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1、第十六章第十六章 抗炎免疫药物的临床应用抗炎免疫药物的临床应用中山大学药学院中山大学药学院药物代谢与药动学实验室药物代谢与药动学实验室李嘉丽李嘉丽 炎症与免疫是一个问题的两个方面。炎症与免疫是一个问题的两个方面。炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系，不炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系，不可分割；抗炎和调节免疫两者互相重叠。可分割；抗炎和调节免疫两者互相重叠。抗炎免疫药：抗炎药和影响免疫功能的药物合称。抗炎免疫药：抗炎药和影响免疫功能的药物合称。有助于认识此类疾病的作用机制。有助于认识此类疾病的作用机制。有利于此类药物的开发研究。有利于此类药物的开发研究。对于合理选用药物治疗炎症
2、免疫性疾病具有重要的对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的 指导意义。指导意义。概述概述单独应用抗炎药和免疫增强药或免疫抑制药治疗炎症免疫单独应用抗炎药和免疫增强药或免疫抑制药治疗炎症免疫性疾病的疗效均不理想，长期应用还可能加强病程进展。性疾病的疗效均不理想，长期应用还可能加强病程进展。研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调节作用的药物是研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展方向之一。抗炎免疫药物的主要发展方向之一。概述概述抗炎免疫药物的分类抗炎免疫药物的分类非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药(non-steroidal anti-inflammatory
3、drugs，NSAIDs)：不含有甾体结构，主要用于一些炎症免疫性疾病的：不含有甾体结构，主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗。对症治疗。甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药(steroidal anti-inflammatory drugs，SAIDs)：即：即糖皮质激素糖皮质激素，含有甾体结构，有强大的抗炎作用，含有甾体结构，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。和一定的免疫抑制作用。疾病调修药疾病调修药(disease modifying drugs，DMDs)：分为分为免疫免疫抑制药抑制药、免疫增强药免疫增强药和和免疫调节药免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疗作
4、用。概述概述非甾体抗炎药非甾体抗炎药-历史历史人类使用非甾体抗炎药已有人类使用非甾体抗炎药已有100多年的历史；多年的历史；全球每天约有全球每天约有3千万人使用千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有，仅美国每年就有710亿亿张张NSAIDs处方。在国内，处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位销量仅次于抗感染药，位居第二；居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，关药物不良反应的报道中，NSAIDs占占25。预防预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药的不良反应及如何改善抗
5、炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！工作者共同关注的课题！u1763年：年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟u1860年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸u1899年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸u1952年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称名称 u1960年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市吲哚美辛上市u1971年：年：John Vane等发现等发现NSAIDs抑制抑制COX，使，使PGs产生减少。随后相产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双
6、氯芬酸）、昔康类继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。u 1991年：年：Herschman等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶有两种同工酶u1998年：根据年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞抑制剂相继诞生了生了 塞来昔布塞来昔布辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布罗非昔布默沙东公司的万络默沙东公司的万络 u2004年年9月：因患者服用环氧化酶月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，抑制剂万络
7、导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络 膜磷脂的代谢途径膜磷脂的代谢途径环氧酶（环氧酶（COX）的作用机制）的作用机制NSAIDs对对COX的选择性作用的选择性作用 对脂氧酶的影响对脂氧酶的影响 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用非甾体抗炎药非甾体抗炎药-作用机制作用机制（一）膜磷脂的代谢途径（一）膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂花生四烯酸AA白三烯LTS环内过氧化物PGG2 PGH2PG12血栓素TXA2磷脂酶磷脂酶A25-脂氧化酶脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶合成酶合成酶抑制血小板凝集抑制血小板凝
8、集 舒张血管舒张血管促进血小板凝集促进血小板凝集 血管收缩血管收缩PGE2 PGF2支气管平滑肌舒张支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜抑制胃酸分泌、维护胃黏膜使支气管平滑肌收缩使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛发炎、疼痛COX是一个位于细胞膜上的分子量为是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有两者结构不同，氨基酸序列有60的同源性；的同源性；最近研究推测还存在其它的最近研究推测还存在其
9、它的COX亚型亚型,并猜想有并猜想有7种种COX同同功酶存在，如功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。可被对乙酰氨基酚选择性抑制。（二）环氧酶（二）环氧酶（COX）的作用机制）的作用机制COX-1COX-1COX-2COX-2生成生成固有的固有的需经诱导需经诱导功能功能生理学：生理学：生理学：妊娠时，生理学：妊娠时，PGPG生成生成增加增加保护胃肠（保护胃肠（PGIPGI2 2）病理学：生成蛋白酶、病理学：生成蛋白酶、PGPG及其他致炎介质，引起炎及其他致炎介质，引起炎症症调节血小板聚集（调节血小板聚集（TXATXA2 2）调节外周血管阻力（调节外周血管阻力（PGIPGI2 2）调
10、节肾血流量分布（调节肾血流量分布（PGIPGI2 2、PGEPGE2 2）抑制剂抑制剂 选择性选择性吲哚美辛、阿司匹林、吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康吡罗昔康 非选择性非选择性 萘普生、双氯芬酸钠萘普生、双氯芬酸钠萘丁美酮、尼美舒利、萘丁美酮、尼美舒利、洛索洛芬洛索洛芬COX的具体作用机制的具体作用机制 uCOX-1与与COX-2都有一个发夹状都有一个发夹状(hairpin shaped)结构，弯曲的结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的憎水性通道。条狭长的憎水性通道。u在催化在催化PG合成时，底物花生四烯合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出酸自
11、通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成原子，抽去一个自由基，构成PG结构中的五碳环，并转化为结构中的五碳环，并转化为PGG2 与与PGH2(附图附图)COX-1与与COX-2的结构差异的结构差异uCOX-1与与COX-2都在通道一侧的都在通道一侧的120 位有一个极性较大，可与药位有一个极性较大，可与药物分子建立氢键结合的精氨酸残物分子建立氢键结合的精氨酸残基。基。u在通道另一侧的在通道另一侧的523 位，位，COX-1是一个异亮氨酸残基，是一个异亮氨酸残基，COX-2
12、则则为缬氨酸残基。由于缬氨酸的分为缬氨酸残基。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁留子小于异亮氨酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为下了一点空隙，称为侧袋侧袋(side pocket)。具有某种特殊结构的药。具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共价键结合。物分子可在此建立共价键结合。COX-2 的通道开口要比的通道开口要比COX-1 稍稍宽一些，通道的末段比宽一些，通道的末段比COX-1更更具有柔性。具有柔性。COX-1和和 COX-2 的结构差异的结构差异COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的侧袋封闭120位置的精氨酸
13、(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的 氨酸(valine)让亲水的侧袋可以形成亲水的侧袋N端颉Adapted from Kurumball et al,1996非特异性非特异性COX抑制剂抑制剂u非特异性非特异性COX 抑制剂一般分抑制剂一般分子略小，易于通过子略小，易于通过COX-1或或COX-2 的开口进入通道，与的开口进入通道，与120 位的精氨酸残基建立氢位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻碍键结合，从而竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。使酶无从发挥催化作用。特
14、异性特异性COX抑制剂抑制剂u特异性抑制剂由于带有一个刚性特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的入开口较小的COX-1 通道，故而通道，故而不能对其产生抑制作用。不能对其产生抑制作用。u但此类药物仍能进入口径稍大，但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的后段略有柔性的COX-2 通道，不通道，不仅能与仅能与120 位的精氨酸残基建立位的精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸入链还能伸入523位缬氨酸旁的侧位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故袋内，在此建立共价键结合，故而仍能对而仍能对COX
15、-2产生抑制作用。产生抑制作用。非特异性非特异性COX抑制剂对抑制剂对COX-1或或COX-2的抑制作用都是瞬的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的；时发生的和可逆性的；特异性特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需约需1530min才能充分作用才能充分作用)，而且是不可逆的。，而且是不可逆的。（三）（三）NSAIDs对对COX的选择性的选择性 NSAIDs对对COX-1和和COX-2作用的不同可能是其药理作用和作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理；不良反应不一致的原理；对对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对的抑制作用越强
16、，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。IC50（COX-2/COX-1）将将NSAIDs对对COX-1和和COX-2的选择性抑制作用强弱用的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示；）的比值来表示；比值越大，说明其对比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；的不良反应越大；比值越小，说明该药对比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。良反应则较少。NSAIDs对对COX和和COX作用
17、的比较（作用的比较（IC50：molL-1）药药 物物 COX COX COX/COX COX COX COX/COX 吡罗昔康吡罗昔康 0.0015 0.906 6000.0015 0.906 600阿司匹林阿司匹林 1.6 277.0 1731.6 277.0 173吲哚美辛吲哚美辛 0.028 1.680 680.028 1.680 68布洛芬布洛芬 4.8 72.8 15.164.8 72.8 15.16氟布洛芬氟布洛芬 0.082 0.102 1.250.082 0.102 1.25美洛昔康美洛昔康 0.214 0.171 0.080.214 0.171 0.08双氯芬酸双氯芬酸 1
18、.57 1.10 0.701.57 1.10 0.70萘普生萘普生 9.5 5.0 0.589.5 5.0 0.58萘丁美酮萘丁美酮 7.0 1.0 0.1437.0 1.0 0.143尼美舒利尼美舒利 10 0.07 10 0.07 0.07赛来昔布赛来昔布 15 0.04 0.002715 0.04 0.0027罗非昔布罗非昔布 0.018 0.0015 0.00130.018 0.0015 30 0.007 30 0.007 0.0002 两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。NSAIDs对对COX-1和和 COX-2不同作用不同作用NSAI
19、Ds的抑的抑制作用制作用COX-1COX-2生理性生理性PGs合成减少合成减少致炎性致炎性PGs合成减少合成减少结构酶结构酶生理作用生理作用诱导酶，诱导酶，致炎作用致炎作用解热、镇痛、解热、镇痛、抗炎等作用抗炎等作用不良反应不良反应（四）对脂氧酶的影响（四）对脂氧酶的影响 前列腺素前列腺素PGs生物生物合成减少合成减少花生四烯酸花生四烯酸AA白三烯白三烯 LTs的生成的生成增多增多COXLOXNSAIDs抑制作用抑制作用炎症反应炎症反应当环氧酶通路抑制后当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。其产物白三烯等作用相应增加。（五）对炎症细胞的功能与氧
20、自由基产生的抑制（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用作用NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成；以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和抑制溶酶体酶和5-羟色胺的释放。羟色胺的释放。（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用解解热热作作用用 特特点点：降降低低发发热热者者体体温温，对对正正常常者者无无影影响响（与与氯氯丙丙嗉嗉不不同同）机机理理：抑抑制制PG合合成成有有关关。（PG是是致致热
21、热物物质质）镇镇痛痛作作用用 中中等等度度镇镇痛痛作作用用，临临床床主主要要用用头头痛痛、牙牙痛痛、肌肌肉肉痛痛、关关节节痛痛、痛痛经经等等，对对剧剧痛痛及及平平滑滑肌肌绞绞痛痛无无效效。抗抗炎炎作作用用 PG既既是是致致痛痛物物质质，又又是是致致炎炎物物质质，这这类类药药物物通通过过抑抑制制PG合合成成达达到到抗抗炎炎作作用用。其其他他 对对 肿肿 瘤瘤 的的 防防 治治 作作 用用、Aizheimer病病(Alzheimers disease，AD)、防防治治心心血血管管疾疾病病。非甾体抗炎药非甾体抗炎药-临床应用临床应用（一）对肿瘤的防治作用（一）对肿瘤的防治作用u NSAIDs对肿瘤的
22、发生、发展及转移均有抑制作用对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用u 与其他抗肿瘤药物有协同作用与其他抗肿瘤药物有协同作用u 机制：抑制机制：抑制PGS的产生的产生 诱导肿瘤细胞的凋亡诱导肿瘤细胞的凋亡（二）（二）Aizheimer 病（病（Alzheimers disease,AD）uAlzheimer 病为常见的老年性退行疾病，以识别、记忆功能病为常见的老年性退行疾病，以识别、记忆功能衰退为主要症状的痴呆性疾病；衰退为主要症状的痴呆性疾病；u主要病理变化是主要病理变化是-淀粉样蛋白的斑块沉着淀粉样蛋白的斑块沉着，后者能激活小胶，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激质细胞，经脂多糖刺激COX-2
23、高表达；高表达；u在病程早期在病程早期COX-2的数量与的数量与-淀粉样蛋白的沉着呈现相关，淀粉样蛋白的沉着呈现相关，所以选择性所以选择性COX-2抑制剂将在抑制剂将在Alzheimer 病的防治中占有病的防治中占有一席之地；一席之地；uCOX-2在大脑信号转导过程和某些基因调控也发挥着重要在大脑信号转导过程和某些基因调控也发挥着重要作用。作用。（三）防治心血管疾病（三）防治心血管疾病 u临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态。病的高凝状态。u机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细
24、胞中的COX，当，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续合成新的阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续合成新的COX，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不如血小板中的该酶敏感，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹林可减少对内皮所以采用小剂量阿司匹林可减少对内皮COX及及PGI2的影响。的影响。1.胃肠道损害胃肠道损害u临床表现临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。原性结肠炎。u出血相关的高危因素出血相关
25、的高危因素,即即:高龄、同时使用皮质激素、消化高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等时使用抗凝剂、喝酒等。每年因每年因每年因每年因NSAIDsNSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约引起消化道溃疡而住院的患者约引起消化道溃疡而住院的患者约引起消化道溃疡而住院的患者约1111万人，万人，万人，万人，其中死亡其中死亡其中死亡其中死亡1.6 1.6 万人。万人。万人。万人。非甾体抗炎药非甾体抗炎药-不良反应不良反应机制：主要是抑制前列腺素的合成机制：主要是抑制前列腺素的合成u PG有保护粘膜完整
26、性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用uPG合成抑制又使血小板中血栓素合成抑制又使血小板中血栓素A2生成减少，减少了血小生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血板的聚集作用，易引起粘膜受损出血u白三烯与氧自由基可能参与白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性相关的粘膜毒性uNSAIDs一类弱酸性药物一类弱酸性药物,在以非解离方式透入上皮细胞后在以非解离方式透入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子障解离成离子形成为氢离子障(trapping of hydrogeni
27、on),加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道粘膜最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。损伤、溃疡、出血等并发症。预防措施：预防措施：在使用在使用NSAIDs时并用外源性时并用外源性PG类药物，如米索前列醇等；类药物，如米索前列醇等；同时应用同时应用H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；选用不良反应小的选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂；，可以用肠溶制剂代替常规制剂；开发和应用选择性抑制环氧化酶开发和应用选择性抑制环氧化酶2（COX-2）的）的NSAIDs。2.肾损害肾损害u临床表现临床
28、表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。u高危因素高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。动脉硬化。临床使用注意临床使用注意u合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；合并肾脏危险因素的患者应慎用或
29、不用此类药物；u使用剂量不宜过大，应个体化用药；使用剂量不宜过大，应个体化用药；u用药过程中要监测肾功能，发现用药过程中要监测肾功能，发现Ccr下降则立即停止用药。下降则立即停止用药。3.肝损害肝损害 大多数大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。严重的肝细胞损害致死。u大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；u长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为以肝坏死常见，总死亡率为12。对乙酰氨
30、基酚肝脏毒性的机制对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制 对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶混合功能氧化酶代谢，转变成代谢，转变成N乙酰对苯醌亚胺，当其大量产生而超乙酰对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。分子结合，造成肝细胞功能紊乱。4.变态反应变态反应u主要表现主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘
31、。u哮喘症状哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的起不良反应的2/3，一般在用药后，一般在用药后20min内出现，症状与一内出现，症状与一般哮喘相同，般哮喘相同，3050岁中年人较易发生，女性多于男性，岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。5.心血管事件心血管事件 特异性环氧合酶特异性环氧合酶COX-2抑制剂能显著增加抑制剂能显著增加心血管事件心血管事件(血栓血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重
32、的冠心病病)的发病率。的发病率。可能的作用机制可能的作用机制uCOX-2特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝，出现促凝现象；现象；u相反，由于相反，由于减少了具有扩张作用的减少了具有扩张作用的PGI2的产生的产生，COX-2选选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生血管系统血栓事件的发生。6.其他不良反应其他不良反应u抑制血小板聚集，使出血时间延长，但抑制血小板聚集，使出
33、血时间延长，但只有阿司匹林引起只有阿司匹林引起不可逆反应；不可逆反应；u阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；NSAIDs致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致；态反应所致；u多数多数NSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；u其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。严格掌握严格掌握NSAIDs的使用适
34、应症和禁忌症的使用适应症和禁忌症,防止滥用防止滥用,尽量尽量避免不必要的大剂量长期使用；避免不必要的大剂量长期使用；避免和糖皮质激素及抗凝剂同时使用避免和糖皮质激素及抗凝剂同时使用,以免加重对胃肠道的以免加重对胃肠道的损害及增加出血倾向；损害及增加出血倾向；非甾体抗炎药非甾体抗炎药-不良反应的预防不良反应的预防避免同时使用两种或更多种的避免同时使用两种或更多种的NSAIDs；举例：举例：患者，女，因腰痛就诊，诊断为患者，女，因腰痛就诊，诊断为“腰骶筋膜炎腰骶筋膜炎”。用药。用药过程：复方氯唑沙宗片口服，一次过程：复方氯唑沙宗片口服，一次2片，一天片，一天2次；虎力散口次；虎力散口服，一次服，一
35、次0.3 g，一天，一天3次；丙氧氨酚片，一次次；丙氧氨酚片，一次0.3 g，痛时服。，痛时服。患者在就诊当天午饭后服用上述药物，当晚出现患者在就诊当天午饭后服用上述药物，当晚出现腹部不适，腹部不适，恶心、呕吐恶心、呕吐。坚持用药。坚持用药4天后因呕吐家中（呈喷射状），再天后因呕吐家中（呈喷射状），再次来院就诊，退药，并咨询药师。次来院就诊，退药，并咨询药师。药师答复：复方氯唑沙宗片和丙氧氨酚片均属非甾体抗炎药，药师答复：复方氯唑沙宗片和丙氧氨酚片均属非甾体抗炎药，均有引起消化道刺激症状的不良反应，而联合用药时因相互均有引起消化道刺激症状的不良反应，而联合用药时因相互作用而使不良反应增加。作用
36、而使不良反应增加。根据病情不同根据病情不同,选择合适的剂量；选择合适的剂量；举例：举例：u一次小剂量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高热患者的体温下一次小剂量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高热患者的体温下降降,但如用于抗炎镇痛但如用于抗炎镇痛,就需要增加它们的剂量和疗程；就需要增加它们的剂量和疗程；u双氯芬酸和阿西美辛的镇痛剂量就可达到抗炎和解热作用。双氯芬酸和阿西美辛的镇痛剂量就可达到抗炎和解热作用。NSAIDs具有共同的解热、镇痛、抗炎作用具有共同的解热、镇痛、抗炎作用,但不同的药物这但不同的药物这三种作用并非完全平行。三种作用并非完全平行。根据药物特点及疾病根据药物特点及疾病,选用不良反应少的品种
37、或剂型；选用不良反应少的品种或剂型；举例：举例：u布洛芬对上消化道的危险度较其它布洛芬对上消化道的危险度较其它NSAIDs低低50,而吡罗而吡罗昔康较其它昔康较其它NSAIDs高高50；u对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬同样有效对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬同样有效,但对胃但对胃肠道损害比布洛芬少肠道损害比布洛芬少,因此可用其代替布洛芬；因此可用其代替布洛芬；u肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普通制剂轻肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普通制剂轻,而其水杨酸或萘普生的血药浓度与普通制剂相似，因此必而其水杨酸或萘普生的血药浓度与普通制剂相似，因此必要时可用肠溶制剂代替普通
38、制剂；要时可用肠溶制剂代替普通制剂；u可以选用新一代可以选用新一代NSAIDs即选择性即选择性COX-2抑制剂抑制剂,它们的不它们的不良反应较少。良反应较少。在在NSAIDs用药前及用药后用药前及用药后2周开始监测血浆肌酐周开始监测血浆肌酐,若肌酐若肌酐2.0mg/dL,要停用要停用NSAIDs；若用药前；若用药前 1.4血肌酐血肌酐2.0mg/dL，应密切注意监测，以防肾损害的发生；，应密切注意监测，以防肾损害的发生；避免有消化性溃疡或避免有消化性溃疡或NSAIDs相关性溃疡或出血的患者使用相关性溃疡或出血的患者使用NSAIDs,假如一定要用假如一定要用,需同时给予米索前列醇等外源性需同时给
39、予米索前列醇等外源性PG；主要非甾体抗炎免疫药主要非甾体抗炎免疫药阿司匹林（阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸），乙酰水杨酸）对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（paracetamol，扑热息痛），扑热息痛）保泰松（保泰松（phenylbutazone）吲哚美辛（吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）消炎痛）布洛芬（布洛芬（ibuprofen）萘普生（萘普生（naproxen）吡罗昔康（吡罗昔康（piroxicam）尼美舒利尼美舒利(nimesulide)药理作用及临床应用药理作用及临床应用1解解热热镇镇痛痛及及抗抗风风湿湿 常常用用剂剂量量（0.5g）具具有有明明显显解解热热镇镇痛痛作作用用
40、，也也可可与与其其他他药药物物配配成成复复方方（APC、去去痛痛片片）用用于于头头痛痛、牙牙痛痛、肌肌肉肉痛痛、神神经经痛痛、关节痛、痛经及感冒发热等。关节痛、痛经及感冒发热等。大大剂剂量量（3-5g）有有明明显显消消炎炎抗抗风风湿湿，使使急急性性风风湿湿热热患患者者退退热热，关关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。2抗血栓形成抗血栓形成 小剂量（小剂量（50100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心）阿司匹林可用于防止血栓形成（心 梗、脑血栓）梗、脑血栓）其机理：小剂量其机理：小剂量 TXA2 （血小板）、（
41、血管内皮）（血小板）、（血管内皮）PGI2 （抗聚集）（抗聚集）大剂量大剂量 抑制血管内皮抑制血管内皮PG合成酶，合成酶，PGI2（促聚集）（促聚集）主要非甾体抗炎免疫药主要非甾体抗炎免疫药-阿司匹林阿司匹林3其其他他 最最近近报报道道，脑脑内内COX-2过过度度表表达达与与老老年年性性痴痴呆呆有有关关，认为每天服用认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。对老年痴呆发生有阻遏作用。不良反应不良反应1胃胃肠肠道道反反应应 最最常常见见，口口服服直直接接刺刺激激胃胃粘粘膜膜引引起起上上腹腹不不适适，恶恶心心、呕呕吐吐，饭饭后后服服用用，将将药药片片嚼嚼碎碎可可减减轻轻，抗抗风风湿湿剂剂量量
42、（高高浓浓度度）可可刺刺激激延延脑脑催催吐吐化化学学感感受受区区（CTZ）也也可可致致恶恶心、呕吐。心、呕吐。PGs对对胃胃粘粘膜膜有有保保护护作作用用，抑抑制制PGs合合成成可可诱诱发发溃溃疡病，故溃疡病患者禁用。疡病，故溃疡病患者禁用。2凝凝血血障障碍碍 本本药药一一般般剂剂量量长长期期使使用用因因抑抑制制血血小小板板聚聚集集功功能能，使使出出血血时时间间延延长长。大大剂剂量量可可抑抑制制肝肝脏脏合合成成凝凝血血酶酶原原（Vit k对对抗）。抗）。3过过敏敏反反应应 少少数数患患者者可可出出现现荨荨麻麻疹疹，皮皮肤肤粘粘膜膜过过敏敏反反应应，罕罕见见“阿阿司司匹匹林林哮哮喘喘”是是由由于于
43、抑抑制制了了环环氧氧酶酶途途径径，使使脂脂氧氧酶酶途途径加强，白三烯生成过多所致。径加强，白三烯生成过多所致。4水水杨杨酸酸反反应应 剂剂量量过过大大（5g/d）时时，可可出出现现头头痛痛、眩眩晕晕、恶恶心心、呕呕吐吐、耳耳鸣鸣、听听力力减减退退，总总称称水水杨杨酸酸反反应应，是是水水杨杨酸酸中中毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。5瑞夷瑞夷(Reye)综合征综合征 国外报道，病毒感染伴发热的儿童或国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林有发生青少年服用阿司匹林有发生Reye综合症危险，表现严重肝综合症危险，表现
44、严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。u本病症状可能在患病毒性疾病期间表现出来，但更多的时本病症状可能在患病毒性疾病期间表现出来，但更多的时候还是在一两周后出现。候还是在一两周后出现。u最初患儿通常不停地呕吐。其他早期症状包括腹泻、疲倦、最初患儿通常不停地呕吐。其他早期症状包括腹泻、疲倦、没精神等。没精神等。u随着疾病加重，并影响到大脑，患儿可能会变得不安、过随着疾病加重，并影响到大脑，患儿可能会变得不安、过度亢奋、神志不清、惊厥或癫痫，甚至昏迷。度亢奋、神志不清、惊厥或癫痫，甚至昏迷。u人们对人们对COX-2特异性抑制剂的认识还远远不够
45、，在特异性抑制剂的认识还远远不够，在COX-1与与COX-2的关系上也有争议；的关系上也有争议；u研究表明，研究表明，COX-1也参与炎症反应，而也参与炎症反应，而COX-2对维持肾脏功对维持肾脏功能有重要意义；能有重要意义；uCOX-2还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断COX-2有可能引起一些有可能引起一些意想不到的副反应。意想不到的副反应。不能简单地用不能简单地用不能简单地用不能简单地用“好好好好”和和和和“坏坏坏坏”来判断来判断来判断来判断COX-1COX-1和和和和
46、COX-2COX-2甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药 甾体甾体甾体化合物广泛存在于动植物组织中，其种类极多。甾体化合物广泛存在于动植物组织中，其种类极多。甾体化合物具有一个母核（甾体化合物具有一个母核（A、B、C、D组成），这个母组成），这个母核像核像“田田”字，并且在字，并且在C10和和C13处各有一个甲基（角甲处各有一个甲基（角甲基），在基），在C17处有一侧链，这样在母核上的三个侧链像处有一侧链，这样在母核上的三个侧链像“巛巛”字，字，“甾甾”字十分形象的表示了这类化合物的基本碳字十分形象的表示了这类化合物的基本碳架。架。甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的
47、抗炎作用和包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，几乎无直接解热和镇痛作用。一定的免疫抑制作用，几乎无直接解热和镇痛作用。主要用于自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾主要用于自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等治疗。病等治疗。能从多个环节影响炎症和免疫过程。能从多个环节影响炎症和免疫过程。临床常用：氢化可的松、泼尼松临床常用：氢化可的松、泼尼松(强的松强的松)、泼尼松龙、地塞、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松等。米松和倍他米松等。糖皮质激素糖皮质激素q生理效应：糖代谢能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制糖代谢能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血
48、糖，其机制为促进糖异生、减慢葡萄糖分解和利用。为促进糖异生、减慢葡萄糖分解和利用。蛋白质代谢促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白蛋白质代谢促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成。质的合成。脂肪代谢促进脂肪分解，抑制其合成。脂肪代谢促进脂肪分解，抑制其合成。水和电解质代谢也有较弱的盐皮质激素的作用，能潴钠水和电解质代谢也有较弱的盐皮质激素的作用，能潴钠排钾。排钾。q药理效应：抗炎作用糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原抗炎作用糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。免疫抑制作用免疫抑制作用 抗休克抗
49、休克 其他作用其他作用v血液与造血系统皮质激素能刺激骨髓造血机能血液与造血系统皮质激素能刺激骨髓造血机能v中枢神经系统能提高中枢神经系统的兴奋性，中枢神经系统能提高中枢神经系统的兴奋性，v消化系统糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提消化系统糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。q临床应用临床应用替代疗法用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括替代疗法用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除肾上腺危象）、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代
50、疗法。术后作替代疗法。严重感染或炎症严重感染或炎症自身免疫性疾病及过敏性疾病自身免疫性疾病及过敏性疾病抗休克治疗抗休克治疗 血液病血液病 可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症的治疗血、粒细胞减少症的治疗局部应用对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等都有疗效局部应用对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等都有疗效 q不良反应不良反应长期大量应用引起的不良反应长期大量应用引起的不良反应v类肾上腺皮质功能亢进综合征类肾上腺皮质功能亢进综合征 v诱发或加重感染诱发或加重感染 v消化系统并发症消化系统并发症 v心血管系统并发症高血压、动脉粥样硬化。心血管系统并发症高