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1、人工肝治疗的抗凝剂应用进展及选择策略摘要：凝血功能异常是肝衰竭的特征之一，患者体内的 凝血功能趋于不稳定且脆弱的“再平衡”状态，易受 内外因素影响而被打破。人工肝治疗肝衰竭时常需 要使用抗凝剂，这可能打破“再平衡”，导致出血事 件发生。本文综述了肝衰竭的凝血状态评估方法、可 用抗凝剂的特点及其在人工肝治疗中的应用进展，并 结合四川大学华西医院的选用经验，探讨人工肝治疗 的抗凝管理与选择策略。人工肝治疗是肝衰竭的重要治疗手段之一，其体 外循环装置可能激活凝血反应，导致血液丢失，诱发 血栓栓塞性疾病和炎症反应，降低生物相容性，甚至 致使治疗被迫中断。这些不良事件不仅影响治疗的有 效性和安全性，还会
2、增加医疗难度与费用。因此，人 工肝治疗常需要使用抗凝剂。然而，肝衰竭患者本身 已经存在明显异常的凝血功能，临床实践中如何实施 有效且安全的抗凝管理，特别是如何选择抗凝剂仍充 满挑战。本文对人工肝治疗可用抗凝剂的特点及其应 用进展、肝衰羯的凝血状态评估方法进行综述，并结 合华西医院的选用经验，探讨人工肝治疗的抗凝管理 与选择策略。存在活动性出血；高危，活动性出血停止但时间V 3d, 或手术、创伤后时间V3d;中危，活动性出血停止时 间37d,或手术、创伤后时间37d;彳氐危，活动性 出血停止时间7d,或手术、创伤后时间3d。活动 性出血或高危出血风险是部分抗凝剂的绝对禁忌证。 活动性出血患者可用
3、RCA或无抗凝，禁用其他抗凝 剂；高危出血风险患者除可使用RCA,还可应用磺达 肝素或低分子肝素抗凝，但不宜选用普通肝素和阿加 曲班抗凝。血栓形成风险评估可采用多种监测量表完 成，华西医院采 用Capr ini血栓风险评估量表。该 量表基本涵盖了住院患者可能发生静脉血栓栓塞症 （VTE）的所有危险因素，可将患者的VTE发生风险 分为低危（01分）、中危（2分）、高危（34 分）、极高危（25分）4个等级。极高危血栓形成 风险住院患者被推荐使用抗凝剂预防VTE。尽管仅有 部分肝病患者使用抗凝剂预防或治疗VTE,但如果其 所用抗凝剂为磺达肝素或低分子肝素，则可作为人工 肝治疗的优选抗凝剂，并根据已
4、实现的抗凝水平决定 是否调整剂量。出凝血功能评估主要包括凝血系统、抗凝系统与纤溶系统 功能评估。正常人的出凝血功能处于动 态平衡状态。肝病患者若仅检测凝血系统功能（如血 小板计数、凝血酶原时间、APTT或ACT、纤维蛋白原 水平等），可能被评估为“低凝状态”“有出血倾向”， 但该体外实验结果并不能完全反映体内出凝血功能。 肝病患者体内的凝血因子水平多数降低（如F I、F II、FV、FVII、FIX、FX、FXI、F刈等）,也有部分 凝血因子水平升高（如FVIII）；更复杂的是还同时存 在抗凝相关蛋白水平降低（蛋白C、蛋白S、AT - III ）、 纤溶相关蛋白降低或升高（降低：a 2抗纤溶酶
5、、F X III ,凝血酶激活的纤溶抑制物、纤溶酶原等；升高： 组织型纤溶酶原激活物、纤溶酶原激活物抑制物一1 等）。因此，即使监测各种因子水平也难以准确评估 肝病患者体内真实的出凝血功能。此时，可采用记录 血液凝固全过程（包括血凝块形成和发展、血凝块回 缩和溶解）的血栓弹力图评估体内出凝血功能全貌， 必要时结合新型血栓分子标志物（凝血酶一抗凝血酶 复合物、纤溶酶一抗纤溶酶复合物、组织型纤溶酶原 激活物一纤溶酶原激活抑制物一1复合物、血栓调节 蛋白等）协助评估。多数情况下，肝病患者体内的出 凝血功能趋于 “再平衡”状态。但这种“再平衡” 状态较不稳定，易受内外因素的影响而被打破，可能 出现出血
6、或血栓形成事件。人工肝治疗时若使用抗凝 剂，可能会打破患者体内“再平衡”的出凝血功能， 导致出血事件的发生。因此，应优先选用对患者体内 出凝血功能影响较小的抗凝剂，尽最大可能避免出血 事件的发生。由于缺失理想抗凝剂，人工肝治疗的抗凝决策仍 充满挑 战。华西医院根据肝衰羯患者凝血状态、现 有抗 凝剂特点及其应用进展（表1）和既往使用经 验制定了人工肝治疗抗凝选择路线（图2） o该抗凝 选择路线侧重于减少抗凝相关出血并发症，采用以 RCA为主、其他抗凝方案为辅的抗凝选择策略，可针 对患者凝血状态制定个体化抗凝方案。完整实施该抗 凝路线需要医疗中心熟练掌握各种抗凝方案，提前制 定严密的操作规程和并发
7、症处置预案。RCA时还需配 备床旁血气分析仪，额外增加输液泵、微量泵和三通 连接管等，抗凝监测与体外循环管路连接相对复杂， 需加强人员培训，实施精细化护理。2. 2通过密切监测、实时调整、积极处理并发症实现有效且安全的抗凝人工肝治疗期间抗凝管理目标首先是保障抗凝 安全性，其次是提升抗凝有效性。抗凝安全性评估首 先需要评估患者有无出现活动性出血，其次需要评估 患者体内是否存在抗凝过度，并关注抗凝剂的副作用 和监测治疗结束后患者凝血状态是否及时恢复。抗凝 有效性评估主要是评估体外循环是否顺利运行。抗凝期间应根据预案应对可能出现的不良事 件。若出现活动性出血，应暂停所用抗凝剂、使用拮 抗剂（若有）中
8、和抗凝作用；若需要继续人工肝治疗， 可调整为RCA或无抗凝。普通肝素和低分子肝素抗凝 若导致HIT,应调整为其他抗凝方案。RCA常用4% 枸檬酸钠溶液，可能会增加容量负荷，需酌情使用利 尿剂。RCA时可能发生枸檬酸蓄积，需结合体内外离 子钙水平调整枸檬酸剂量；若体内离子钙V 0. 8mmo I / L,可通过补充离子钙纠正；若发生代谢性碱中毒， 可予观察，但若发生代谢性酸中毒则宜增加补碱并调 整为其他抗凝方案。抗凝剂作用期间应选择合适的监测指标精准 评估出凝血功 能。普通肝素和阿加曲班抗凝可监测 APTT、ACT,肝素类药物抗凝 还可监测抗Xa活性。 理想状态下，体外APTT或ACT维持于治疗
9、前的1. 5 2. 5倍，抗X a活性维持于0. 2 0. 4U / mL即可实现 体外抗凝适度。由于抗Xa活性与APTT不能床旁即 时检测，故临床指导作用有限。RCA时体外循环离子 钙水平为0. 20 0. 35mmol / L即可实现体外抗凝适 度，体内离子钙三0.8mmol / L即可保障患者安全。 若抗凝过度或不足，应结合体外循环运行状态调整抗 凝剂剂量或抗凝方案。3 小结与展望有效且安全的抗凝对人工肝治疗的顺利实施至 关重要。熟练掌握各种抗凝剂特点、准确评估患者凝 血状态、合理制定适宜的个体化抗凝方案是人工肝治 疗安全抗凝的内在要求。尽管各医疗中心多优先选用 自身熟练掌握的抗凝方式，
10、但抗凝不足与抗凝过度仍 时常发生。现有抗凝剂的精准给药剂量与给药方式仍 需要进一步研究确定，理想抗凝剂和自抗凝体外循环 管路与装置的研发也刻不容缓。目前，评估肝衰羯患 者出血与血栓形成风险的方法并非基于肝衰竭特定 状态建立，评估结果可能不准确，抗凝决策可能被误 导。华西医院提出的人工肝治疗抗凝管理流程与抗凝 选择路线侧重于减少抗凝相关出血并发症，其安全性 尚需更多研究中心验证。综上所述，人工肝治疗的抗 凝选择仍是临床有待解决的难题，今后应积极开展基 础与临床研究明确相关疑难问题，为实现有效且安全 的抗凝、 改善肝衰羯患者预后提供高质量证据与方 案。1人工肝治疗可用的抗凝剂及其应用进展理想的抗凝
11、剂应具备以下特点：抗凝作用强,生物相容性 好，方案成熟可行；抗凝作用局限于体 外循环，不影响血小板功 能和体内正常出、凝血机 制，出血风险小；半衰期短，能被迅速 代谢而失活， 代谢物无害，有拮抗剂；监测简便，可在床旁进行； 价格低廉，易于获取。如表1所示，现阶段人工肝治 疗可用的抗凝剂均不完全具备理想抗凝剂的特点。因 此，人工肝治疗的抗凝剂选择仍充满挑战。目前，国 内各医疗机构主要使用普通肝素钠抗凝，部分单位使 用枸椽酸钠或阿加曲班抗凝，特殊状态下还使用无抗 凝方案。表1人工肝治疗可用的抗凝剂及其特点Table 1 Available anticoagulants and their char
12、acteristics for artificial liver support system therapy抗凝剂抗凝机制拮抗剂平衰期主要代谢部位绝对禁忌证相对禁忌证监测增加出血风险普通肝素与AT - 111结合，抑制凝 血因子 Xa、Ha、DU、XU、 XU等；抑制血小板的黏 附聚集；抗凝活性比 X a： II a = 1 1鱼精蛋白：中和100%13 h网状内皮系统过敏活动性出 血、高危出血风险严重肝功能障碍、AT -m活性50%抗 XAPTT、 ACT+ + +低分了肝素与AT- DI结合，抑制X a、Ha；抑制血小板的黏 附聚集；抗凝活性比 Xa： H a =2： 1 4： 1鱼精蛋
13、白：中和 50% 60%36 h肾过敏、HIT、活动性 出血严重肝功能障碍、 AT -m活性 50%、肌酊清除率 15 20 mL/niin抗Xa+ +磺达肝素与AT III结合，抑制X a;抗凝活性比Xa： Da = 1： 0rFVHa;新鲜血浆（可能有效）17 21 h肾过敏、活动性出 血、肌肝清除率 20 mL/inin肌酊清除率20 50 ml/min抗Xa+阿加曲班高选择性凝血晦抑制剂， 抑制HaPCC；新鲜血浆 （可能有效）45 - 5() min肝过敏、活动性出血、 高危出血风险、脑梗塞严重肝功能障碍APTT、ACT+ + +泰莫司他丝氨酸蛋白酶抑制剂，抑 制 Ha、VIIa、X
14、a、XIa等PCC；新鲜血浆（可能有效）8 10 min段酸酯前 （血液）、肝过敏、活动性出血高钾血症抗Xa、APTT、ACT+枸檬酸钠螯合离子钙离子钙5 min线粒体:肝 （主要）、肾、 肌、脑等无严重肝功能障碍、 严重低氧血症和/ 或组织灌注不足、 代谢性碱中毒/高 钠血症离子钙无风险无抗凝剂生理盐水冲洗肾无高危/极高危血栓 形成风险、容量负 荷过重者无风险注：半哀期基于止常人体;AT-H，抗凝血施M/Wa,币组人凝血因子VHa；PCC,凝血前原复合物;HIT,肝素相关性血小板减少症；APTT,活化部分屣血活醉时间；ACT,活化凝血时间,1.1 肝素类药物抗凝普通肝素抗凝作用强、半衰期较短
15、、有拮抗剂。 适用于无肝素类药物过敏、无HIT、非活动性出血及 无高危出血风险患者抗凝。目前普通肝素抗凝的给药 剂量与应用方式仍基于临床经验，尚无标准化方案。 北京佑安院根据肝病患者的PTA与血小板水平制定 了双重血浆分子吸附系统(doub I e p I asma mo I ecu I a r absorb system, DPMAS)人工肝治疗的普通肝素抗凝 方案。该方案主要适合于PTA30%且血小板W325 义109 / L的患者，和PTA 20%30%且血小板125 X 109 /L 325X 109 / L 的患者；若用于 PTA 40 % 且血小板 325 X 1 0 9 / L的
16、患者，抗凝可能不足，可 结合患者BMI、血红蛋白与血小板水平等增加普通肝 素剂量；若用于PTAW40%且血小板V325X 109 / L 的患者，抗凝可能过量，可结合患者凝血系统功能减 少普通肝素剂量。其他肝素类药物也有其自身特点。低分子 肝素可用于高危出血风险患者，其抗凝有效性与普通 肝素相仿，但更安全。磺达肝素不仅可用于高危出血 风险患者，还因对血小板无作用，可用于HIT。尽管磺达肝素在人工肝治疗中的应用未见报道，但其相较 于低分子肝素和普通肝素的优势，将来可能成为人工 肝治疗的抗凝选择之一。1.2 枸檬酸钠抗凝局 部枸檬 酸 抗 凝 (reg i ona I c i trate ant
17、i coag-u I at i on , RCA )是连续性 肾脏替代治疗 (CRRT)的首选抗凝方案。RCA仅在体外循环抗凝， 不影响体内出凝血功能和血小板功能，特别适用于活 动性出血和高危出血风险患者。枸檬酸盐通过线粒体 三竣酸循环代谢，主要代谢部位为肝脏。肝衰竭患者 应用RCA可能导致代谢并发症，主要为枸檬酸蓄积及 其导致的低离子钙血症与酸碱代谢紊乱。因此，通常 将严重肝功能障碍列为RCA的相对禁忌证。既往认为 肝衰竭并发急性肾损伤应用RCA-CRRT治疗时发生 枸檬酸蓄积的比例很高，但前瞻性观察性研究及Meta 分析均认为枸椽酸蓄积的发生率较低(约为12%, 95% CI: 3%22
18、%)；与非肝衰竭患者相比，RCA -CRRT治疗的肝衰竭患者其pH与枸檬酸水平并未显 著改变。在内含CRRT技术的分子吸附再循环系统和 成分血浆分离吸附模式人工肝治疗的肝衰羯中应用 RCA也有类似的结果。因此，肝衰竭患者仍具有较强的枸檬酸代谢能力，在接受CRRT及内含CRRT技术的 人工肝模式治疗时应用RCA是安全、有效的。华西医院在不含CRRT技术的DPMAS序贯血浆 置换(plasma exchange , PE )模式人工肝治疗肝衰 竭的研究中发现，与普通肝素抗凝相比，尽管RCA导 致了更显著的一过性的总钙和离子钙水平、阴离子间 隙水平及枸檬酸蓄积程度等的改变，但两组患者上述 指标的净变
19、化与酸碱状态改变趋势并无区别，RCA的 有效性也与普通肝素抗凝相似。因此，肝衰羯患者行 DPMAS序贯PE治疗时采用RCA是有效和相对安全的。 RCA可作为人工肝治疗肝衰竭时的抗凝新策略。华西 医院随后的研究发现，是否发生枸檬酸蓄积、体内枸 檬酸水平高低均不是肝衰竭患者预后的独立危险因 素，真正影响患者预后的仍是其自身肝病严重程度。 该安全性结果支持在人工肝治疗肝衰竭时应用RCAo 国家肾病学专业医疗质量管理与控制中 心和改善全球肾脏病预后组织(KDIG0)等认为，RCA 的相对禁忌证主要为严重肝功能障碍、严重低氧血症 和/或组织灌注不足等。尽管RCA无绝对禁忌证，充 分的培训、丰富的操作经验
20、和完善的安全预案均有助 于提高实施RCA的安全性，但为保障患者安全，目前宜将肝衰竭合并严重低氧血症或合并组织灌注不足 等其他相对禁忌证者视为存在RCA的绝对禁忌证。1.3 阿加曲班抗凝阿加曲班适应证、禁忌证与普通肝素相仿，还适 用于HIT患者。邹鹤飞等在PE联合血液滤过 模式 人工肝治疗的肝衰竭中对比了阿加曲班与低分子肝 素抗凝的疗效及安全性，结果发现，治疗后4h阿加 曲班抗凝组APTT较治疗前明显延长(60. 1 s vs 38.5s, P0.05);治疗结束后12h阿加曲班抗凝组APTT与 治疗前相比，差异无统计学意义(40. 3s vs 38.5s, P0. 05),但两组对比可见阿加曲
21、班组APTT变化更 小、血红蛋白下降更少(P值均V 0.05) o因此，阿 加曲班可作为人工肝治疗肝衰竭时的抗凝新方式。通 过减少阿加曲班初始剂量及根据APTT水平调整维持 剂量可在肝衰竭患者中实现安全有效的抗凝。1.4 奈莫司他抗凝奈英司他抗凝作用强、抗纤溶活性强，可在血液 和肝脏中同时代谢，半衰期短，是日本在CRRT治疗 中广泛使用的抗凝剂，可用于高危出血风险患者。在 CRRT治疗中的研究显示，与使用普通肝素抗凝相比，奈英司他抗凝的出血并发症更少。尽管奈英司他抗凝 在人工肝治疗中的应用尚未见报道，但基于其药物特 点，将来可能成为部分模式人工肝治疗的抗凝选择之O无抗凝当其他抗凝剂均存在使用禁
22、忌时，可谨慎她采用 无抗凝剂方式实施血液净化治疗。研究发现，无抗凝 与 普通肝素抗凝具有相似的PE治疗完成率 (100. 0% VS 98. 2% , P = 0. 178)和血浆分离器凝 血发生率(1.7% vs 1.8%, P= 1. 000),但无抗凝 对肝衰竭患者凝血功能的影响更小，出血并发症的发 生率更低(3.9% vs 13. 7% , P0. 001 ) o 因此， 肝衰羯患者也可采用无抗凝剂方式实施单纯PE治 疗。2人工肝治疗的抗凝管理与选择策略抗凝管理贯 穿人工肝治疗始终，应遵循危重症管理的监测、评估 与处置流程。人工肝治疗的抗凝管理可分为抗凝前的 出血与血栓形成风险评估、出
23、凝血功能评估与抗凝剂 选择，抗凝中的抗凝监测、抗凝方案调整与并发症处 理，抗凝后的出凝血功能监测与并发症处理等(图1)。图1 人工肝治疗的抗凝管理流程图2 人工肝治疗的抗凝管理与选择策略抗凝管理贯穿人工肝治疗始终，应遵循危重症管 理的监测、评估与处置流程。人工肝治疗的抗凝管理 可分为抗凝前的出血与血栓形成风险评估、出凝血功 能评估与抗凝剂选择，抗凝中的抗凝监测、抗凝方案 调整与并发症处理，抗凝后的出凝血功能监测与并发 症处理等（图1 ）2. 1根据患者凝血状态选择抗凝剂凝血状态评估包括出血风险评估、血栓形成风险评估和 出凝血功能评估。出血风险评估是人工肝治疗抗凝管理的第一步。Swartz等将患者出血危险度分为4个等级：极高危,