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1、 大肠癌化疗进展大肠癌化疗进展云南省肿瘤医院云南省肿瘤医院化疗研究中心一病区化疗研究中心一病区邓明佳邓明佳 第一页，共六十七页。大大 肠肠 癌癌西方国家中，大肠癌占癌症死亡第二位西方国家中，大肠癌占癌症死亡第二位10%-12%10%-12%。我国也呈逐年上升趋势。我国也呈逐年上升趋势。发病率每年递增发病率每年递增4.2%4.2%。外科手术五年生存率：外科手术五年生存率：期期90%90%、期期70%-75%70%-75%、期期35%-50%35%-50%、期期5%5%。大约大约30%-40%30%-40%发现时已属局部晚期或转移。发现时已属局部晚期或转移。50%50%病人最终死于本病。病人最终死
2、于本病。第二页，共六十七页。化疗：以化疗：以5-FU5-FU为根底为根底许多单药中许多单药中5-FU疗效最肯定疗效最肯定10%-15%。以往以往5-FU联合方案疗效不超过单药。联合方案疗效不超过单药。半衰期短半衰期短6-10分钟，属时间依赖性药，分钟，属时间依赖性药，长时间灌注疗效提高。长时间灌注疗效提高。生化调节生化调节LV可令可令5-FU增效。增效。第三页，共六十七页。给药方式：给药方式：CI 5-FU vs bolus 5-FU(JCO 1998 1611:301-308)6 6项共项共项共项共12191219例例例例mCRCmCRC的的的的metameta分析分析分析分析 CIV 5-
3、FU i.v bolus 5-FU CIV 5-FU i.v bolus 5-FU RR 22%14%RR 22%14%mTTP(mo)7.1 6.7 mTTP(mo)7.1 6.7 mOS(mo)12.1 11.3 mOS(mo)12.1 11.3第四页，共六十七页。生化调节：生化调节：5-FU/LV vs 5-FU结果结果结果结果 5-FU/LV 5-FU 5-FU/LV 5-FU P P值值值值RR RR 23%11%meta 23%11%meta分析分析分析分析:项项项项mOS(mo)11.5 11.0 1381mOS(mo)11.5 11.0 1381例例例例(JCO,1992,10
4、:896)(JCO,1992,10:896)*例数例数例数例数 1527 1224 1527 1224 RR 23%12%0.0001 RR 23%12%20%20%20%20%.三三三三线单药线单药10%10%10%10%，皮疹腹泻，皮疹腹泻，皮疹腹泻，皮疹腹泻(Erbitux,C225)(Erbitux,C225)(erbB-1)(erbB-1)PanitumumabPanitumumab全人全人全人全人单单抗抗抗抗EGFREGFR Cet.Cet.无效无效无效无效时时可用可用可用可用,同上同上同上同上BevacizumabBevacizumab单单抗抗抗抗VEGFVEGF-A-A 一一一
5、一线线合用化合用化合用化合用化疗疗，疗疗效效效效提高提高提高提高10%10%，生存延，生存延，生存延，生存延长长5 5个月个月个月个月(Avastin)(Avastin)VatalanibVatalanib小分子化小分子化小分子化小分子化合物合物合物合物VEGFVEGF-TK-TK 一一一一线线合用化合用化合用化合用化疗疗，PFSPFS改改改改善善善善,高血高血高血高血压压、腹泻、血、腹泻、血、腹泻、血、腹泻、血栓栓栓栓/栓塞栓塞栓塞栓塞(PTK787/ZK225(PTK787/ZK22584)84)第二十五页，共六十七页。Courtesy of Jos Baselga(modified)Me
6、tastasisProliferation/MaturationCell Repair/SurvivalAngiogenesisMAPKMEKGene transcriptionCell-cycle progressionPI3-KRAS RAFSOSGRB2PTENAKTSTATpYpYKKpYMG1SG2XXXXYXMechanisms of Action-CetuximabEGFR第二十六页，共六十七页。Cetuximab:mCRC(二线二线)作者作者作者作者 方案方案方案方案 例数例数例数例数 OR(%)TTP OR(%)TTP 生存生存生存生存(月月月月)Saltz Iri +C 1
7、21 22.5 _ _ Saltz Iri +C 121 22.5 _ _ C alone 57 9 _ 6.4 C alone 57 9 _ 6.4Cunningham Iri+C 218 22.9 8.6Cunningham Iri+C 218 22.9 8.6(BOND)(BOND)C alone 111 10.8 1.5 6.9 C alone 111 10.8 1.5 6.9Cunningham CBI 39 Cunningham CBI 39 38 38 _ _ 8.5 8.5(BOND2)(BOND2)CB 35 23 _ 6.9 CB 35 23 _ 6.9Lenz C alo
8、ne 364 12 4.2 6.6Lenz C alone 364 12 4.2 6.6Pessino C alone 44 9.9 2.0 _Pessino C alone 44 9.9 2.0 _小结小结:与以往用过多少化疗无关与以往用过多少化疗无关;可逆转可逆转Iri和和Ox的耐药性的耐药性;疗效与皮疹程度相关，疗效与皮疹程度相关，FDA已批准二线治疗。已批准二线治疗。第二十七页，共六十七页。Cetuximab:mCRC(一线一线)小结小结小结小结:一线与化疗合用有很高疗效一线与化疗合用有很高疗效一线与化疗合用有很高疗效一线与化疗合用有很高疗效(81%);(81%);控制率控制率控制率控
9、制率98%;98%;病人易耐受。病人易耐受。病人易耐受。病人易耐受。-4.6%4.6%2%2%12%12%11%11%5%5%49%49%Both +CBoth +C33%33%FOLFIRI/FOLFIRI/FOLFOXFOLFOX121121 2006 2006VenookVenook_41%vs71%41%vs71%CCI vs CCO CCI vs CCO9292 2006 2006HeinemaHeinemannnn22.7%22.7%72.7%72.7%FOLFOX4+C FOLFOX4+C4747 2006 2006 Colucci Colucci17%17%81%81%FOLF
10、OX4+C FOLFOX4+C4343 2004 2004 Tabemero Tabemero45%45%43%43%FOLFIRI +C FOLFIRI +C5252 2004 2004 Rougier Rougier 41%41%48%48%IFL +C IFL +C2929 2002 2002RosenbergRosenberg21%21%74%74%AIO +C AIO +C2121 2002 2002 Lutz Lutz C CP P方方 案案例数例数 年份年份作作 者者P=0.014第二十八页，共六十七页。Agents Targeting the VEGF PathwayVEGFR
11、-2VEGFR-1PPPPPPPPEndothelial cellSmall-molecule VEGFR inhibitors(TKIs)RibozymesAnti-VEGFR antibodiesSoluble VEGF receptorsAnti-VEGF antibodiesVEGFAnti-VEGFR antibodiesAnti-VEGF antibodies第二十九页，共六十七页。Bevacizumab Trial in CRCArms*N RR PFS(mo)mOS(mo)Arms*N RR PFS(mo)mOS(mo)IFL alone 411 35%6.2 15.6IFL
12、alone 411 35%6.2 15.6IFL+Avastin 402 45%10.6 IFL+Avastin 402 45%10.6 20.320.3*Hurwitz et al.Proc ASCO 2003 Abstract 3646*FDA批准用于一线与化疗联合批准用于一线与化疗联合第三十页，共六十七页。E3200:HD Bevacizumab 随机随机III期试验期试验(Giantonio et al.ASCO 2005 Abstract 2)(Giantonio et al.ASCO 2005 Abstract 2)A:FOLFOX4+B:FOLFOX4 C:A:FOLFOX4+B
13、:FOLFOX4 C:BEVBEV*结果结果结果结果 BEVBEV(n=290)(n=289)(n=243)(n=290)(n=289)(n=243)mPFS(mo)7.4 5.5 3.5 mPFS(mo)7.4 5.5 3.5 mOS(mo)12.5 10.7 10.2 mOS(mo)12.5 10.7 10.2G (%):G (%):Sensory Neur 14.9/1 8.4/1 1/1 Sensory Neur 14.9/1 8.4/1 1/1 Hypertension 5.2/1.0 1.7/1 6.8/0 Hypertension 5.2/1.0 1.7/1 6.8/0 Hemo
14、rrhage 3.1/1 1/0 2.1/0 Hemorrhage 3.1/1 1/0 2.1/0 Thrombosis 3.1/1 1.1/1.4 0/1 Thrombosis 3.1/1 1.1/1.4 0/24 months in the TREE-2(+bevacizumab)cohorta1.00.80.70.50.30.10.90.60.40.2051015202530Survival time(months)35400ProbabilityTREE-1TREE-2aTreatment arms combined21.421.426.826.814.514.521.621.695%
15、CI95%CI24.424.418.218.2MedianMediansurvivalsurvival(months)(months)TREE-2TREE-2(n=213)(n=213)TREE-1TREE-1(n=147)(n=147)Hochster H,et al.ASCO 2006(Abstract 3510).第三十三页，共六十七页。化疗+靶向的比较：mCRC 一线 研究及方案研究及方案研究及方案研究及方案例数例数例数例数ORR(%)ORR(%)DCR(%)DCR(%)PFS(moPFS(mo）AIOAIO06040604CapOx/Bev.CapOx/Bev.CapIri/Bev.
16、CapIri/Bev.24424454545555797980809.99.912.512.5CECCECOGOGFOLFOX6/CFOLFOX6/Cet.et.FOLFORI/CFOLFORI/Cet.et.77777474434345458383777717.417.4（OS)OS)18.9 (OS)18.9 (OS)GermanGermanAIOAIOXELOX/Cet.XELOX/Cet.XELIRI/Cet.XELIRI/Cet.6868747461.861.852.752.797.197.183.483.49.29.28.48.4结论：三项研究比常用一线方案，所比较两方案疗效，生存
17、 均无明显差异，且平安性好。Reinacher-Schick AC.etal.ASCO 2022#4030Cioleano TE.etal.ASCO 2022#4032Heinemann V.etal.ASCO 2022#4033第三十四页，共六十七页。0 06 61212181824241990s 5-FU/LVIFL FOLFOXFOLFOX/FOLFIRI sequenceIFL+bevacizumabUpfront oxaliplatinfluoropyrimidine+bevacizumab broke the 2-year overall survival barrier for
18、the first time in a clinical study in mCRC1960s Best supportive care19701980s 5-FUMedian overall survival(months)3030Oxaliplatin-fluoropyrimidine+bevacizumab31m第三十五页，共六十七页。mCRC：个体化治疗个体化治疗目的：效益最大，毒性最小目的：效益最大，毒性最小个体化依据个体化依据：临床因素临床因素临床因素临床因素 药动学因素药动学因素药动学因素药动学因素 分子标记物药物遗传学分子标记物药物遗传学分子标记物药物遗传学分子标记物药物遗传学
19、第三十六页，共六十七页。5-FU：分子标记分子标记疗效相关：疗效相关：低低TS(胸腺嘧啶合成酶胸腺嘧啶合成酶,dUTPase尿嘧啶脱氧核糖三磷酸核苷酸水解酶尿嘧啶脱氧核糖三磷酸核苷酸水解酶,TP嘧啶磷酸化酶嘧啶磷酸化酶,DPD二氢二氢嘧啶脱氢酶嘧啶脱氢酶高高 MSI微卫星不稳定性微卫星不稳定性 正常正常 P53,ras低低 VEGF?毒性相关：毒性相关：DPD缺陷，缺陷，血药稳态浓度血药稳态浓度(steady-state concentration,CSS)?第三十七页，共六十七页。Irinotecan：分子标记物分子标记物疗效相关疗效相关低低 TOP-1高高 TS凋亡倾向未改变凋亡倾向未改变
20、毒性相关毒性相关SN-38 AUC(CPT-11的代谢物的代谢物葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶(glucuronyl transferase,UGT)基因缺陷基因缺陷第三十八页，共六十七页。UGT(1)尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酰基转移酶尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酰基转移酶尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酰基转移酶尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酰基转移酶 与与与与SN-38SN-38代谢灭活有关代谢灭活有关代谢灭活有关代谢灭活有关 基因的启动子多态性为基因的启动子多态性为基因的启动子多态性为基因的启动子多态性为 (TA)6TAA (TA)7TAA (TA)6TAA (TA)7TAA 伴酶水平的降低并减伴酶水平的降低并减伴酶水
21、平的降低并减伴酶水平的降低并减 少对少对少对少对IrinotecanIrinotecan的去除的去除的去除的去除 TA7TA7的病人常发生严重腹泻的病人常发生严重腹泻的病人常发生严重腹泻的病人常发生严重腹泻第三十九页，共六十七页。UGT(2)Hazama(ASCO 2006 Hazama(ASCO 2006#3602)3602)报道报道报道报道:期研究中，期研究中，期研究中，期研究中，UGTIAIUGTIAI多态性影响多态性影响多态性影响多态性影响MTDMTD 6/6 6/6缺失者缺失者缺失者缺失者MTD150mg/mMTD150mg/m2 2 6/7 6/7突变者突变者突变者突变者MTD=1
22、00mg/mMTD=100mg/m2 2 Mcleod Mcleod等等等等(ASCO 2006(ASCO 2006#3520)3520)检查检查检查检查N9741N9741试验中试验中试验中试验中520520标本标本标本标本发现发现发现发现:UGTIAI UGTIAI基因型基因型基因型基因型7/77/7者有较高风险的者有较高风险的者有较高风险的者有较高风险的WBCWBC UGTIAI UGTIAI不能预测不能预测不能预测不能预测RR,TTPRR,TTP和和和和OSOS.第四十页，共六十七页。第四十一页，共六十七页。KRAS状态：预测状态：预测EGFR抑制剂的反响抑制剂的反响研究研究研究研究例
23、例例例数数数数方案方案方案方案OR(%)OR(%)mPFS(%mPFS(%）WtWtMtMtWtWtMtMtCRYSTALCRYSTAL587587Cet./FOLFICet./FOLFIRIRIFOLFIRIFOLFIRI59.359.343.243.2363640409.99.98.18.17.67.68.78.7OPUSOPUS233233Cet./FOLFOCet./FOLFOX XFOLFOXFOLFOX61613737333349497.77.77.27.25.55.58.68.6EVERESTEVEREST191191Cet./Iri.StanCet./Iri.StanCet./
24、Iri.Esc.Cet./Iri.Esc.30.430.441.941.90 00 0173 days173 days83 days83 daysDi FioreDi Fiore281281Cet./Iri.Cet./Iri.27.427.40 044 wks44 wks36 wks36 wksVan Cutsem et al.ASCO 2022#LAB2 Teipar S.et al.ASCO 2022#4001Bokemeyer C et al.ASCO 2022#4000DI Fiore et.al.ASCO 2022#4035第四十二页，共六十七页。第四十三页，共六十七页。第四十四页，
25、共六十七页。RAS Genes and Proteins(I)1960s Werner Kirsten 1960s Werner Kirsten 等发现等发现等发现等发现Kirsten and HarveyKirsten and Harvey小鼠肉瘤小鼠肉瘤小鼠肉瘤小鼠肉瘤病毒病毒病毒病毒1980s RAS1980s RAS基因被确认为基因被确认为基因被确认为基因被确认为K.HK.H肉瘤病毒的转染肿瘤基因肉瘤病毒的转染肿瘤基因肉瘤病毒的转染肿瘤基因肉瘤病毒的转染肿瘤基因1982s1982s发现人类肿瘤细胞也存在活化转染发现人类肿瘤细胞也存在活化转染发现人类肿瘤细胞也存在活化转染发现人类肿瘤细胞
26、也存在活化转染RASRAS基因：基因：基因：基因：HRAS.KRASHRAS.KRAS.和和和和NRASNRAS三种三种三种三种RASRAS基因编码高度纯合性蛋白基因编码高度纯合性蛋白基因编码高度纯合性蛋白基因编码高度纯合性蛋白HRAS.NRAS.KRAS HRAS.NRAS.KRAS 4A4A和和和和KRAS 4BKRAS 4B第四十五页，共六十七页。RAS Genes and Proteins(II)RAS RAS 基因体细胞点突变见于基因体细胞点突变见于基因体细胞点突变见于基因体细胞点突变见于30%30%所有癌症所有癌症所有癌症所有癌症 这些突变导致密码子这些突变导致密码子这些突变导致密
27、码子这些突变导致密码子1212，1313，6161氨基酸的替换氨基酸的替换氨基酸的替换氨基酸的替换 RAS RAS是一种是一种是一种是一种G G蛋白蛋白蛋白蛋白GTPaseGTPase，以活化，以活化，以活化，以活化RAS-RAS-GTP)GTP)和灭活和灭活和灭活和灭活RAS-GDP)RAS-GDP)形式循环，因此作为来自形式循环，因此作为来自形式循环，因此作为来自形式循环，因此作为来自细胞外表受体如细胞外表受体如细胞外表受体如细胞外表受体如EGFR)EGFR)信号传导的双向开关信号传导的双向开关信号传导的双向开关信号传导的双向开关 活化突变活化突变活化突变活化突变RASRAS阻止阻止阻止阻
28、止GTPGTP水解造成水解造成水解造成水解造成RASRAS被锁在工作被锁在工作被锁在工作被锁在工作“on“on 位置位置位置位置第四十六页，共六十七页。RAS 状态与状态与EGFR抑制剂关系：意义抑制剂关系：意义大约大约大约大约1200m CRC1200m CRC病人随机入病人随机入病人随机入病人随机入Cet.or Pani.Cet.or Pani.证实证实证实证实KRAS MTKRAS MT的的的的PFSPFS很差很差很差很差支持：用支持：用支持：用支持：用EGFREGFR抗体的抗体的抗体的抗体的m CRCm CRC病人常规测试病人常规测试病人常规测试病人常规测试KRASKRAS如果是如果是
29、如果是如果是KRAS MTKRAS MT型，不应接受型，不应接受型，不应接受型，不应接受Cet.Or Pani.Cet.Or Pani.的治疗的治疗的治疗的治疗对对对对KRAS MTKRAS MT病人，这是一项重要的转变，因化疗仍有效病人，这是一项重要的转变，因化疗仍有效病人，这是一项重要的转变，因化疗仍有效病人，这是一项重要的转变，因化疗仍有效正在进行的有关临床试验包括辅助化疗需引入正在进行的有关临床试验包括辅助化疗需引入正在进行的有关临床试验包括辅助化疗需引入正在进行的有关临床试验包括辅助化疗需引入KRASKRAS的测的测的测的测试试试试学术，医药研究部门，学术，医药研究部门，学术，医药研
30、究部门，学术，医药研究部门，NCINCI，FDAFDA等需要迅速建立关于等需要迅速建立关于等需要迅速建立关于等需要迅速建立关于KRASKRAS的敏感易行，可重复的检测方法的敏感易行，可重复的检测方法的敏感易行，可重复的检测方法的敏感易行，可重复的检测方法 第四十七页，共六十七页。mCRC:小小 结结(1)晚期晚期晚期晚期/转移大肠癌以转移大肠癌以转移大肠癌以转移大肠癌以5FU5FU为根底化疗，一线方案包括为根底化疗，一线方案包括为根底化疗，一线方案包括为根底化疗，一线方案包括5FU/LV5FU/LV或或或或XelodaXeloda Oxa Oxa 或或或或 Iri Iri的二药联合的二药联合的
31、二药联合的二药联合FOLFOXFOLFOX，FOLFIRIFOLFIRI，XELOXXELOX，XELIRIXELIRI。某些分子靶点药对肠癌有效某些分子靶点药对肠癌有效某些分子靶点药对肠癌有效某些分子靶点药对肠癌有效AvastinAvastin、C225 C225，可，可，可，可参加二药联合成为一线或耐药二线治疗。参加二药联合成为一线或耐药二线治疗。参加二药联合成为一线或耐药二线治疗。参加二药联合成为一线或耐药二线治疗。三药联合三药联合三药联合三药联合(FOLFOXIRI)(FOLFOXIRI)和其它分子靶点药联合和其它分子靶点药联合和其它分子靶点药联合和其它分子靶点药联合(PTK/ZK (
32、PTK/ZK、Tarceva)Tarceva)等正进一步探索。等正进一步探索。等正进一步探索。等正进一步探索。第四十八页，共六十七页。mCRC:小小 结结 (2)根据病人的预后指标和预测因子合理选择不同药物联合根据病人的预后指标和预测因子合理选择不同药物联合根据病人的预后指标和预测因子合理选择不同药物联合根据病人的预后指标和预测因子合理选择不同药物联合二联或三联施行个体化治疗可改善生存。二联或三联施行个体化治疗可改善生存。二联或三联施行个体化治疗可改善生存。二联或三联施行个体化治疗可改善生存。开展更多有效的分子靶点新药和找寻预测药物疗效开展更多有效的分子靶点新药和找寻预测药物疗效开展更多有效的
33、分子靶点新药和找寻预测药物疗效开展更多有效的分子靶点新药和找寻预测药物疗效和毒性的简单可靠的分子标志物是成功的关键。和毒性的简单可靠的分子标志物是成功的关键。和毒性的简单可靠的分子标志物是成功的关键。和毒性的简单可靠的分子标志物是成功的关键。第四十九页，共六十七页。mCRC III期期DukesC辅助化疗辅助化疗治疗治疗治疗治疗(n=3351)5(n=3351)5年年年年OS POS P值值值值观察观察观察观察64%0.00164%0.0015FU/LV5FU/LV或或或或5FU/Lev5FU/Lev71%71%7项以项以5FU为根底辅助化疗共为根底辅助化疗共3351例例II、III期肠癌的分
34、析结果期肠癌的分析结果第五十页，共六十七页。LVOXARMOSAIC:Treatment arms*Baxter LV5 infusorsLV5FU2FOLFOX4:LV5FU2+Oxaliplatin 85mg/mEvery 2 weeks,6 months of treatment(12 cycles)D1D15-FU bolus5-FU bolusD2D25-FU bolus5-FU bolusLVLV5-FU infusion*5-FU infusion*D1D15-FU bolus5-FU bolusD2D25-FU bolus5-FU bolusLVLV5-FU infusion*
35、5-FU infusion*第五十一页，共六十七页。MOSAIC:4 年结果年结果(de Gramont(de Gramont 等等等等 ASCO 2005#3501)ASCO 2005#3501)中位随访：中位随访：中位随访：中位随访：48.648.6月月月月 例数：例数：例数：例数：2246 2246例例例例II/IIIII/III期期期期 复发相对危险：下降复发相对危险：下降复发相对危险：下降复发相对危险：下降24%24%FOLFOX4FOLFOX4，P P0.0008)0.0008)FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 风险下降风险下降风险下降风险下降 III I
36、II期期期期 4 4年年年年DFS 69.7%DFS 69.7%61%25%61%25%II II期期期期 4 4年年年年DFS 85.1%81.3%20%DFS 85.1%81.3%20%毒性：神经毒性毒性：神经毒性毒性：神经毒性毒性：神经毒性 II II度度度度3.4%,III3.4%,III度度度度 0.7%0.7%结论：结论：结论：结论：FOLFOX4FOLFOX4是目前肠癌标准辅助化疗是目前肠癌标准辅助化疗是目前肠癌标准辅助化疗是目前肠癌标准辅助化疗第五十二页，共六十七页。Disease-free Survival(ITT)Stage II and Stage III Patient
37、s1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.0 0FOLFOX4 451 Stage IILV5FU2 448 Stage IIFOLFOX4 672 Stage IIILV5FU2 675 Stage IIIHR 95%CI:0.82 0.60 1.13 Stage II0.75 0.62 0.89 Stage IIIMonthsDFS probability666121824303642485460Data cut-off:January 16,20058.6%3.5%7.2%第五十三页，共六十七页。结直肠癌辅助化疗三项大型结直肠癌辅助化疗三项大型 期研究期研究 AS
38、CO 2004 3508 3500 3509研究者研究者研究者研究者 例数例数例数例数 研究方案研究方案研究方案研究方案 结果结果结果结果WolmarkWolmark等等等等 1608 UFT+LV po 5-Y DFS 66.9 OS 78.7 1608 UFT+LV po 5-Y DFS 66.9 OS 78.7(NSABP C-06)(NSABP C-06)FULV(FULV(每周每周每周每周iV)68.3 78.7iV)68.3 78.7SaltZSaltZ等等等等 1264 IFL 1264 IFL OS OS、FFS FFS相似相似相似相似(CALGB C89803)(CALGB
39、C89803)FL FL G3/4 WBC G3/4 WBC、治疗相关、治疗相关、治疗相关、治疗相关 死亡以死亡以死亡以死亡以IFLIFL明显不推荐用明显不推荐用明显不推荐用明显不推荐用CassidyCassidy等等等等 1987 1987 xeloda xeloda 平安性平安性平安性平安性X XMM(X-ACT)(X-ACT)Mayo Mayo DFS.OS DFS.OS有改善趋势有改善趋势有改善趋势有改善趋势 Xeloda Xeloda可取代可取代可取代可取代Mayo Mayo 6疗程6个月第五十四页，共六十七页。NSABP C-07:FULVL-OHP(辅助化疗辅助化疗)治疗治疗治疗
40、治疗 N Events HR risk reduction P N Events HR risk reduction P值值值值FULV 1207 332 0.79 FULV 1207 332 0.79 -FLFLOXOX 1200 272 (0.67-0.93)1200 272 (0.67-0.93)21%21%2407例例II/III期肠癌随机比较期肠癌随机比较FULV(F 500 i.v.b.Qw x 6 L 500 Qw x 6/每每8周，周，共共3疗程疗程)L-OHP(85mg/m2 Q2W/每每8周，共周，共3疗程疗程)，中位随访，中位随访34月。月。(Wolmark等，ASCO
41、2005 3500)0.004第五十五页，共六十七页。推注推注5FU乐沙定乐沙定乐沙定乐沙定CPT-11CPT-11NSABP C-07CALGB C89803MOSAICPETACC 3ACCORD2+-结肠癌辅助化疗联合方案结肠癌辅助化疗联合方案滴注滴注5FU+-第五十六页，共六十七页。Ongoing US Cooperative Group Trials Adjuvant Therapy of CRCStage III colon cancer(N=2300)Stage II/III colon cancer(N=2400)mFOLFOX6 6mmFOLFOX6 6m+Bevacizum
42、ab 12mIntergroup N0147NSABP C-08mFOLFOX6 6mmFOLFOX6 6m+Cetuximab 6m第五十七页，共六十七页。第五十八页，共六十七页。CRCCRC 期辅助化疗期辅助化疗:争议争议 Meta分析:结果不一致 5年生存：aT1或T2N1优于b T4N0,83.4%vs 72.2%.如果所有T3N0 接受化疗，受惠仅36%.高危期：高危特征？化疗选择FOLFOX、FU/LV、Xeloda第五十九页，共六十七页。Meta分析：支持辅助化疗分析：支持辅助化疗NSABP分析分析 Mamounas,JCO 1999.17:13491355日本日本Meta分析分
43、析 JCO 2004，22.484-92第六十页，共六十七页。IMPACT B2精选分析精选分析 JCO 1999.17:1356-63JCO Meta分析分析 Figueredo JCO 2004.22:3495-07Mayo Clinic Meta 分析分析 Gill S JCO 2004,22:1797-06Meta分析：不支持辅助化疗分析：不支持辅助化疗第六十一页，共六十七页。CRC 期：预后判别因素期：预后判别因素 MSIMSI微卫星不稳定状态，微卫星不稳定状态，微卫星不稳定状态，微卫星不稳定状态，microsatellite instability)microsatellite i
44、nstability)等位不稳定等位不稳定等位不稳定等位不稳定 18q 18q缺失缺失缺失缺失 DNADNA错配修复错配修复错配修复错配修复MMRMMR P53P53、K-rasK-ras、Mad2Mad2突变突变突变突变 TSTS 静脉侵犯静脉侵犯静脉侵犯静脉侵犯 肿瘤分化肿瘤分化肿瘤分化肿瘤分化 受检淋巴结数目受检淋巴结数目受检淋巴结数目受检淋巴结数目 RT-PCRRT-PCR分析切除淋巴结分析切除淋巴结分析切除淋巴结分析切除淋巴结CEA.CEA.鸟苷酰基环化酶鸟苷酰基环化酶鸟苷酰基环化酶鸟苷酰基环化酶C C第六十二页，共六十七页。预测复发风险预测复发风险:临床病理临床病理 T4 分化差分
45、化差 肠梗阻肠梗阻 肠穿孔肠穿孔 LN 12 静脉静脉/神经侵犯神经侵犯第六十三页，共六十七页。II期大肠癌辅助化疗期大肠癌辅助化疗Benson III等等 JCO 2004 Aug.22(16):3408-19)ASCO邀请12位专家参加讨论，分析来自37项随机对照试验包括20317例病人的12个meta分析后初步建议：不推荐常规使用术后辅助化疗。预后不良的高危II期淋巴结数目12个，T4，穿孔，组织学分化差可考虑。作决定时考虑病人的选择绝对改善2%-4%。第六十四页，共六十七页。CRC辅助化疗：小辅助化疗：小 结结 仍是仍是仍是仍是期和高危期和高危期和高危期和高危期的标准方案期的标准方案期
46、的标准方案期的标准方案 可作为代替方案，需更多毒性资料可作为代替方案，需更多毒性资料可作为代替方案，需更多毒性资料可作为代替方案，需更多毒性资料/、elodaelodaelodaeloda用于不能接受草酸铂的病人用于不能接受草酸铂的病人用于不能接受草酸铂的病人用于不能接受草酸铂的病人 Irinotecan-basedIrinotecan-basedIrinotecan-basedIrinotecan-based的联合证据缺乏，暂不主张使用的联合证据缺乏，暂不主张使用的联合证据缺乏，暂不主张使用的联合证据缺乏，暂不主张使用 eloxeloxeloxelox需等待更多资料需等待更多资料需等待更多资
47、料需等待更多资料 evacizumabevacizumabevacizumabevacizumab和和和和CetuximabCetuximabCetuximabCetuximab正在研究中正在研究中正在研究中正在研究中第六十五页，共六十七页。第六十六页，共六十七页。内容总结大肠癌化疗进展云南省肿瘤医院化疗研究中心一病区邓明佳。一线合用化疗，PFS改善,高血压、腹泻、血栓/栓塞。6/7突变者MTD=100mg/m2。UGTIAI基因型7/7者有较高风险的WBC。Cet./Iri.Stan。1980s RAS基因被确认为K.H肉瘤病毒的转染肿瘤基因。1982s发现人类肿瘤细胞也存在活化转染RAS基因：HRAS.KRAS.和NRAS。高危期：高危特征。Thank you第六十七页，共六十七页。