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1、 自身免疫病自身免疫病 及及 免疫检验免疫检验Autoimmune Disease，AID/85自身免疫性疾病概述自身免疫性疾病概述u自身耐受正常情况下，免疫系统对宿主自身的组织和细胞不产生免疫应答，这种现象称为自身耐受(self-tolerance)。u自身免疫(应答)指机体免疫系统受某些内因、外因或遗传等因素作用,产生针对自身正常或变性的组织、器官、细胞、蛋白质或酶类等自身抗原发生的免疫应答反应，出现自身抗体或自身致敏淋巴细胞的现象。u自身免疫病自身免疫导致组织器官损伤或功能障碍所致疾病。12/16/20222/85免疫耐受与克隆选择学说胚胎期体内存在无数抗原特异性淋巴细胞克隆自身抗原自身
2、抗原胚胎期与自身成分反应的淋巴细胞被“禁忌”形成耐受出生后机体内存在无数能特异性识别外来抗原的成熟的初始淋巴细胞外来抗原受外来抗原刺激的相应淋巴细胞克隆进行增殖、分化，成为效应细胞并清除抗原。12/16/2022/85自身免疫性疾病概述自身免疫性疾病概述u自身抗体：由各种原因造成的机体B淋巴细胞产生针对自身细胞、组织及其成分的抗体，称为自身抗体。自身抗体可以是生理性的，也可以是病理性的。0 1020 3040 50 607080 9050100女性女性男性男性自身抗体与年龄、性别的关系自身抗体与年龄、性别的关系生理性：清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定，称之为天然自身抗体；往往滴度
3、很低，与相应抗原的亲和力弱，大多为IgM型，且受免疫抑制功能控制，含量低，一般不造成病理性的损害；病理性的自身抗体滴度高，与相应抗原的亲和力强，大多为IgG型，体内含量高，往往造成病理性的损害：自身免疫病。12/16/20224/85自身免疫病？自身免疫病？u类风湿性关节炎肿瘤骨关节炎重症肌无力糖尿病甲亢系统性红斑狼疮肾小球肾炎干燥综合征萎缩性胃炎荨麻疹风湿性心肌炎艾滋病高血压结核病过敏性鼻炎肝炎肝硬化12/16/20225/85 常见自身免疫性疾病12/16/20226/85按发病部位的解剖系统按发病部位的解剖系统12/16/20227/85自身免疫病与免疫损伤特点自身免疫病与免疫损伤特点u
4、自身免疫性疾病特点u患者血液中可检出高效价的自身抗体和(或)自身反应性T淋巴细胞；u病理特征为免疫炎症，且出现淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞浸润；u用相同抗原在某些实验动物中可复制出相似的疾病模型，并能通过自身抗体或相应致敏淋巴细胞使疾病在同系动物间转移。u其他临床特征：u多数病因不明，自发或特发，有些与细菌、病毒感染或服用某类药物有关；u患者女性居多（男女 1:10），发病率随年龄增高；u有遗传倾向，有些特定基因与AID相关联，表现出高度易患性；u疾病的重叠现象，即一个患者可同时患2种或2种以上AID；u病程一般较长，呈反复发作和慢性迁延；u免疫抑制剂治疗多有效；u某些自身抗体可以通过胎盘引起
5、新生儿自身免疫病。12/16/2022/85自身免疫病的免疫损伤机制自身免疫病的免疫损伤机制u自身抗体引起：“原因”还是“后果”?u型超敏：由IgG或IgM抗体与靶细胞表面相应抗原结合激活补体，引起细胞溶解或组织损伤：u自溶贫：温型抗红细胞自身抗体u免疫性血小板减少性紫癜(ITP)：抗血小板抗体u肺出血-肾炎综合征(GBM)：抗肾小球基底膜抗体u抗肾小管基底膜肾炎：50%-70%患者出现抗TBM抗体u型超敏：游离Ag与相应Ab结合形成免疫复合物(IC)，未被及时清除，局部沉积并激活补体，造成局部血管通透性改变，引起组织损伤和出现相关的免疫复合物病：SLEu模拟配体过度刺激受体器官功能：Grav
6、es病u阻断细胞表面受体的功能：重症肌无力(MG)12/16/20229/85自身免疫病的免疫损伤机制自身免疫病的免疫损伤机制uT细胞介导：致敏T淋巴细胞对自身抗原免疫应答可引起自身组织细胞损伤。Fas/FasL基因缺陷的患者体内，由于激活诱导自身免疫应答的淋巴细胞凋亡机制障碍，T、B淋巴细胞克隆性增殖失控，T细胞调节功能紊乱，引发T细胞介导的自身免疫性疾病。uT1DM：自身反应性T细胞CD8+CTL持续活化并破坏胰岛细胞，损伤胰岛素分泌功能；u多发性硬化症：用髓鞘碱性蛋白（MBP）免疫Lewis大鼠，可制造出MS的实验动物模型即实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）；而且将识别MBP多肽片段的激
7、活T细胞转输给正常大鼠也可引起EAE，证明MS是T细胞介导的自身免疫病。12/16/202210/85自身免疫性疾病的发病机制自身免疫性疾病的发病机制自身免疫病隐蔽抗原的释放自身抗原成分的改变共同抗原的诱导淋巴细胞旁路活化多克隆刺激剂旁路活化辅助刺激因子表达异常1.自身抗原的出现3.Fas/FasL表达异常4.遗传因素2.免疫调节的异常12/16/202211自身抗体的分类：自身抗体的分类：1根据亚细胞定位根据亚细胞定位 抗核抗体抗核抗体抗胞浆抗体抗胞浆抗体抗胞膜抗体抗胞膜抗体抗细胞外可溶性分子抗体抗细胞外可溶性分子抗体2根据有无器官根据有无器官/组织组织/细胞特异细胞特异非器官非器官/组织组
8、织/细胞特异自身抗体细胞特异自身抗体器官器官/组织组织/细胞特异自身抗体细胞特异自身抗体/85 自身抗体的检测及应用自身抗体的检测及应用u自身抗体一般特点和临床价值u自身抗体检测的一般原则u自身抗体检测实验室方法的选择u自身抗体检测结果的解释12/16/202213/85 自身抗体一般特点和临床价值自身抗体一般特点和临床价值u自身抗体是自身免疫性疾病重要标志u各种自身免疫性疾病伴有特征性自身抗体谱u高效价自身抗体是自身免疫性疾病的特点之一，也是临床确诊自身免疫性疾病重要依据u测定自身抗体有助于疾病诊断、活动程度、疗效观察、指导用药u自身抗体已经纳入某些自身免疫性疾病诊断标准中：uSLE：抗ds
9、DNA、Sm抗体；uACL抗体与磷脂增综合征；u抗CCP抗体与RA。12/16/2022/85自身抗体检测实验室方法的选择自身抗体检测实验室方法的选择u敏感性、特异性相结合u筛查实验与确证实验合理组合u考虑不同方法差别u如：SLE、干燥综合征SS、混合性结缔组织病（MCTD）诊断通常以ANA作筛查，以特征性抗体检测明确诊断12/16/2022/85自身抗体检测实验室方法的选择自身抗体检测实验室方法的选择u首选IIF（间接免疫荧光法）筛查：u系统性自身免疫性疾病常选HEp-2细胞作为检测基质u器官特异性自身免疫性疾病以特异性组织切片为基质u对自身免疫性疾病进行抗原特异性区分，可选择uELISAu
10、免疫印迹u斑点法已温育的ANCA谱ELISA微孔板条（抗原：蛋白酶3、乳铁蛋白、髓过氧化物酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、BPI）。自免肝抗体谱12/16/2022/85自身抗体检测与自身抗体检测与AID的诊断的诊断u抗核抗体（ANA）u抗ENA抗体(ENA是可提取抗核抗原的总称)u血管炎相关自身抗体u磷脂类抗体u类风湿关节炎相关自身抗体u自免肝相关自身抗体u内分泌相关自身抗体u神经系统自身免疫性疾病相关抗体u胃肠道疾病相关自身抗体u生殖相关自身抗体12/16/2022/85（1）抗核抗体（）抗核抗体（Antinuclear Antibody，ANA）u一组将自身细胞核成分作为靶抗原的自身抗体的
11、总称，主要是IgG型，无器官和种属特异性，能与所有动物的细胞核发生反应，主要存在于血清中，也可存在于胸水、关节滑膜液和尿液中，是重要的筛查试验。u间接免疫荧光法（IIF）：总ANA筛查试验，以人喉癌上皮细胞（HEp-2细胞系）作为基质细胞，或联合灵长类肝细胞基质检测。u常见ANA荧光图形及临床意义：均质型、颗粒型、核膜型、核仁型12/16/2022/85其他荧光模型其他荧光模型HEp-20-10：抗纺锤体抗体大鼠肾和M2抗原薄片：AMAHEp-2细胞：抗核点抗体大鼠胃:SMA抗肌动蛋白抗体大鼠肝:ANA猴肝:抗LSP抗体12/16/202219/85抗双链抗双链DNA抗体抗体u检测方法：IIF
12、、ELISA、印迹u以绿蝇短膜虫为基质，IIF特异性检测抗dsDNA抗体具有较高的疾病特异性与灵敏度抗dsDNA抗体是SLE患者特征性标志抗体是SLE重要诊断标准之一抗dsDNA抗体滴度与疾病活动程度有关抗dsDNA抗体参与SLE的发病抗dsDNA抗体诊断SLE特异性95%100%，但敏感性30%50%绿蝇短膜虫:抗dsDNA抗体12/16/202220/85IIF：ANA筛查报告检测结果的解释筛查报告检测结果的解释u仅作为筛查实验，缺乏特异性；uANA阳性提示患者AID的可能，但不代表一定患有自身免疫性疾病，假阳性率5%10%，反之，ANA阴性也不能排除自身免疫性病，仍要结合患者的临床表现、
13、病史及各AID的诊断标准，特别是对初发患者ANA(+)1:320时；u不同的荧光核型有一定的鉴别意义，如SLE多为均质型，MCTD多为颗粒型；u大多数ANA滴度的高低并非与疾病的活动性平行，滴度高未必提示疾病活动，也不一定是治疗的指征。uANA阳性率随着年龄增长而增多；u阴性对于SLE的阴性预测值较高，任何人1:40或1:80呈阴性可基本排除SLE诊断(使用皮质激素治疗者除外)。12/16/202221/85IIF：ANA筛查报告检测结果的解释筛查报告检测结果的解释u筛查检测影响因素：u患者是否服用了可诱发ANA的药物，如苯妥英钠、肼苯达嗪等。u不同方法有不同的敏感性和特异性，考虑差异，客观看
14、待结果。u间接荧光免疫检测自身抗体所报核型仅是一种荧光在细胞部位的表达方式，是抗原抗体结合体及荧光二抗在细胞中存在部位的反映，不特指某种抗体，理论上细胞中有成千上万种成分，都可能成为免疫病相关抗原，判断核型可能是哪类抗体，需进一步做斑点或印迹确认实验；u目前有很多未明荧光模型，应客观报告，以引起临床重视。12/16/2022/85（2）抗）抗ENA抗体谱：斑点法抗体谱：斑点法uENA是可提取抗核抗原的总称，ENA抗原可用盐水或磷酸盐缓冲液从细胞核中被提取，属非组蛋白，主要包括Sm、RNP、SSA、SSB、Jo-1和Scl-70。u抗Sm抗体：仅发现于SLE患者中，SLE标志性抗体，已列入SLE
15、诊断标准。约30-40%SLE患者抗Sm抗体（+），对SLE早期、不典型SLE诊断具有很大帮助。u抗U1-nRNP抗体：是诊断MCTD的重要血清学依据，已列入MCTD诊断标准，阳性率高达95%。u抗SSA/Ro抗体和抗SSB/La抗体：是SS最常见的自身抗体，阳性检出率分别为7080%，40%。u抗Jo-1抗体：即PM-1抗体，常见于多发性皮肌炎，PM患者阳性率4050%。u抗Scl-70抗体：常见于PSS患者，PSS患者阳性率4060%。12/16/2022/85（3）血管炎相关自身抗体）血管炎相关自身抗体u抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）：以中性粒细胞胞浆中溶酶体酶为靶抗原，与多种小血管炎
16、疾病关系密切，是系统性血管炎的标志性抗体，滴度高低与疾病活动性有关，阳性见于Wegeners肉芽肿、原发性局灶性阶段坏死性肾小球肾炎、新月型肾小球肾炎。u有2型：胞质型（cANCA）和核周型（pANCA）uANCA检查方法：IIF、ELISA、印迹法u抗内皮细胞抗体（AECA）：抗原为血管壁内皮细胞，可介导内皮细胞损伤，可出现在多种炎症性疾病，如血管炎和风湿，且滴度与病情的活动性相关性。阳性提示：uSLE患者有肾脏受累；uRA患者有血管炎表现uDM（糖尿病）患者有肺部并发症u严重的硬化症患者有外周血管闭塞12/16/202224/85（4）磷脂类抗体的检测）磷脂类抗体的检测u磷脂类抗体（ant
17、i-phospolipidantidody，APLA）是针对含有磷脂结构抗原物质的AA。ACLA与各种疾病关联研究发现最多，最具有代表性。u抗心磷脂抗体（ACLA）u抗磷脂酸抗体（APAA）u抗磷脂酰丝氨酸抗体u检测方法：ELISAIgG，IgM，IgA型定量测定u临床应用：阳性或持续升高主要与抗磷脂综合征有关，表现为血栓形成、习惯性流产、血小板减少等。其他应用：uACLA在SLE患者中阳性率70-80%，比阴性患者发生血管炎、溶血性贫血、心脏及神经系统损害几率明显增高；u心脑血管疾病患者出现高水平的ACLA是预后不良的危险信号；uACLA与反复自然流产和胎儿发育缓慢有一定关联。12/16/2
18、02225/85（5）类风湿关节炎相关自身抗体）类风湿关节炎相关自身抗体u类风湿因子(RF)：变性IgG的Fc片段为靶抗原的自身抗体，有IgM型、IgG和IgA型，IgM型RF被认为是主要类型。u检测方法：乳胶凝集法、速率散射比浊、ELISAu临床应用：在RA中阳性率高达79.6%，高滴度的RF有助于RA早期诊断，滴度高低与患者临床表现有关。不同型别RF意义不同，IgA型RF是RA临床活动的一项指标，IgA型RF阳性与患者关节炎症状的严重程度以及骨质破坏有显著的相关性。RF阴性不能排除RA，这类患者关节滑膜炎轻微，很少发展为关节外RA。u抗角蛋白抗体(AKA)：在RA患者中阳性率30-55%，
19、特异性95-99%。uAKA检测：常用IIF法，以大鼠食管中段粘膜组织切片作为基质。AKA的靶抗原为食管角质层蛋白及上皮角质层基底蛋白和胶质棘层蛋白。u抗环瓜氨酸肽抗体（anti-CCP）：是诊断RA的一个高度特异性新指标，已纳入RA诊断标准，主要为IgG类，特异性96%，可早期诊断，比RF优越，抗CCP抗体阳性患者关节更易损害。12/16/202226/85（6）自身免疫性肝病相关自身抗体）自身免疫性肝病相关自身抗体u抗平滑肌抗体（SMA）u抗肝肾微粒体抗体（LKM-1，细胞色素P450IID6）u抗肝细胞胞质抗体1型（LC-1）u抗可溶性肝抗原/胰腺抗原抗体（SLA/LP）u抗线粒体抗体（
20、AMA）u抗核点抗体（sp100，PML）u抗核膜抗体（gp210，p62，Lamin蛋白）12/16/2022/85（7）内分泌相关自身抗体）内分泌相关自身抗体u1型糖尿病：胰岛素依赖型糖尿病u谷氨酸脱羧酶抗体（GAD抗体）u胰岛细胞抗体（ICA抗体）u胰岛素自身抗体（IAA）uGraves病：促甲状腺素受体抗体（TRAb）u桥本（Hashimoto）甲状腺炎：抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）u阿狄森氏（Addison）病：抗肾上腺皮质细胞自身抗体12/16/202229/85（8）神经系统自身免疫性疾病相关自身抗体）神经系统自身免疫性疾病相关自身抗体u重症肌无力（MG）：u抗乙酰胆碱受
21、体(AchR)抗体（标志性AA，约90%MG患者阳性，其滴度与病情轻重有关）u抗骨胳肌抗体（ASA）u多发性硬化（MS）：u抗髓鞘碱性蛋白（MBP）抗体、抗脑苷脂抗体、抗神经结苷脂抗体u抗神经元核抗体1型（Hu抗体）u主要见于类瘤性感觉神经病及类瘤性脑脊髓炎，小细胞肺癌，合并有神经细胞瘤、前列腺癌、肉瘤等。u抗神经元核抗体2型（Ri抗体）u常见于大脑、脑干、脊髓功能紊乱，为乳腺癌或小细胞肺癌的标志之一。u抗普肯耶细胞抗体（PCA-1）：或称Yo抗体u多见于女性，对诊断副瘤性小脑变性合并卵巢及乳腺癌高度特异。12/16/2022/85（9）胃肠道疾病相关自身抗体）胃肠道疾病相关自身抗体u炎症性肠
22、病相关抗体：溃疡性结肠炎和克罗恩病u抗胰腺腺泡抗体u抗酿酒酵母抗体u抗小肠杯状细胞抗体upANCA：在溃疡性结肠炎的阳性率60%，可用于与克罗恩病及其他炎性肠病鉴别诊断u萎缩性胃炎及恶性贫血相关抗体u抗胃壁细胞抗体（PCA）和抗内因子抗体u90%恶性贫血患者可检测到PCA12/16/202231/85（10）生殖相关自身抗体）生殖相关自身抗体u抗精子抗体（AsAb）u约5-9%不育男性体内存在，手术、创伤或炎症破坏血睾屏障；u抗子宫内膜抗体（EmAb）u子宫内膜异位症的标志抗体，EmAb与靶抗原(一种子宫内膜腺上皮中的孕激素依赖糖蛋白)结合可干扰受精卵植入导致不孕，在内膜异位症患者6082%（
23、+），在不明原因不孕妇女中也有3040%为（+）；u抗透明带抗体（AZpAb）u遮盖透明带上的精子受体，使精子不能识别卵子，也就无从与卵子结合，导致不孕；u抗HCG抗体u主要由流产、接受HCG注射继发产生。有流产史者，HCG抗体阳性率约为40%。HCG抗体与HCG结合可封闭HCG活性部位，阻断HCG生理作用，使妊娠不能维持，易造成习惯性流产、反复流产，导致不孕。u抗卵巢抗体u可影响卵巢和卵泡的发育和功能，导致卵巢早衰、经期不规律、卵泡发育不良，甚至不排卵产生抗生育效应，进而导致不孕，多见于早期绝经症或卵巢早衰患者。12/16/202232/85自身免疫疾病的其他实验室检测自身免疫疾病的其他实验
24、室检测u自身抗体的存在较为复杂的交叉重叠现象，需结合临床综合分析，如年龄、性别、抗体滴度及波动情况等，及其他免疫指标：u免疫球蛋白检测：自身抗体的产生，血清中Ig升高，其中IgG升高明显，IgM，IgA亦升高，Ig含量波动与疾病活动及稳定性相关。u补体检测：在自身抗体机制所致的AID中，其活动期补体消耗增加，故含量下降，疾病缓解期补体可恢复正常。补体的变化可了解疾病的进展及治疗效果。自身反应性T淋巴细胞引起的AID，补体无明显变化。u细胞因子检测：T细胞亚群的失衡导致许多细胞因子活化表达异常，引导免疫病理损伤，抗细胞因子治疗降低免疫病理损伤是方法，细胞因子的检测有有助于了解病情、指导治疗；u循
25、环免疫复合物检测：有助于了解某些自身免疫性疾病的病情、发病机制、疗效和预后。12/16/202233/85自身抗体与疾病预测自身抗体与疾病预测u具有较高预测价值的T1DM自身抗体主要有4种u胰岛细胞抗体(ICA)u胰岛素自身抗体(IAA)u谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)u胰岛细胞抗原-2抗体(IA-2A)u个体出现预示性自身抗体的种类越多，其患T1DM的风险越大；在预测价值方面，自身抗体的种类比滴度更重要；u4种T1DM相关抗体对5年内发生糖尿病的危险性预测：u出现1种者，5年内出现病症的几率为10%；u出现2种患病几率升至50%；u出现3种患病几率高达60%-80%。12/16/2022/85
26、 自身抗体与疾病预测自身抗体与疾病预测u一些SLE相关自身抗体在SLE临床症状发生多年前就出现了；u不同种类的自身抗体出现的数量和时间却各不同u抗核抗体(78%)、抗磷脂抗体(18%)、抗Ro(47%)抗体和抗La抗体(34%)在SLE发病的多年前就出现u抗Sm抗体(32%)和抗nRNP抗体(26%)则基本与临床症状同期出现u而抗ds-DNA抗体(55%)出现的时间介于上述两类抗体之间。u虽然每种自身抗体的预测水平和价值各不相同，但总体上预示性自身抗体的数目随病症出现时间的临近而增多，发病后保持稳定。12/16/2022/85 自身抗体与疾病预测自身抗体与疾病预测u预估日后的患病风险：如对于R
27、A患者，若在早期就施用抗炎药物，可延缓甚至避免关节灵活性丧失；u预示性自身抗体可在早期预防或控制疾病，提醒人们应避免与环境中哪些诱发因子接触，最大程度地阻止自身免疫反应的发生。如怀疑抗磷脂综合症、检测出抗心磷脂抗体的个体，需要避免抽烟、口服避孕药物、紫外线等危险因素。12/16/202236/85 自身抗体的局限性自身抗体的局限性u自身抗体存在显著异质性、不确定性，很多荧光模型相对应的靶抗原尚不清楚；u特异性与敏感性不够理想，有些典型的自身免疫性疾病ANA阴性（游离于外周循环的AA少？抗体亲和力低？），疾病特异性的AA较少，使得检测结果解释存在不少困难；u检测方法敏感性差异大、操作程序标准化程
28、度低、自动化程度低，使得室间质评差异较大；u对临床意义和靶抗原不明确的荧光模型也应向临床报告，希望临床从多方面进行总结分析。12/16/2022/85自身抗体检测的影响因素自身抗体检测的影响因素u抽血前一天不吃过于油腻、高蛋白食物，抽血前一天不吃过于油腻、高蛋白食物，避免大量饮酒。血液中的酒精成分会直接避免大量饮酒。血液中的酒精成分会直接影响检验结果。影响检验结果。u交叉干扰因素：嗜异性抗体交叉干扰因素：嗜异性抗体12/16/2022/85 自身抗体的发展方向自身抗体的发展方向u荧光模型与临床表现的对应性、相关性、产生与致病机制有待深入研究；u自身抗体、自免疾病及其相关性研究的未知领域空间广阔
29、；u寻求新的、具有高诊断价值的自身抗体，建立自动化综合检测平台，并进行标准化控制和检测质量评价管理，以能够实施规范的大样本临床评估，有证可循的进行临床应用开发是今后自身抗体研究主要方向。12/16/2022/85 常见的自身免疫性疾病常见的自身免疫性疾病u系统性红斑狼疮（SLE）u类风湿关节炎（RA）u干燥综合征（SS）u多发性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）u硬皮病（Scleroderma,Scl）u多发性硬化症（MS）u自身免疫性肝炎u内分泌系统自身免疫病：桥甲炎、Graves病、T1DM、Addison病等12/16/202240/85常见自身免疫性疾病的标志抗体常见自身免疫性疾病的标志抗体
30、12/16/2022/85IIF：ANA阳性检出率阳性检出率u系统性红斑狼疮活动期95-100%非活动期80-100%u药物性狼疮95-100%u混合性结缔组织病95-100%u硬皮病70-90%u干燥综合征60-80%u多发性肌炎/皮肌炎40-60%u类风湿关节炎30-50%u幼年型风湿关节炎20-40%u非结缔组织病10-20%u正常人正常人 5-10%ANA阳性可见于多种临床情况，除了自身免疫性风湿病，还可见于一些非结缔组织病：如各种原因引起的肝硬化、自身免疫性肝病、肿瘤、甲亢以及少数正常人尤其是老年人，但在正常人种通常IFANA滴度较低。12/16/202242/85（1）系统性红斑狼
31、疮（）系统性红斑狼疮（SLE）uSLE是一种累及多器官、多系统的小血管及结缔组织疾病。易发于中青年女性，病情呈现复发与缓解交替情况。u临床表现：发热、皮疹、关节痛、肾损害、心血管病变、浆膜炎、贫血、精神症状等。表22-3 SLE常见自身抗体12/16/202243/85SLE表现12/16/2022/85（2）类风湿关节炎（RA）u关节表现：手、脚小关节向心性对称发病，老年患者可能存在远端关节受累，病程较长患者出现关节畸形。u关节外表现：血管炎、皮肤和肌肉萎缩、皮下结节、浆膜炎、肺炎、淋巴腺病、脾肿大、白细胞减少等。12/16/2022/85RA表现：晨僵、肿胀、畸形12/16/2022/85
32、（3）干燥综合征（SS）u分泌腺体异常导致皮肤黏膜干燥，泪腺与唾腺受累，眼干口干。u鱼鳞样皮肤干燥、粘膜萎缩、皮肤坏死性静脉炎、紫癜或荨麻疹。12/16/202247/85（4）多发性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）u以肌肉损害为主要表现的自身免疫性疾病，如果同时有皮肤损害称皮肌炎。u多发性肌炎成人常见，皮肌炎儿童发病率较高。u临床表现：近端肌群无力、伴有触痛、呼吸困难甚至危及生命。u抗Jo-1、抗Mi抗体主要见于多发性肌炎，而抗Ku抗体多见于多发性肌炎与硬皮病。12/16/2022/85（5）硬皮病（Scleroderma,Scl）u症状：皮肤变紧、变硬，20-50岁为高发，女性发病率为男性3-
33、4倍。u局部硬化症：病变仅累及皮肤，无法采集血液标本u进行性系统性硬化症（PSS）：病变累及皮肤、内脏器官u抗Scl-70抗体是PSS特异性抗体，80-95%局部性硬化症患者抗着丝点抗体（+）雷诺现象12/16/202249/85CREST综合征u它的名字来源于疾病的典型表现：钙质沉着（Calcinosis,C）、雷诺现象（Raynaudssyndrome,R）、食道运动功能障碍（Esophagealdysmotility,E）、指端硬化（Sclerodactyly,S）、毛细血管扩张（Telangiectasis,T）。u系统硬皮病的一个亚型u抗着丝点抗体50%90%阳性，此抗体是CREST
34、综合征的标志性抗体，具有重要的诊断价值。12/16/202250/85（6）多发性硬化症u一种中枢神经脱髓鞘疾病，发生在中枢神经系统的自身免疫性疾病，病灶主要位于脑干、小脑和脊髓，是少见的中枢神经系统疾病，同时也是最容易导致青壮年致残的疾病之一。多发性硬化的“硬化斑”发生在中枢神经系统，而不是皮肤、关节表面、或是体表的其他部位，我们只有借助特殊的神经影像技术才能显现，所以肉眼是看不到多发性硬化患者任何“硬化”的表现的。12/16/2022/85多发性硬化症u属自身免疫病的实验证明：用髓鞘碱性蛋白（MBP）免疫Lewis大鼠，可制造出MS的实验动物模型即实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。而且，
35、EAE可以通过MBP致敏的细胞系被动转移，即将EAE大鼠识别MBP多肽片段的激活T细胞转输给正常大鼠也可引起EAE，证明MS是T细胞介导的自身免疫病。u发病率并不低：u美国有40万名，亚洲发病率较低，然而近年来中国多发性硬化症的发病率有明显增高趋势，目前我国已确诊多发性硬化症患者大约在3万名左右；u但事实上：还有很多潜在的患者并不清楚自己患的是多发性硬化症。疲倦、视力模糊、眩晕等非特异症状很容易被患者认为是过度疲劳时的亚健康状态，但这也可能是多发性硬化症的早期信号。12/16/202252/85脊索侧索硬化症：史蒂芬霍金最高荣誉：美国总统奥巴马在白宫举行仪式，向霍金教授授予“总统自由勋章”，这
36、是美国对于普通人的最高奖励。12/16/202253/85（7）内分泌系统自身免疫病u1型糖尿病：胰岛素依赖型糖尿病uGraves病u桥本（Hashimoto）甲状腺炎u阿狄森氏（Addison）病u自免病好发于育龄女性，用肾上腺素皮质激素治疗有效，说明内分泌激素与自身免疫病的发病密切相关。12/16/202254/851型糖尿病：胰岛素依赖型糖尿病u临床发病前数月至数年，血清中就可出现多种自身免疫抗体：这些异常的自身抗体可以损伤人体胰岛分泌胰岛素的B细胞，使之不能正常分泌胰岛素。u谷氨酸脱羧酶抗体(GAD抗体)u胰岛细胞抗体（ICA抗体）u胰岛素自身抗体（IAA）u三大特点：u好发于儿童或青
37、少年期u发病一般比较急骤，口渴、多饮、多尿、多食以及乏力消瘦，体重急剧下降等症状十分明显，有的患者首发即有酮症酸中毒。u最终将无一例外地使用胰岛素治疗，所以原称为胰岛素依赖型糖尿病。12/16/2022/85Graves病：毒性弥漫性甲状腺肿u患者的淋巴细胞产生了刺激甲状腺的促甲状腺素受体抗体(TRAb)，能与TR结合，过度刺激受体器官功能。未经治疗的Graves病患者TSAb阳性率大于90%。临床上80%以上甲亢是Graves病引起。u12/16/202256/85桥本式甲状腺炎u一种以自身甲状腺组织为抗原的慢性炎症性自身免疫性疾病，起病缓慢，发病时患者大都没有什么感觉，逐渐的发现出甲状腺肿
38、大。u人群中的发生率较高，尤其在中老年女性，经常是患者无任何自觉不适明显临床表现，仅在验血时发现甲状腺自身抗体，或合并甲状腺激素和TSH的异常，多见的但属严重的亚健康；u相关AA：抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗甲状腺微粒体抗体(TMAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）u桥氏三阶段：早期.甲亢期中期，甲亢甲低并存期晚期，甲低期u本病早期出现抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性可鉴别诊断Graves病和桥甲；12/16/202257/85阿狄森氏（Addison）病u又称原发性慢性肾上腺皮质功能减退症u发病率：达110120/100万u肾上腺皮质组织破坏（至少破坏95以上）所引起，
39、多为自身免疫和肾上腺皮质结核，其他为感染、炎症、破坏性肿瘤和肾上腺的淀粉样变。u血清中存在抗肾上腺皮质细胞自身抗体（75%可检出），也存在针对其他内分泌腺的抗体，如抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗胃壁抗体、抗内因子抗体等。u主要症状：皮肤粘膜色素沉着、乏力、食欲减退腹痛、腹泻、毛发脱落、月经失调。u糖皮质激素治疗有效。12/16/202258/85阿狄森氏（Addison）病u又称原发性慢性肾上腺皮质功能减退症u发病率：达110120/100万u肾上腺皮质组织破坏（至少破坏95以上）所引起，多为自身免疫和肾上腺皮质结核，其他为感染、炎症、破坏性肿瘤和肾上腺的淀粉样变。u血清中存在抗肾上腺皮质细胞自身
40、抗体（75%可检出），也存在针对其他内分泌腺的抗体，如抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗胃壁抗体、抗内因子抗体等。u主要症状：皮肤粘膜色素沉着、乏力、食欲减退腹痛、腹泻、毛发脱落、月经失调。u糖皮质激素治疗有效。12/16/202259/85病例：Addison病并严重毛发脱落一例u患者女性，32岁。主因毛发脱落，皮肤粘膜变黑3年，恶心、呕吐1月入院。在入院前3年，患者出现进行性脱发，由外周向中心进展，伴眉毛、腋毛和阴毛脱落。同时皮肤粘膜变黑，以唇、齿龈、乳晕、皮肤皱褶部位为著，并出现无力、怕冷，无手足抽搐、发热、盗汗。入院前1月，患者上述症状加重，出现纳差、恶心、呕吐、心悸、头晕，为进一步诊治而收入
41、院治疗。患者精神、食欲、体力差，小便量少，大便无异常，体重近1月下降约15Kg.。12岁初潮，13岁闭经，妇科超声示“幼稚子宫，左侧卵巢显示不清”。曾行人工周期治疗，后自行终止治疗。30岁结婚，无孕产史。否认家族性遗传病史。u自身免疫性多发内分泌腺病综合征型（Autoimmunepolyglandularsyndrome,APS）：原发性肾上腺皮质功能减退症（Addison病），性腺功能减退症，自身免疫性甲状腺病，脱发。u患者入院后予静脉氢化可的松200mg及静脉补液治疗，治疗1天患者无力、纳差、恶心、呕吐症状就显著改善，治疗3天后静脉氢化可的松减量至100mg，患者低血容量、低血压改善后，复
42、查ECG恢复正常。待症状稳定后，逐渐过渡至口服氢化可的松维持剂量为30mg治疗。12/16/202260/85（8）自身免疫性肝病u与自身免疫密切相关的特殊类型的肝病：由于自身抗体存在而引起肝组织持续损伤为特征u其诊断和治疗完全不同于一般慢性病毒性肝炎u治疗：糖皮质激素、或联合硫唑嘌呤、泼尼松u自身免疫性肝炎（AutoimmuneHepatitis，AIH）u原发性胆汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis，PBC）u原发性硬化性胆管炎（PrimarySclerosingCholangitis，PSC）u重叠综合征（OverlapSyndromes）12/16/202261/
43、85自身免疫性肝病u特点：高球蛋白败血症、波动性黄疸、特征性循环自身抗体及内分泌失常；u发病机制：病毒（如HBV、HCV、EB病毒、麻疹病毒等）在激发免疫反应方面比较肯定。病毒抗原表位通过“分子模拟”和某些肝脏抗原具有相同的决定簇而导致交叉反应，导致自身免疫性肝病。如HCV感染的部分患者血清中可检测到多种非特异性自身抗体。据推测很可能HCV的感染刺激了AIH在肝细胞膜表面的表达，改变了肝细胞膜上的蛋白质成分所致。生物、物理或化学因素也能激发自身抗原的改变。药物甲基多巴、呋喃妥因、双氯酚酸、米诺环素、干扰素等药物导致肝损伤类似AIH。12/16/202262/85自身免疫性肝炎的分型12/16/
44、202263/85自身免疫性肝病u自免肝也能并发病毒性肝炎，一些病毒感染的血清学指标有可能掩盖已经存在的自身免疫性肝病，因此对一些长期肝功能异常，免疫球蛋白增高（尤其对免疫抑制疗法有效）的慢性肝病患者应进行自身免疫性肝病的实验室诊断，重要的自身抗体有AMA-M2、LKM-1、LC-1、Sp100、gp210、SLA。12/16/202264/85自身抗体比较12/16/202265/85重叠综合征（变异综合征）患有两种或两种以上自身免疫性肝病的重叠12/16/202266 自身免疫性肝病的自身免疫性肝病的 检测与诊断检测与诊断自身免疫性肝病发病情况（欧美）自身免疫性肝病发病情况（欧美）一般认为
45、，AILD好发于欧美白人AIH：西欧和北美患病率0.1-1.9/10万人，占所有慢性肝炎的20%左右PBC：西方国家患病率10-20/10万人PSC：欧美地区患病率至少为2-7/10万人其中70%左右合并有溃疡性结肠炎遗传背景：MHC的易感基因与HLADR2、DR3、DR4、DRw8、DR8基因型相关自身免疫性肝病发病情况（中国）自身免疫性肝病发病情况（中国）研究资料少，被认为是一种少见病研究资料少，被认为是一种少见病原因：病毒性肝炎发病率占有绝对高的比率，慢性原因：病毒性肝炎发病率占有绝对高的比率，慢性乙肝乙肝2000万（万（2002年底）年底）AILD诊断标准中的重要因素诊断标准中的重要因
46、素-血清自身抗体谱检测，血清自身抗体谱检测，开展不普及，严重影响诊断、治疗开展不普及，严重影响诊断、治疗 自身免疫性肝病自身免疫性肝病自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIH）原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBC）原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（PSC）重叠综合症重叠综合症（OverlapSyndromes）自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIH）是一种较少见的慢性进展性肝脏疾病，女性患者多见，主要临床表现为：血清转氨酶升高、高丙种球蛋白血症、自身免疫性抗体阳性等。组织学检查以界面性肝炎(桥形坏死)为特征性表现。若未予有效治疗，可逐渐进展为肝硬化，最终致肝功能失代偿导致死亡或需
47、要进行肝移植。目前AIH常用的治疗方案为糖皮质激素联合或不联合硫唑嘌呤，其有效应答率超过80%，有效改善了AIH的预后。AIH在白种人群中的患病率为16.942.9/10万。目前尚没有关于我国AIH的流行病学调查资料。过去认为AIH在我国较少见，随着对AIH认识的进一步加深以及有关实验室检查的普及，我国的患病率较前明显增加。病理学病理学 AIH的病理学表现以的病理学表现以界面性肝炎为主要特界面性肝炎为主要特征征，在较严重的病例可发现桥接坏死、肝，在较严重的病例可发现桥接坏死、肝细胞玫瑰花结样改变、结节状再生等组织细胞玫瑰花结样改变、结节状再生等组织学改变。随着疾病的进展，肝细胞持续坏学改变。随
48、着疾病的进展，肝细胞持续坏死，肝脏出现进行性纤维化，最终可发展死，肝脏出现进行性纤维化，最终可发展为肝硬化。为肝硬化。临床表现临床表现AIH大多隐袭性起病，临床症状及体征各异。大部分患者临床症状及体征不典型。乏力是最常见的症状，其他常见症状包括恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛、关节痛、肌痛、皮疹等。部分患者无明显临床症状及体征，只有在生化检查出肝功能异常后才发现。少数患者表现为急性、亚急性甚至爆发性发作。40%50%的患者伴发其他自身免疫性疾病，其中以自身免疫性甲状腺炎、Graves病以及类风湿性关节炎最为常见。实验室检查实验室检查AIH的实验室检查可有血清转氨酶升高、胆红素水平正常或仅有碱性磷酸
49、酶水平轻度升高；高丙种球蛋白血症，主要表现为IgG水平升高；70%80%的AIH患者有ANA和/或SMA阳性（滴度1：40），3%4%的患者可有抗肝肾微粒体抗体（anti-LKM1）阳性，不伴有ANA和/或SMA阳性，多见于儿童及青年患者。其他较常见的抗体还包括抗-SLA/LP抗体、核周染色中性粒细胞胞浆抗体（p-ANCA）、肝无唾液酸糖蛋白受体抗体（ASGPR）、肝特异性胞浆抗体（LC1）等。诊诊 断断AIH的诊断要点为血清转氨酶水平升高，不伴有碱性磷酸酶水平明显升高；高丙种球蛋白血症；自身抗体ANA、SMA、抗LKM1抗体等阳性；肝活检提示界面性肝炎。同时应除外病毒性肝炎、遗传代谢性肝脏疾
50、病、酒精性肝病、药物性肝损害及其他自身免疫性肝病等因素。国际自身免疫性肝炎研究小组已制定了AIH的具体评分系统，治疗前1015分的患者为可疑AIH，15分的患者为确诊AIH。部分患者自身抗体阴性，但综合其他方面可诊断为AIH。随着实验室技术的进步，部分患者可通过检测抗SLA/LP抗体及抗pANCA抗体协助明确诊断。一部分患者虽符合AIH的诊断标准，但伴有碱性磷酸酶水平明显升高（超过正常5倍以上），大多数病例经过有效免疫抑制治疗后碱性磷酸酶水平可降至正常，若其水平仍持续升高，应考虑是否存在AIH与原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎重叠综合征。酒精性肝病与AIH在实验室检查、组织学表现上有较多