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1、第十六章第十六章抗心绞痛药抗心绞痛药 心绞痛心绞痛 冠状冠状A A供血不足供血不足引起的暂时性心肌缺血综引起的暂时性心肌缺血综合症，最常见原因是合症，最常见原因是动脉动脉粥样硬化粥样硬化。心绞痛类型心绞痛类型：1.1.稳定型心绞痛稳定型心绞痛 （劳累或情绪激动）（劳累或情绪激动）2.2.不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛 （不定时的频繁发作）（不定时的频繁发作）3.3.变异型心绞痛变异型心绞痛 （冠状动脉痉挛）（冠状动脉痉挛）心绞痛发作的病生机制：心肌血氧供需失衡耗氧耗氧供氧供氧决定心肌供决定心肌供O2与需与需O2的因素的因素供供O2需需O2冠脉血流量冠脉血流量（阻力、（阻力、冠状冠状A灌注压灌注压
2、）心肌收缩力心肌收缩力心舒张期时间心舒张期时间心室壁张力心室壁张力（心室腔内压力、心室容积）（心室腔内压力、心室容积）侧枝循环侧枝循环每分钟射血时间每分钟射血时间（心率（心率每搏射血时间）每搏射血时间）抗心绞痛药的作用机制：抗心绞痛药的作用机制：心肌供心肌供O2，心肌耗心肌耗O2（1）舒张冠状舒张冠状A（2）解除冠解除冠A状痉挛状痉挛（3）心前心前、后负荷、后负荷心室舒张末期压力心室舒张末期压力心内膜下血流心内膜下血流（4）心率心率冠状冠状A血流灌注时间血流灌注时间（5）抑制或消除血栓的生成）抑制或消除血栓的生成常用药物：常用药物：1.硝酸酯及亚硝酸酯类：如硝酸甘油硝酸酯及亚硝酸酯类：如硝酸甘
3、油2.受体阻断药：如普萘洛尔等受体阻断药：如普萘洛尔等3.钙通道阻滞药：如硝苯吡啶、维拉帕钙通道阻滞药：如硝苯吡啶、维拉帕米等米等第一节 硝酸酯类硝酸甘油硝酸甘油 硝酸甘油（nitroglycerin）是硝酸酯类的代表药，是防治心绞痛最常用的药物。【体内过程】1.口服时首关消除显著,生物利用度仅为8;舌下含服极易吸收，生物利用度可达80，含服后12min即可起效，疗效持续2030min，t1/2为24min。2.在肝脏代谢后自尿排出。【药理作用】1.1.扩张外周血管，减少心肌耗氧量扩张外周血管，减少心肌耗氧量 舒张舒张V V回心血量回心血量（前负荷（前负荷）心室容积心室容积 室壁张力室壁张力耗
4、氧量耗氧量；舒张大舒张大A A 射血阻力射血阻力(后负荷后负荷)心室腔内心室腔内 压力压力耗氧量耗氧量硝硝酸酸甘甘油油对对冠冠脉脉血血流流分分布布的的影影响响2.2.增加缺血区供血增加缺血区供血 选择性扩张心外膜较大输送血管选择性扩张心外膜较大输送血管 开放侧支循环开放侧支循环3.3.增加心内膜层的血液供应增加心内膜层的血液供应 冠状冠状A A从心外膜层垂直穿过心肌从心外膜层垂直穿过心肌f f后成网状后成网状分布于心内膜层，其血流量易受心室内压力的影分布于心内膜层，其血流量易受心室内压力的影响，当心室舒张末压力升高时，则压迫心内膜血响，当心室舒张末压力升高时，则压迫心内膜血管，使血流量减少，导
5、致心肌缺血缺氧而发生心管，使血流量减少，导致心肌缺血缺氧而发生心绞痛。绞痛。硝酸甘油通过舒张容量血管，减少回心血量，硝酸甘油通过舒张容量血管，减少回心血量，可降低心室舒张末期心腔内压，从而减轻室内压可降低心室舒张末期心腔内压，从而减轻室内压对心内膜下层血管的压迫，对心内膜下层血管的压迫，促使血流从心外膜更促使血流从心外膜更多地流入易缺血的心内膜下层，增加心肌缺血区多地流入易缺血的心内膜下层，增加心肌缺血区灌注量。灌注量。CGMP松弛血管机制：松弛血管机制：硝酸甘油硝酸甘油()NO+鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶+抑血小板抑血小板 Ca2+内流内流 Ca2+外流外流 激活蛋白激酶激活蛋白激酶 血管平滑
6、肌胞内血管平滑肌胞内Ca2+血管舒张血管舒张 SH_ NO2_【临床应用】1.1.各各类类心心绞绞痛痛（稳稳定定型型、变变异异型型及及不不稳稳定定型型心心绞绞痛痛）：速效、高效、方便、经济速效、高效、方便、经济 一般一般舌下舌下含含0.30.30.6mg0.6mg或或喷雾喷雾剂每次剂每次0.4mg0.4mg，必要时，必要时minmin再给一次再给一次 预防：贴膜片剂或其他长效硝酸酯类预防：贴膜片剂或其他长效硝酸酯类2.2.急性心肌梗死急性心肌梗死，宜早、小量及短时静脉注射，宜早、小量及短时静脉注射。3.CHF3.CHF，可可增增加加心心肌肌能能量量供供应应，降降低低心心脏脏的的前前后后负负荷荷
7、，用于充血性心力衰竭的联合治疗。用于充血性心力衰竭的联合治疗。局局 部部全全 身身面、颈皮肤潮红面、颈皮肤潮红BP反射性心悸反射性心悸 诱发心绞痛诱发心绞痛头晕、头痛头晕、头痛颅内压颅内压体位性体位性BP晕厥晕厥眼内压眼内压（？）（？）【不良反应】【不良反应】1.血管舒张所致不良反应血管舒张所致不良反应 2.2.长期大剂量可致高铁血红蛋白血症长期大剂量可致高铁血红蛋白血症3.3.耐药性耐药性：持持续续给给药药2 2 3w3w即即可可产产生生耐耐药药性性，短短时时停停药药即即可可恢恢复复,短短效效制制剂剂一一般般少少出出现现耐耐药药性性，如如舌舌下下给给药药2 2 3 3次次/天天22周，疗效不
8、周，疗效不对策对策 从从小小剂剂量量开开始始 ；采采用用间间歇歇疗疗法法：间间歇歇期期1010 12h/12h/天天，停停药药时时间间安安排排在在最最少少发发作作的的白白天天（变变异异性性）或或晚晚上上（稳稳定定性性）避避免免大大量量、无无间间歇歇地地使使用用缓缓释释剂剂；联联合合用用药药：加加用用其其他他抗抗心心肌肌缺缺血血药药、利利尿尿药药；补补充充含含SHSH化化合合物物，如如卡卡托托普普利利、N N乙乙酰酰半半胱胱氨酸等氨酸等舌下含服取坐位，既能预防也应急。舌下含服取坐位，既能预防也应急。剂量过大有征兆，头痛心悸血压低。剂量过大有征兆，头痛心悸血压低。三片无效有问题，急性心梗要考虑。三
9、片无效有问题，急性心梗要考虑。随身携带防不测，药物失效及时替。随身携带防不测，药物失效及时替。硝酸异山梨醇酯硝酸异山梨醇酯（Isosorbide Dinitrate）特点：特点：起效较慢，较弱，较持久起效较慢，较弱，较持久5-单硝酸异山梨醇酯单硝酸异山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate）疗效与硝酸异山梨醇酯相似疗效与硝酸异山梨醇酯相似第二节 肾上腺素受体拮抗药药物：普萘洛尔（心得安）药物：普萘洛尔（心得安）药物：普萘洛尔（心得安）药物：普萘洛尔（心得安）、美托洛尔、美托洛尔、美托洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等、阿替洛尔等、阿替洛尔等、阿替洛尔等【药理作用】【药理作用】1.1.
10、降低心肌耗氧量：降低心肌耗氧量：阻断阻断-R-R心率心率及收缩力及收缩力耗氧耗氧；收缩力收缩力射血时间相对射血时间相对、心室容积、心室容积 耗耗氧氧（缺点）。（缺点）。总耗氧总耗氧 2.2.改善缺血区血供改善缺血区血供:心率心率、舒张期延长，利于冠、舒张期延长，利于冠脉灌注和血流向内膜缺血区。脉灌注和血流向内膜缺血区。3.3.促进氧合血红蛋白解离促进氧合血红蛋白解离组织供氧。组织供氧。用途用途抗心绞痛、降血压、抗心律失常、抗甲亢抗心绞痛、降血压、抗心律失常、抗甲亢（一药多效。（一药多效。硝酸甘油和硝酸甘油和受体阻断药合用受体阻断药合用抗心绞痛优点！抗心绞痛优点！变异型心绞痛禁用变异型心绞痛禁用
11、）心收缩力心收缩力心室容积心室容积射血时间射血时间心率心率硝酸酯类硝酸酯类普萘洛尔普萘洛尔互为对抗弥补，使耗氧互为对抗弥补，使耗氧【注意事项】注意对心血管方面的抑制作用。本药个体注意对心血管方面的抑制作用。本药个体差异大，宜从小剂量开始，不宜突然停药。差异大，宜从小剂量开始，不宜突然停药。心动过缓、严重心功能不全、房室传导阻心动过缓、严重心功能不全、房室传导阻滞和支气管哮喘者禁用。滞和支气管哮喘者禁用。第三节 钙通道阻滞药药物：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫、普尼拉明、药物：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫、普尼拉明、药物：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫、普尼拉明、药物：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫、普尼拉明
12、、哌克昔林等。哌克昔林等。哌克昔林等。哌克昔林等。【药理作用】【药理作用】1.1.降低心肌耗氧量：降低心肌耗氧量：减慢心率，抑制心肌收缩力；扩张减慢心率，抑制心肌收缩力；扩张外周血管，降低心脏前后负荷。外周血管，降低心脏前后负荷。2.2.增加缺血区血流量：增加缺血区血流量：扩张冠脉、增加侧支循环，解除扩张冠脉、增加侧支循环，解除冠脉血管痉挛，增加冠脉和缺血区血流量，改善供氧。冠脉血管痉挛，增加冠脉和缺血区血流量，改善供氧。3.3.对缺血心肌的保护作用：对缺血心肌的保护作用：降低胞内降低胞内CaCa2+2+超负荷超负荷【临床应用】1抗心绞痛：对各型心绞痛有效，对变异型心绞痛疗效尤佳（首选）2急性
13、心肌梗塞：用地尔硫卓，可阻止梗死区扩大，死亡率注意：硝苯地平可致反射性心脏兴奋，治疗心绞痛时，应与-受体阻断药合用临床上钙拮抗药与临床上钙拮抗药与受体阻断药合用可以受体阻断药合用可以治疗心绞痛，特别是治疗心绞痛，特别是硝苯地平硝苯地平与普萘洛尔合用与普萘洛尔合用更为安全，对心绞痛伴高血压及心率加快者最更为安全，对心绞痛伴高血压及心率加快者最为适宜。为适宜。原因是：原因是：1.两者合用对降低心肌耗氧量起协同作用；两者合用对降低心肌耗氧量起协同作用；2.普萘洛尔可消除硝苯地平引起的反射性心动过普萘洛尔可消除硝苯地平引起的反射性心动过速；速；3.硝苯地平可抵消普萘洛尔收缩血管的作用。硝苯地平可抵消普
14、萘洛尔收缩血管的作用。常用抗心绞痛药比较常用抗心绞痛药比较硝酸甘油硝酸甘油受体阻断药受体阻断药 钙钙转转运运阻阻断断药药扩张全身血管扩张全身血管阻断阻断受体受体阻断钙通道阻断钙通道回心血量回心血量回心血量回心血量回心血量回心血量心室壁张力心室壁张力心室壁张力心室壁张力心室壁张力心室壁张力扩张冠脉扩张冠脉冠状阻力冠状阻力扩张冠脉扩张冠脉心率心率心率心率心率心率心肌耗氧量心肌耗氧量心肌耗氧量心肌耗氧量心肌耗氧量心肌耗氧量信使体系 荣获年诺贝尔医学奖的位美国药理学家，因揭示出血管内皮松弛因子的化学本质是一氧化氮，从而创建了第三类“第二信使”信使体系。年，弗里德默拉德发现，硝酸酯类药物的扩张血管作用，
15、是通过释放一氧化氮，使血管平滑肌松驰产生的；年，罗伯特弗奇戈特发现，血管之所以扩张，是因为其内皮细胞能产生一种未知的分子；年，路易斯伊格纳罗确认，这种血管内皮松驰因子就是。他们的研究证实，可作为鸟苷酸环化酶的激活物，催化三磷酸鸟苷生成。是一种不典型递质和理想的时空信使，在舒张血管、促进吞噬细胞的免疫功能，以及维护神经细胞的传递功能等方面发挥着重要作用。既可作为“第一信使”，又有“第二信使”的作用。体系在人类和动物的多种组织及细胞中广泛存在，代表了一种细胞间和细胞内的信息传递，以及细胞功能调节的新的信息传导机制。人体的各种不同细胞几乎都可以产生，这种信息传递媒介的基本药理功能是扩张血管。鉴于这一
16、原理，世界西医药领域制造出可使男性活血壮阳的新药伟哥。伟哥是心血管疾病药物研究的产物，目前已由美国辉瑞公司生产，成为治疗男性阳痿的有效药物。这种药物的作用机制，是通过与受体结合的方式，激活腹腔阴茎背动脉血管内皮细胞的信号分子，经鸟苷酸环化酶蛋白激酶的信息传导体系，引发肌球蛋白轻链脱磷酸化，从而使男性生殖器动脉的平滑肌松驰，引起阴茎血管扩张，达到治疗阳痿的目的。获奖者的研究指明：是血流进入不同器官的“看管人”，在控制机体各个组织器官血液流量方面起着关键作用。在这一理论的指导下，药理学家可以通过选择性地扩张冠状动脉，制造出治疗冠心病的药物；可以通过选择性地扩张脑血管，研制出治疗脑血栓的药物，可以通
17、过选择性地扩张外周血管，制造出有效的降血压药物 临床用药实例临床用药实例 徐先生，54岁，某公司经理。6个月来，劳累后及情绪激动后反复发作胸骨后压榨性疼痛，并向左肩放射，休息后有所缓解。查体心率75次/min，体态肥胖，体重90kg。心电图S-T段压低，提示有心肌缺血，心脏彩色多普勒显示有冠状动脉粥样硬化斑块。无支气管哮喘病史，有三十年吸烟史。医生诊断为冠心病心绞痛，建议患者控制饮食，减少脂肪，尤其是动物脂肪等饱合脂肪酸的摄入，多吃蔬菜、水果，戒烟限酒，适当运动，并开写如下处方：硝酸甘油片0.5mg30 用法：0.5mg，必要时，舌下含化 普萘洛尔片10mg30 用法：10mg，3次/d，口服问题：请分析该处方是否合理，为什么？