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1、2022中国癌症症状管理实践指南一皮肤反应（全文）摘要本指南的构建严格遵循了美国医学研究所关于临床实践指南的最新定义, 并以WHO标准指南制订方法学为依据，包括成立指南工作组、指南注册 及计划书撰写、临床问题遴选和确定、证据检索及评价、推荐意见形成等 流程。证据分级及推荐意见制订采用GRADE方法学，通过3轮面对面专 家共识会，最终形成皮肤反应管理实践指南，共15条推荐意见。该指南 涵盖了化疗和靶向治疗所致皮肤反应的常规皮肤护理、局部冷疗、防晒剂、 芦荟胶和药物治疗等方面，旨在为我国医务工作者和患者提供最佳决策工 具。关键词：靶向治疗；皮肤反应；症状管理；指南；1背景与目的化疗是癌症治疗的主要
2、手段之一，随着医学生物技术在肿瘤领域的快速发肿瘤治疗由前基因组细胞毒性药物治疗转向后基因组靶向治疗新时代1O研究显示，靶向治疗结合传统化疗能够增加化疗的效果，提高患者的生存率2 - 3。临床应用最为广泛的靶向药物是用于治疗肺癌、结直肠癌、肾癌和胰腺癌的表皮生长因子受体拮抗剂持续12周。支持推荐意见形成的证据支持(1)有效性(关键结局指标：皮肤反应发生率和生活质量)：系统评价由本项 目组研究人员制作，共纳入1项RCT35,合计样本量871人。结果显示， 相对于常规护理，10%的尿素乳膏能降低服用EGFRIs患者手足综合征发 生率(RR = 0.76,95%CI = 0.69-0.84),降低2级
3、或以上手足综合征 的发生率(RR = 0.71 , 95%CI = 0 . 560.90)o(2)安全性无相关文献结果支持。(3)经济性无相关文献结果支持。(4)患者/照护者价值观意愿无相关文献结果支持。(5)现公开发布指南中对本条推荐方案的描述。ONS23:含尿素成分保湿剂预防激酶抑制剂(Kis)所致手足综合征(可能 有效)。3 . 3推荐意见3和4 可以考虑应用金银花液湿敷减轻表皮生长因子受体拮抗剂（EGFRIs）所致皮 疹发生的严重程度，尚无证据显示可以降低EGFRIs所致皮疹的发生率（中 等质量，弱推荐）可以考虑应用金银花液湿敷提高表皮生长因子受体拮抗剂（EGFRIs）所致皮 疹治疗的
4、有效率（低质量，弱推荐）解释说明3 .3 .1 .1金银花液湿敷预防服用EGFRIs前1天，给予金银花液湿敷， 用金银花水煎液湿敷头面部、上胸部、背部及手足等皮疹好发部位，2次 / d（早上起床后和晚上睡前），每次2030min ,温度3840 ,直至靶 向治疗结束。3.3.1 .2金银花液湿敷治疗服用EGFRIs出现皮疹时，用金银花液浸 湿无菌纱布，以不滴水为宜紧贴于患处，湿敷频次根据皮疹的严重程度而 定,一般36次/ d ,每次2030min ,温度3840 ,持续1周。3 . 3 . 1 . 3金银花水煎液配制方法将金银花50g加水1000mL常规文 火煎沸10min ,或用微波炉加热5
5、min ,过滤，装消毒后的玻璃瓶,冷藏 保存备用。支持推荐意见形成的证据支持(1)有效性(关键结局指标：皮肤反应发生率、有效率和生活质量)，金银花 液湿敷预防：系统评价由本项目组研究人员制作，共纳入1项RCT36, 为中国样本研究，合计样本量96人，结果显示，相对于常规皮肤护理， 预防性使用金银花液湿敷能够降低接受EGFRIs治疗患者2级或以上皮疹 的发生率(RR = O . 60,95%CI = 0.380.95),但未能降低皮疹总发生 率(RR = 0.92,95%CI = 0.751 .13)。金银花液湿敷治疗:系统评价 由本项目组研究人员制作，共纳入1项RCT37,为中国样本研究，合计
6、 样本量61人，结果显示，相对于温水湿敷，金银花液湿敷可以提高EGFRIs 所致皮疹治疗的有效率(RR = 1 . 28 , 95%Q=1 . 011 . 61)o(2)安全性无相关文献结果支持。(3)经济性：金银花,规格50g /瓶，价格42元/瓶。以金银花液湿敷干 预时间一周为例，花费：42元/瓶x3瓶=126元。(4)患者/照护者价值观意愿无相关文献结果支持。(5)现公开发布指南中无对本条推荐方案的相关描述。3.4 推荐意见5和6可以考虑应用芦荟胶降低表皮生长因子受体拮抗剂(EGFRIs)所致皮疹的发生率及其严重程度，减轻指甲改变发生的严重程度（中等质量，弱推荐）可以考虑应用芦荟胶提高表
7、皮生长因子受体拮抗剂（EGFRIs）所致皮疹治疗 的有效率（低质量，弱推荐）3.4.1 解释说明芦荟胶预防：服用EGFRIs的同时，预防性将芦荟胶均匀外涂于皮肤反应 的好发部位，包括面部、胸部V形区、背部及手指、足趾指甲甲沟部位, 每天2次（早晚各1次），直至靶向治疗结束或非计划停药后2周。对芦荟 胶过敏者不得使用。芦荟胶治疗：服用EGFRIs出现皮疹时，将芦荟胶均匀涂抹超过皮疹周围 1 cm范围，轻轻按摩以利于吸收；中度皮疹23次/ d ,重度皮疹4次/ d ,持续2周。对芦荟胶过敏者不得使用。3.4.2 支持推荐意见形成的证据支持（1）有效性（关键结局指标：皮肤反应发生率、有效率和生活质量
8、）。芦荟胶 预防：系统评价由本项目组研究人员制作，共纳入1项RCT38,为中国 样本研究，合计样本量59人,结果显示，相对于常规皮肤护理,预防性 使用芦荟胶能够降低接受EGFRIs治疗患者皮肤反应总发生率（RR = O .48 , 95%CI = 0.280.85)、2级或以上皮肤反应发生率(RR = 0.41 , 95% CI = O . 18-0.93)和2级或以上指甲改变发生率(RR = 0 . 18 , 95%CI =0 . 040 .73)，但未能降低指甲改变总发生率(RR = 0 . 56 , 95%CI =0 . 261 . 23)O芦荟胶治疗：系统评价由本项目组研究人员制作，共
9、 纳入2项RCT39 - 40,均为中国样本研究,合计样本量72人，结果显 示，相对于莫匹罗星软膏，芦荟胶能够提高EG -FRIs所致皮疹治疗的有 效率(RR=1 . 16,95%CI = 1 . 011 . 33)。(2)安全性无相关文献结果支持。经济性：芦荟胶，规格40g /支，价格：40元/支。莫匹罗星软膏, 规格10g /支，价格：24元/支。以干预时间2周为例,芦荟胶的花费: 40元/支x 1支=40元;莫匹罗星软膏的花费：24元/支x4支=96元。(4)患者/照护者价值观意愿无相关文献结果支持。(5)现公开发布指南中无对本条推荐方案的相关描述。3.5 推荐意见7可以考虑应用水胶体敷
10、料减轻表皮生长因子受体拮抗剂(EGFRIs)所致手足 综合征发生的严重程度，尚无证据显示可以降低EGFRIs所致手足综合征的发生率(中等质量，弱推荐)解释说明出现表皮生长因子受体拮抗剂(EGFRIs)所致手足综合征时，将含有神经酰 胺的水胶体敷料贴于手部或足部患处，每23天更换1次，持续4周。3.5.1 支持推荐意见形成的证据支持(1)有效性(关键结局指标：皮肤反应发生率和生活质量)：系统评价由本项 目组研究人员制作，共纳入1项RCT41,合计样本量为33人。结果显 示，相对于常规尿素乳膏,水胶体敷料能降低EGFRIs所致2级或以上手 足综合征的发生率(RR= 0.43,95%。= 0 . 1
11、90.96)。(2)安全无相关文献结果支持：纳入的RCT中干预组有1名患者报告出现 轻微的皮肤疼痛。(3)经济性无相关文献结果支持。(4)患者/照护者价值观意愿无相关文献结果支持。(5)现公开发布指南中对本条推荐方案的描述。ONS23:水胶体/水凝胶敷料(效果不明确)。3.6 推荐意见8和9可以考虑使用沙参麦门冬汤加减方、消疹散或扶正消疹方减轻表皮生长因 子受体拮抗剂(EG - FRIs)所致皮疹发生的严重程度，尚无证据显示可以降 低EGFRIs所致皮疹的发生率(中等质量,弱推荐)可以考虑使用蒲腥解毒汤、皮疹方颗粒或银翘散加减方提高表皮生长因子 受体拮抗剂(EGFRIs)所致皮疹治疗的有效率(
12、中等质量，弱推荐)支持推荐意见形成的证据支持(1)有效性(关键结局指标：皮肤反应发生率、有效率和生活质量)：欧国贤 42的系统评价(R - AMSTAR = 32洪纳入3项RCT均为中国样本研究, 合计样本量181人，结果显示，相对于空白对照，中药方剂能够降低EG -FRIs所致2级或以上皮疹的发生率(RR = 0 .46 ,95%CI = 0 30-0 .72), 但未能降低皮疹总发生率(RR = 0.68,95%CI = 0.431 . 06)o欧国贤 42的系统评价(R - AMSTAR = 32)共纳入3项RCT均为中国样本研究, 合计样本量147人，结果显示，相对于常规护理/治疗，中
13、药方剂能够提 高EGFRIs所致皮疹治疗的有效率(RR =1 .54,95%CI=1 .152.08)o(2)安全性无相关文献结果支持。(3)经济性无相关文献结果支持。(4)患者/照护者价值观意愿无相关文献结果支持。(5)现公开发布指南中无对本条推荐方案的相关描述。3 . 7推荐意见10可以不考虑应用局部冷疗降低化疗所致皮疹、指甲改变(变色、隆起、脱落) 的发生率(中等质量，弱不推荐)支持推荐意见形成的证据支持(1)有效性(关键结局指标：皮肤反应发生率和生活质量)：系统评价由本项 目组研究人员制作，共纳入1项RCT43,合计样本量为53人。结果显 示，相对于空白对照，局部冷疗未能降低多西他赛所
14、致皮疹(RR = 1 . 00 , 95%CI = 0 .0714 .95)、指甲变色(RR = 0 .82 ,95%CI = 0 .571 .19). 指甲隆起(RR=1 .00,95%Q = 0.591 .69)和指甲脱落(RR = 1 .00, 95%。= 0.293.48)的发生率。(2)安全性无相关文献结果支持。(3)经济性无相关文献结果支持。(4)患者/照护者价值观意愿：纳入的1项RCT中显示，患者失访的原因为不能耐受冷疗的温度以及局部冷疗所致的活动受限B 5。(5)现公开发布指南中对本条推荐方案的描述。ONS23:局部冷疗(效果不明确)。3 . 8推荐意见11可以不考虑应用防晒剂
15、降低表皮生长因子受体拮抗剂(EGFRIs)所致皮疹的 发生率及其严重程度(中等质量，弱不推荐)支持推荐意见形成的证据支持(1)有效性(关键结局指标：皮肤反应发生率和生活质量)：系统评价由本项 目组研究人员制作，共纳入1项RCT44,样本量110人。结果显示,相 对于安慰剂，预防性使用防晒剂未能降低服用EGFRIs患者的皮疹总发生 率(RR=1 . 04,95%CI = 0.841 . 28)、2级或以上皮疹发生率(RR二 0.75, 95%。= 0.491 . 14);止匕夕卜，防晒齐!J也未能改善服用EGFRIs 患者的生活质量(P 0.05)。(2)安全性无相关文献结果支持。（3）经济性无
16、相关文献结果支持。（4）患者/照护者价值观意愿无相关文献结果支持。（5）现公开发布指南中对本条推荐方案的描述。ONS23:防晒剂（效果不明确）。3 . 9推荐意见1215可以考虑使用米诺环素降低EGFRIs所致皮疹的发生率（专家共识，弱推荐）可以考虑局部使用0 . 1 %维生素K乳膏预防和治疗EGFRIs所致皮疹（专 家共识，弱推荐）可以考虑使用多西环素或米诺环素提高EG - FRIs所致皮疹治疗的有效率 （专家共识，弱推荐）可以考虑局部使用中高强度皮质类固醇以提高EGFRIs所致皮疹治疗的有 效率（专家共识，弱推荐）现有指南/系统评价与本条推荐意见相关的描述（1）ONS23:抗生素预防（可能
17、有效）。(Epidermalgrowthfactorreceptorinhibitors , EGFRis)40 EGFRIs 能选 择性拮抗表皮生长因子受体(EpidermaIgrowthfactorre - ceptor, EGFR) 信号传导途径，从而抑制EGFR被激活，导致肿瘤细胞生长、增殖、分化 和转化受到抑制，并抑制血管细胞的生成，促进肿瘤细胞凋亡，它的应用 使得恶性肿瘤的疗效大幅提高5然而，由于正常皮肤细胞表面也有EGFR 的表达，因此EGFRIs在发挥抗肿瘤作用的同时，常导致皮肤不良反应， 包括皮肤瘙痒、皮肤干燥和丘疹/脓疱性丘疹等4。另外，细胞毒性化疗 药物(如卡培他滨、氟尿
18、喀咤、阿霉素脂质体等)也会导致手足综合征，同 样是最常见的皮肤不良反应之一，但其机制尚不明确6。本部分重点关注 的是化疗和靶向治疗所致皮肤反应，具体包括皮疹、干燥症、瘙痒症和手 足综合征。皮疹是最常见的皮肤反应，包括座疮样皮疹和斑丘疹。座疮样皮疹是指爆 发性丘疹和脓包，主要出现在头面部、上胸部和背部，多由EGFRIs引起 。研究8显示接受EGFRIs的患者 座疮样皮疹的发生率为30%90%。 斑丘疹是指出现斑疹和丘疹，常见于上半身，向心性发展，伴有瘙痒，由 多种化疗药物(如氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞和阿糖胞昔等)引起7 , 9。大剂量阿糖胞苗治疗时，50% 100%患者发生斑丘疹10。手足综
19、合 征，也称为手足皮肤反应，是指手掌或脚底皮肤发红、不舒适、肿胀和麻 木感,重者可发生溃疡和坏死，为最严重的皮肤反应刀。使用卡培他滨后 手足综合征的发生率国外报告为50%60%，国内报告为48%62%11 -12。干燥症是指皮肤表现为变薄，反应变钝，毛孔正常，皮下组织变(2)JBI45 ,46:米诺环素可以有效预防EGFRIs所致皮疹的发生，100mg / d ,共8周(强推荐);EGFRIs所致的皮疹推荐局部使用中高强度皮质类 固醇药物治疗，可以推荐多西环素(100mg , bid)、米诺环素(100mg / d) 治疗EGFRIs所致的皮疹(强推荐)；可以考虑局部使用0 . 1 %维生素K
20、乳 膏以预防和治疗EGFRIs所致的皮肤反应(强推荐)。4总结本指南的制订严格遵循了国际标准循证指南的制订方法和规范。在使用本 指南时，一定要结合所在医院环境和患者的具体情况做出判断。同时，本 指南工作组建议未来在化疗和靶向治疗所致皮肤反应的非药物预防和治 疗领域开展更多高质量研究。薄7。4%57%的化疗患者会出现干燥症13。瘙痒症是指一种强烈瘙 痒的感觉，皮疹和干燥症常伴有瘙痒7。15%的化疗患者会出现瘙痒症 13。皮肤反应会严重影响患者的生活质量，导致治疗剂量减量或中断治 疗，进而影响疗效14-16。美国医学研究所(Instituteofmedicine , IOM)对临床实践指南 (Cl
21、inicalpracticeguideline(PG)的最新定义为通过系统综述生成的证据 以及对各种备选干预方式进行利弊评价之后提出的最优指导意见1刀。临 床实践指南作为缩小当前最佳证据与临床实践之间差距的临床决策工具， 有助于提高医务人员的医疗水平、规范医疗行为、提高服务质量、科学配 置医药资源和保证患者的权益18。目前，国外部分临床实践指南机构和 相关组织先后发布了多部皮肤反应管理实践指南，如欧洲肿瘤内科学会 (Eu - ropeansocietyformedicaloncology , ESMO)s 美国肿瘤护理学会 (Oncologynursingsociety , ONS)、 欧洲护
22、理工作组 (Europeannursingtaskgroup , ENTG)等19 - 230 但是,考虑到国内外 医疗环境及技术、患者种族、文化等方面的差异，国外指南在我国的临床 适应性有待进一步验证。此外，目前国内缺乏皮肤反应相关临床实践指南 的指导。因此，亟需在总结和综合国内外现有的最佳证据的基础上，构建 出我国文化背景下的皮肤反应管理实践指南，以指导皮肤反应的管理决策。2方法本指南为中国癌症症状管理实践指南制订的子项目。指南的构建严格遵循了 IOM关于指南的最新定义17、以WHO标准指南制订方法学为 依据24,证据分级及推荐意见制订采用GRADE(Gradingof recommend
23、ationsassessment , Developmentande - valuation)方;去学25、 并参 照指南研究和评价工具(Appraisalofguidelineforresearchandevaluation , AGREE n)26以及卫生保健实践指南报告条目 (Re - portingitemsforpracticeguidelineinhealthcare , RIGHT)27O指南制订技术路线图指南发起单位2016年10月，中国癌症症状管理实践指南由中国抗癌协会肿瘤护理 专业委员会发起，并于2017年9月正式启动，天津医科大学肿瘤医院牵 头，来自全国42家癌症中心共同
24、参与，武汉大学中南医院循证与转化医 学中心给予指南制订方法学支持。2.1 指南注册与计划书撰写中国癌症症状管理实践指南已在国际实践指南注册平台(WWW .guide -lines - registry . cn /)上完成中英文注册，注册号为IPGRP - 2017CN029。指南的计划书于2018年在护理研究上发表28。2.2 指南的使用者和目标人群本指南的使用人群为各级医疗机构的肿瘤科护士和医师。指南的目标人群为即将接受化疗和靶向治疗以及出现化疗和靶向治疗所致皮肤反应的成 人癌症患者（年龄218岁）。2.3 指南工作组本指南成立了指南工作组，包括指南指导委员会、指南制定小组、指南秘 书小组
25、和指南评审小组。指南工作组的人员构成主要包括肿瘤医疗专家、 肿瘤护理专家、心理学专家和方法学专家等。患者代表参与了指南制订过 程中的部分环节。2.4 利益冲突声明本指南工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本指南推荐意见相关的 利益冲突。2.5 临床问题的遴选和确定指南制定小组在查阅皮肤反应相关指南、系统评价的基础上初步拟定临床 问题和结局指标清单，并通过对利益相关方（6名医生、23名护士和6名 患者）的访谈进行补充完善，形成皮肤反应临床问题和结局指标重要性评分 表，然后在此基础上制作专家函询问卷。通过对22名在皮肤反应治疗和 护理领域具有丰富临床经验的专家进行2轮Delphi函询，最终共纳入
26、9个临床问题。函询专家的权威系数为0 . 79 ,说明函询专家的权威程度较iWjo2.6 证据的检索证据检索的范围包括皮肤反应领域相关的指南、系统评价或原始研究，证 据检索遵循的思路如图1中所示。指南：检索近3年发表的相关临床实 践指南，检索资源来自两个方面：一是各指南发布网站/指南制订组织网 站，包括美国国立指南文库(Nationalguidelineclearinghouse , NGC)、 美国国立综合癌症网络(Nationalcomprehensivecancernetwork , NCCN)、 英国国家临床优化研究所(Nation - alinstituteforhealthandc
27、linicalexcellence , NICE)、苏格兰学院间指南 |xx|tS(Scottishintercollegiateguidelinesnetwork , SIGN)、欧洲肿瘤内 科学会(Eu - ropeansocietyformedicaloncology , ESMO)等；二是通过 检索国内外数据库进行补充，包括PubMed. Em - bases WanFang、 CNKIO系统评价：检索近3年发表的相关系统评价，检索数据库包括 PubMeds Em - base、TheCochraneLibrarys CINAHL、JBI、WanFang. CNKL CBMO原始研究：
28、如果系统评价质量低或没有相关系统评价， 则指南制定小组将检索原始研究制作新的系统评价；检索数据库包括 PubMed、Embases TheCochraneLibrarys CINAHL. Wan - Fangs CNKL CBMO检索时限截止至2019年1月。2.7 证据的评价采用AGREEII26和修改版系统评价方法学质量评价工具29(Revised-ameasure - menttooltoassesssystematicreviews , R - AM - STAR) 对纳入的相关指南和系统评价进行质量评价。随机对照试验采用 Cochrane偏移风险评价工具30进行方法学质量评价,观察性
29、研究采用 NOS量表31 进行方法学质量评价。证据的质量评价由2名成员同时独立 进行，存在争议的地方进行协商解决或征求第三位研究人员的意见解决。 运用GRADE方法32对定量系统评价证据体进行质量评价，并对推荐意 见进行分级，见表1。其中，常规皮肤护理相关措施由于缺乏原始研究支 持，证据来源于高质量指南；药物干预部分没有进行系统评价，采用高质 量指南或系统评价中的证据，对应的证据等级均为专家共识推荐意见形成与更新指南制定小组根据证据质量、患者偏好和价值观、经济学分析和利弊平衡, 通过3轮面对面专家共识会，最终形成15条推荐意见。指南工作组将根 据需求对本指南进行更新。指南的更新按照国际指南更新
30、流程进行33。2 . 10指南的传播与实施指南以期刊、手册的形式进行出版，并借助中国抗癌协会肿瘤护理专业委 员会平台通过学术会议、巡讲和网络媒体等方式进行传播。3结果本指南共包含15条推荐意见。推荐应用常规皮肤护理预防和减轻化疗和靶向治疗所致皮肤反应(专家共识，强推荐)3.1.1 解释说明对于化疗和靶向治疗所致的皮肤反应，常规皮肤护理主要包括指导患者采 用温水洗浴，使用温性保湿、不添加香料和乙醇、非类固醇类的洗浴/护 肤用品；穿宽松、柔软的棉质衣服和舒适的鞋袜；尽量减少阳光照射；定 期修剪指/趾甲但避免过短；清洁家居/餐具、洗衣时，需戴防水/保护 性手套；避免频繁洗手/洗浴；避免接触过冷或过热
31、的物体；出现皮疹时 还需预防感染，忌用手挤压。出现干燥症时不在寒冷、干燥或高温天气外 出；手足综合征患者应告知其尽可能的将皮肤暴露在温湿度适宜的空气中, 禁忌阳光直射，避免极端的温度、压力和皮肤的摩擦。3.1.2 现公开发布指南中与本条推荐意见相关的描述3.1 .2.1临床实践指南癌症支持性照护多国协会皮肤毒性工作组34(1)干燥症：避免频繁洗浴；采用温水洗浴；使用不添加香料的沐浴油或温 性保湿浴皂；避免在寒冷、干燥或高温天气外出；避免阳光照射；使用不 添加酒精的护肤产品。(2)瘙痒症：使用温性/低刺激性的护肤产品。(3)甲沟炎：选择舒适的鞋子；修剪指甲但避免过短；清洁家居或餐具时,需戴手套。3.1 .2.2临床实践指南美国肿瘤护理学会(ONS)23预防或减少皮肤 反应发生的行为：避免接触极端温度过冷或过热的物体；尽量减少阳光照 射；使用低致敏性、不含乙醇的护肤品；剪短指甲；定期对手足进行保湿； 选择合适的鞋子，避免压迫指甲；做清洁时戴手套；避免经常洗手、洗浴； 使用温和的沐浴液或沐浴油而不是香皂；皮肤避免创伤。3.2 推荐意见2推荐使用10%的尿素乳膏降低表皮生长因子受体拮抗剂(EGFRIs)所致手 足综合征发生率及其严重程度(中等质量，强推荐)3.2.1 解释说明接受EGFRIs治疗时，将10%的尿素乳膏均匀涂抹于手足部，3次/天,