17.5月月15.6月月0.02202

13、1/7/19 星期一152021/7/19 星期一162021/7/19 星期一17结果结果:不良反应不良反应2021/7/19 星期一18结结 论论多西紫杉醇多西紫杉醇+雌二醇氮芥治疗雌二醇氮芥治疗AIPCAIPC较米托蒽醌较米托蒽醌+强地松提高强地松提高PSAPSA缓解率缓解率,延长总生存延长总生存多西紫杉醇多西紫杉醇+雌二醇氮芥治疗的毒副作用发生率高于较米托雌二醇氮芥治疗的毒副作用发生率高于较米托 蒽醌蒽醌+强地松强地松。2021/7/19 星期一19多西紫杉醇多西紫杉醇+强的松强的松 VS VS 米托蒽醌米托蒽醌+强的松强的松治疗治疗AIPC-TAX 327AIPC-TAX 327研究

14、研究 1006例例AIPC 随机分为随机分为3组组 A组：多西紫杉醇组：多西紫杉醇 75mg/m2，每，每3周周1次；次；B组：多西紫杉醇组：多西紫杉醇 30mg/m2，每周，每周1次次 5次，休息次，休息1周后重复；周后重复；C组：米托蒽醌组：米托蒽醌 12 mg/m2,每每3周周1次次 各组同时口服强地松各组同时口服强地松10mg/日。日。2021/7/19 星期一20结结 果果 A A组组(多西紫杉多西紫杉醇醇3 3周周)B B组组(多西紫杉多西紫杉醇每周醇每周)C C组组(米托蒽醌米托蒽醌)P(A组组 vs C组组)PSA 反应率反应率45%45%48%32%0.001疼痛缓解率疼痛缓

15、解率35%31%22%0.02生活质量改生活质量改善率善率22%23%13%0.009OS (月月)18.917.416.50.0092021/7/19 星期一212021/7/19 星期一222021/7/19 星期一23结果:不良反应2021/7/19 星期一24结 论多西紫杉醇多西紫杉醇+强的松治疗强的松治疗AIPCAIPC较米托蒽醌较米托蒽醌+强地松提高强地松提高PSAPSA缓解率缓解率,疼痛缓解率疼痛缓解率,提高生活质量提高生活质量,延长总生存延长总生存多西紫杉醇多西紫杉醇+强的松的毒副作用发生率高于较米托蒽醌强的松的毒副作用发生率高于较米托蒽醌+强地松强地松。2021/7/19 星

16、期一25晚期前列腺癌的化疗紫杉类新药晚期前列腺癌的化疗紫杉类新药PSA-only AIPC:ECOG1899研究研究 随机随机III期临床试验期临床试验 酮康唑酮康唑+氢化可的松氢化可的松 vs 泰索帝泰索帝+雌二醇氮芥雌二醇氮芥 目的目的:比较两者的生存情况比较两者的生存情况 探讨化疗在探讨化疗在PSA-only AIPC治疗中的价值治疗中的价值 2021/7/19 星期一26晚期前列腺癌的二线化疗晚期前列腺癌的二线化疗无标准的二线化疗方案无标准的二线化疗方案可选用其它对前列腺癌有效的药物可选用其它对前列腺癌有效的药物 米托蒽醌多西紫杉醇米托蒽醌多西紫杉醇 多西紫杉醇米托蒽醌多西紫杉醇米托蒽

17、醌 氢化考的松氢化考的松 新的化疗药物新的化疗药物?satraplatinsatraplatinIxabepiloneIxabepilone2021/7/19 星期一27多西紫杉醇二线治疗多西紫杉醇二线治疗AIPC研究者研究者 米托蒽醌米托蒽醌 多西紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇 米托蒽醌米托蒽醌Michels et alMichels et alN=33;RR=44%N=33;RR=44%N=35;PR15%N=35;PR15%Saad et alSaad et alN=30(20N=30(20可评价可评价););h,et al.h,et al.N=33;PR 60%,PFS 16.3

18、 N=33;PR 60%,PFS 16.3 周周N=35,PR 6%;PFS 6.1 N=35,PR 6%;PFS 6.1 周周Joshua et alJoshua et alN=20;PR45%;TTP 5N=20;PR45%;TTP 5月月 多西紫杉醇作为米托蒽醌失败后二线治疗的疗效与其作为一线相似多西紫杉醇作为米托蒽醌失败后二线治疗的疗效与其作为一线相似 多西紫杉醇失败后再用米托蒽醌疗效下降多西紫杉醇失败后再用米托蒽醌疗效下降2021/7/19 星期一28晚期前列腺癌化疗新药-Satraplatin第三代铂类第三代铂类剂量限制性毒性：骨髓抑制剂量限制性毒性：骨髓抑制期临床试验推荐剂量：期

19、临床试验推荐剂量：mg/m2mg/m2，连用天，连用天，期临床研究：一线治疗期临床研究：一线治疗 例进展性例进展性 Satraplatin Satraplatin单药单药,例可评价，有效率（）例可评价，有效率（）的的期临床随机试验期临床随机试验:一线治疗一线治疗;satraplatin+PDN satraplatin+PDNvsvs PDN PDN 预计入组例预计入组例;实际入组例实际入组例 结果：结果：satraplatin+PDNsatraplatin+PDNPDNPDN(月）月）.2.5 Satraplatin Satraplatin二线治疗的期临床随机试验二线治疗的期临床随机试验,正在

20、进行之中正在进行之中2021/7/19 星期一29晚期前列腺癌化疗新药晚期前列腺癌化疗新药Ixabepilone Ixabepilone(埃玻霉素)作用机理作用机理 促进微管聚合，形成多极纺锤体促进微管聚合，形成多极纺锤体;抑制有丝分裂抑制有丝分裂 与紫杉类药物作用相似，但结构不同与紫杉类药物作用相似，但结构不同 对紫杉类耐药的肿瘤有活性对紫杉类耐药的肿瘤有活性推荐剂量推荐剂量mg/m2mg/m2，每周重复，每周重复对晚期前列腺癌的一线治疗有效对晚期前列腺癌的一线治疗有效 -期临床试验期临床试验:Ixabepilone:Ixabepilone单药一线治疗治疗例未经化单药一线治疗治疗例未经化 疗

21、的，有效率（）疗的，有效率（）-期临床试验，期临床试验，IxabepiloneIxabepilone雌二醇氮介，一线治疗有效率雌二醇氮介，一线治疗有效率 （），（），.2.2 月月 主要不良反应为：中性粒细胞减少和神经病变，的病人出现主要不良反应为：中性粒细胞减少和神经病变，的病人出现 度的血栓栓塞事件度的血栓栓塞事件二线治疗的疗效二线治疗的疗效?正在进行研究：正在进行研究：-Ixabepilone -Ixabepilone二线治疗紫杉类失败的期临床试验二线治疗紫杉类失败的期临床试验 -Ixabepilone -Ixabepilone米托蒽醌二线治疗多西紫杉米托蒽醌二线治疗多西紫杉 醇失败的醇

22、失败的2021/7/19 星期一30内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗靶向治疗靶向治疗骨转移灶的治疗骨转移灶的治疗晚期前列腺癌的治疗晚期前列腺癌的治疗2021/7/19 星期一31晚期前列腺癌的靶向治疗晚期前列腺癌的靶向治疗(一一)抗血管生成药抗血管生成药在晚期前列腺癌的治疗中取得了初步疗效在晚期前列腺癌的治疗中取得了初步疗效Suramin(Suramin(苏拉明苏拉明)-杀锥虫药杀锥虫药 -很强的抗血管生成作用很强的抗血管生成作用,抑制多种生长因子的功能抑制多种生长因子的功能 -随机对照的临床研究随机对照的临床研究,460,460例例AIPC,suramin+PDN vs PDN,AIPC,sur

23、amin+PDN vs PDN,疼疼 痛缓解率痛缓解率43%vs 28%,p0.001),PSA43%vs 28%,p0.001),PSA反应率反应率 33%vs 16%,p=0.01),33%vs 16%,p=0.01),但总生存无差别但总生存无差别 Endostatin Endostatin(血管内皮抑素血管内皮抑素)-随机试验随机试验,288,288例无症状性例无症状性AIPC,ENndostatin vs placebo,TTP AIPC,ENndostatin vs placebo,TTP 7 vs 4.6 7 vs 4.6 月月,p=0.002;PSA TTP 2.5 vs 5.5

24、,p=0.002;PSA TTP 2.5 vs 5.5 月月,p=0.002),p=0.002)ThalidomideThalidomide -II -II期试验期试验,50,50例例AIPC,19%PSAAIPC,19%PSA反应反应2021/7/19 星期一32晚期前列腺癌的靶向治疗晚期前列腺癌的靶向治疗(二二)MLN2704:MLN2704:针对前列腺癌的靶向免疫藕联物针对前列腺癌的靶向免疫藕联物 以以PSMA(PSMA(前列腺癌特异性膜抗原前列腺癌特异性膜抗原)的单克隆抗体的单克隆抗体(MLN591)(MLN591)为导向物为导向物 以美登木素生物碱类抗微管药以美登木素生物碱类抗微管药

25、DM1DM1为细胞毒药物为细胞毒药物 I/II I/II期临床试验期临床试验:330mg/m2,q2w,4/6:330mg/m2,q2w,4/6例病人例病人PSAPSA下降下降49-88%,49-88%,但但 2,3 2,3度的外周神经毒性发生率高度的外周神经毒性发生率高4/6.4/6.改变用药方法改变用药方法330mg/m2,d1,15,q6w330mg/m2,d1,15,q6w的试验正在进行之中的试验正在进行之中 20062006年年,ASCO,ASCOSorafenib Sorafenib:多靶点药物多靶点药物,抑制抑制VEGFR-2,PDGF,RAF,FLT,KITVEGFR-2,PD

26、GF,RAF,FLT,KIT 治疗治疗2222例例AIPC,AIPC,其中其中2 2例骨转移灶经骨扫描检查消失例骨转移灶经骨扫描检查消失,但但PSAPSA进展进展.2006 2006年年,ASCO,ASCOPertuzumab,imatinibPertuzumab,imatinib单药未见到初步的疗效单药未见到初步的疗效2021/7/19 星期一33内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗靶向治疗靶向治疗骨转移灶的治疗骨转移灶的治疗 晚期前列腺癌的治疗晚期前列腺癌的治疗2021/7/19 星期一34晚期前列腺癌的骨转移 80-90%的晚期前列腺癌有骨转移的晚期前列腺癌有骨转移 骨转移灶疼痛骨转移灶疼痛:往

27、往是晚期前列腺癌最主要的症状往往是晚期前列腺癌最主要的症状 骨转移相关事件骨转移相关事件 -病理性骨折病理性骨折 -脊髓压迫脊髓压迫 -需要放疗需要放疗 -外科手术外科手术 -止疼药阶梯升级止疼药阶梯升级2021/7/19 星期一35前列腺癌骨转移治疗的种类前列腺癌骨转移治疗的种类双磷酸盐双磷酸盐核素治疗核素治疗骨放疗：疼痛，预防骨折骨放疗：疼痛，预防骨折三阶梯止疼三阶梯止疼2021/7/19 星期一36双磷酸盐双磷酸盐双磷酸盐的主要作用机理双磷酸盐的主要作用机理:抑制破骨细胞的活性抑制破骨细胞的活性双磷酸盐的分类双磷酸盐的分类 一代一代:氯屈磷酸钠氯屈磷酸钠 二代二代:帕米磷酸钠帕米磷酸钠

28、三代三代:唑来磷酸唑来磷酸 伊班磷酸伊班磷酸2021/7/19 星期一37双磷酸盐在晚期前列腺癌骨转移中的研究研究病例数研究对象治疗方法结果Zometa 039643AIPC,无或轻微症状Zometa vs 安慰剂显著降低骨转移相关事件032/INT研究350AIPC,有症状帕米磷酸钠 vs 安慰剂NONCIC Pr06204AIPC,有症状MITO+PDN 氯屈磷酸钠N0MRC Pr 05311雄激素依赖的晚期前列腺癌氯屈磷酸钠 vs 安慰剂有延长骨转移无进展生存的趋势 迄今迄今,只有唑来磷酸在预防前列腺癌骨转移相关事件只有唑来磷酸在预防前列腺癌骨转移相关事件 中取得了肯定的疗效中取得了肯定

29、的疗效2021/7/19 星期一38J Natl Cancer Inst 2002;94:1458682021/7/19 星期一392021/7/19 星期一402021/7/19 星期一412021/7/19 星期一422021/7/19 星期一43唑唑来来膦膦酸酸可可降降低低前前列列腺腺癌癌骨骨转转移移骨骨不不良良事事件件的的发生发生 Zoledronic acid is approved by the US FDA for use in men with metastatic hormone-refractory prostate cancer and in the European U

30、nion for any patient with bone metastases,including prostate cancer patients 目目前前前前列列腺腺癌癌患患者者接接受受去去势势治治疗疗后后，vitamin D和钙片的有效剂量不明和钙片的有效剂量不明 The recommended daily calcium intake for postmenopausal women and elderly men is 1500 mg;a daily intake of vitamin D 400 to 800 IU is recommended if patients sunlight exposure is low结结 论论2021/7/19 星期一442021/7/19 星期一45