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1、第十章第十章药品质量标准的制定药品质量标准的制定第一节第一节第一节第一节 概述概述概述概述一、制定药品质量标准的目的和意义一、制定药品质量标准的目的和意义1.药品质量标准：药品质量标准：药品质量标准是国家为保证药品质量所药品质量标准是国家为保证药品质量所制订的具有法律约束力的技术法规，是制订的具有法律约束力的技术法规，是药品生产、供应、使用、检验和药政管药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。理部门共同遵循的法定依据。2.目的和意义：目的和意义：保障用药者的健康和生命安全。保障用药者的健康和生命安全。促进医药技术管理、生产管理、经济促进医药技术管理、生产管理、经济和社会效益
2、。和社会效益。促进药品国际技术交流和进出口贸易。促进药品国际技术交流和进出口贸易。2药品质量标准的分类药品质量标准的分类1.国家药品标准国家药品标准20012001年年第第九九届届全全国国人人大大常常务务委委员员会会修修订订通过通过中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法。本本法法规规定定：“药药品品必必须须符符合合国国家家药药品品标标准准”；“国国务务院院药药品品监监督督管管理理部部门门颁颁布布实实施施的的中中华华人人民民共共和和国国药药典典和和药药品品标准为国家药品标准标准为国家药品标准”2.临床研究用药品标准（新药）临床研究用药品标准（新药）新药在进行临床试验或使用之前应先新药在
3、进行临床试验或使用之前应先得到国家药品监督管理部门的批准。得到国家药品监督管理部门的批准。临床研究用药品标准是由新药研制单临床研究用药品标准是由新药研制单位制定并由国家药品监督管理部门批位制定并由国家药品监督管理部门批准的临时性质量标准。准的临时性质量标准。仅在临床试验期间有效，并且仅供研仅在临床试验期间有效，并且仅供研制单位与临床试验单位使用。制单位与临床试验单位使用。3.3.暂行和试行药品标准（新药）暂行和试行药品标准（新药）新药在临床试验或使用后报试生产时新药在临床试验或使用后报试生产时制定的药品标准叫制定的药品标准叫“暂行药品标准暂行药品标准”。该标准执行两年后，如果药品质量稳该标准执
4、行两年后，如果药品质量稳定，该药转为正式生产，此时药品标定，该药转为正式生产，此时药品标准叫准叫“试行药品标准试行药品标准”。该标准执行两年后，如果药品质量仍该标准执行两年后，如果药品质量仍然稳定，经国家主管部门批准转为国然稳定，经国家主管部门批准转为国家药品标准。家药品标准。（研究阶段）（研究阶段）临床研究用药品标准临床研究用药品标准 （试生产）（试生产）（正式生产）（正式生产）暂行药品标准暂行药品标准试行药品标准试行药品标准国家药品标准国家药品标准两年两年两年两年4.4.企业标准企业标准由药品生产企业制订，仅在本厂或本系统的管由药品生产企业制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标
5、准。理上有约束力，属非法定标准。企业标准的两种情况：企业标准的两种情况：l检验方法尚不成熟，但能达到某种程度的质量控检验方法尚不成熟，但能达到某种程度的质量控制。制。l高于法定标准要求，增加了检验项目或提高了限高于法定标准要求，增加了检验项目或提高了限度标准。度标准。企业标准对保护优质产品以及严防假冒起重要企业标准对保护优质产品以及严防假冒起重要作用。国外较大企业均有企业标准，对外保密。作用。国外较大企业均有企业标准，对外保密。3药品质量标准制订的基础药品质量标准制订的基础未经未经国家药品监督管理部门批准的新药不得投入国家药品监督管理部门批准的新药不得投入生产，批准新药的同时即颁布其质量标准。
6、生产，批准新药的同时即颁布其质量标准。1.文献资料的查阅及整理文献资料的查阅及整理2.查阅文献资料，确定是否全新的药物。查阅文献资料，确定是否全新的药物。3.3.对于全新的药物，可查阅结构相似化合物对于全新的药物，可查阅结构相似化合物的文献作为参考。的文献作为参考。4.4.仿制药物，应系统查阅有关文献资料，供仿制药物，应系统查阅有关文献资料，供制订质量标准时参考，及新药审批时上报。制订质量标准时参考，及新药审批时上报。2.有关研究资料的了解有关研究资料的了解研究及制订新药标准时应了解的资料：研究及制订新药标准时应了解的资料：l化学结构化学结构l晶型晶型l异构体异构体l合成工艺合成工艺l制剂辅料
7、制剂辅料l添加剂添加剂4药品质量标准制订与起草说明的原则药品质量标准制订与起草说明的原则1.药品质量标准制订的原则药品质量标准制订的原则安全有效安全有效药品质量的优劣：安全（毒副反应小）、有效药品质量的优劣：安全（毒副反应小）、有效（疗效肯定）。（疗效肯定）。药物毒副反应：药物本身造成；或杂质造成药物毒副反应：药物本身造成；或杂质造成（毒性较大的杂质应严格控制）。（毒性较大的杂质应严格控制）。药物的晶型及异构体可能对生物利用度及临床药物的晶型及异构体可能对生物利用度及临床疗效有较大的影响，应着重研究。疗效有较大的影响，应着重研究。先进性先进性尽可能采用较先进的方法和技术。尽可能采用较先进的方法
8、和技术。已有国外标准的药物，应尽可能达到或超过国已有国外标准的药物，应尽可能达到或超过国外标准。外标准。针对性针对性针对生产工艺、流通、使用各个环节影响药品针对生产工艺、流通、使用各个环节影响药品质量的因素规定检测项目。质量的因素规定检测项目。针对不同剂型规定检测项目及确定合理限度。针对不同剂型规定检测项目及确定合理限度。外用药：可稍宽；内服药品：质量要求严外用药：可稍宽；内服药品：质量要求严注射用药和麻醉用药：更严注射用药和麻醉用药：更严规范性规范性制订药品质量标准要按照国家药品监督管理部制订药品质量标准要按照国家药品监督管理部门制订的基本原则、基本要求和一般研究规则门制订的基本原则、基本要
9、求和一般研究规则进行。进行。小结小结药药品品质质量量标标准准的的制制订订或或修修订订，必必须须坚坚持持质质量量第第一一，体体现现“安安全全有有效效、技技术术先进、经济合理、不断完善先进、经济合理、不断完善”的原则。的原则。2.起草说明的原则起草说明的原则原料药质量标准的起草说明应包括内原料药质量标准的起草说明应包括内容：容：概况：概况：临床用途，投产历史，有关工艺改革临床用途，投产历史，有关工艺改革和重大科研成就、国外药典收载情况、生产和重大科研成就、国外药典收载情况、生产情况和质量水平。情况和质量水平。生产工艺：生产工艺：用化学式表明合成路线，成品精用化学式表明合成路线，成品精制方法及可能引
10、入的杂质，列出不同的工艺制方法及可能引入的杂质，列出不同的工艺路线和精制方法及其生产厂家。路线和精制方法及其生产厂家。标准制订的意见或理由：标准制订的意见或理由：对鉴别、检查和含对鉴别、检查和含量测定方法（除已载入药典附录外）需要说量测定方法（除已载入药典附录外）需要说明原理、操作中应注意事项。明原理、操作中应注意事项。与国外药典及原标准对比：与国外药典及原标准对比：对本标准的水平对本标准的水平进行评价。进行评价。列列出出起起草草单单位位和和复复核核单单位位对对本本标标准准的的意意见见：存在的问题，以及今后改进意见。存在的问题，以及今后改进意见。列出主要的参考文献。列出主要的参考文献。新增制剂
11、标准的起草说明还应包括内新增制剂标准的起草说明还应包括内容：容：处方：处方：附加剂的品名和用量，列出其他处方附加剂的品名和用量，列出其他处方(注明生产厂家注明生产厂家)并比较。并比较。制法：制法：列出简要的制备方法。列出简要的制备方法。标准制订的意见和理由：标准制订的意见和理由：除与原料药要求相除与原料药要求相同外，还应有对制剂的稳定性考察材料并提同外，还应有对制剂的稳定性考察材料并提出有效期的说明。出有效期的说明。上版药典已收载品种的修订说明：上版药典已收载品种的修订说明：对附录方法有实质性修改的项目：对附录方法有实质性修改的项目：应说明照应说明照新附录对产品进行考核的结果，并列出数据。新附
12、录对产品进行考核的结果，并列出数据。对原标准的检验方法进行过修改的项目或新对原标准的检验方法进行过修改的项目或新增的检验项目：增的检验项目：说明增修订的理由、方法来说明增修订的理由、方法来源、并写出产品的检验数据；含量测定方法源、并写出产品的检验数据；含量测定方法的修改要附专题研究材料。对原标准限度的的修改要附专题研究材料。对原标准限度的修改，要说明理由并列表说明当时产品的检修改，要说明理由并列表说明当时产品的检验数据，以及与国外药典相应项目的比较。验数据，以及与国外药典相应项目的比较。对于不修订部分，要写出综合材料说明不修对于不修订部分，要写出综合材料说明不修订的理由。订的理由。其他：其他：
13、起草说明中应阐明曾经做过的有关实验，包起草说明中应阐明曾经做过的有关实验，包括不成熟的或失败的，暂未或不能收载与正括不成熟的或失败的，暂未或不能收载与正文的检验方法的理由，并提供实验资料，以文的检验方法的理由，并提供实验资料，以便有关部门审查其实验设计是否合理。便有关部门审查其实验设计是否合理。起草说明的书写格式应按质量标准项目依次起草说明的书写格式应按质量标准项目依次予以说明，不能以综述性讨论代替。予以说明，不能以综述性讨论代替。5药品质量标准制订工作的长期性药品质量标准制订工作的长期性1.1.新药取得批准生产文号后，药效、毒理、新药取得批准生产文号后，药效、毒理、临床研究资料等均已完成使命
14、，唯有质临床研究资料等均已完成使命，唯有质量标准将伴随产品终身。量标准将伴随产品终身。2.2.一个药品的质量标准仅在某一历史阶段一个药品的质量标准仅在某一历史阶段有效，而不是固定不变。有效，而不是固定不变。3.3.药品的质量标准的制订是一项长期的不药品的质量标准的制订是一项长期的不断完善的研究工作。断完善的研究工作。第二节第二节 药品质量标准的主要内容药品质量标准的主要内容一、名称一、名称我国药典委员会和新药审批办法对新药命名我国药典委员会和新药审批办法对新药命名原则规定：原则规定：1.1.药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。原则上按名三种。原则
15、上按WHOWHO编订的编订的国际非专有国际非专有药名药名（INNINN）命名的原则确定英文名和拉）命名的原则确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。丁名，再译成中文正式品名。2.2.药品的名称应明确、简短、科学，同类药物药品的名称应明确、简短、科学，同类药物应尽量用已确定的词干命名，体现系统性。应尽量用已确定的词干命名，体现系统性。3.3.中文名尽量与外文名相对应，即音对应、意中文名尽量与外文名相对应，即音对应、意对应或音意对应，一般以音对应为主。对应或音意对应，一般以音对应为主。4.4.化学名应根据中国化学会编的化学名应根据中国化学会编的化学命名原化学命名原则则 ，并参考国际理论和应用化学联
16、合会，并参考国际理论和应用化学联合会公布的公布的有机化学命名原则有机化学命名原则命名。命名。5.5.无机化学药品，其化学名较短者，可采用化无机化学药品，其化学名较短者，可采用化学名；已习用的通俗名，可尽量采用。学名；已习用的通俗名，可尽量采用。6.6.天然药物提取物，其外文名根据其植物来源天然药物提取物，其外文名根据其植物来源命名者，中文名可根据其植物属种命名；其命名者，中文名可根据其植物属种命名；其外文名不结合植物来源命名者，中文名可采外文名不结合植物来源命名者，中文名可采用英译。用英译。7.7.复方制剂中含有复方制剂中含有2 2个或个或2 2个以上的药物成分，个以上的药物成分，可以采用简缩
17、法来命名，如：氨酚待因片。可以采用简缩法来命名，如：氨酚待因片。8.8.制剂名称的命名应与原料药名称一致。制剂名称的命名应与原料药名称一致。如：乙酰水杨酸如：乙酰水杨酸阿司匹林阿司匹林 乙酰水杨酸片乙酰水杨酸片阿司匹林片阿司匹林片9.9.避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。如：理作用和治疗学给患者以暗示的药名。如：风湿灵、抗癌灵。风湿灵、抗癌灵。10.10.某些药物在使用上有不同要求时，名称也应某些药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定，如乙醚和麻醉乙醚；通过灭作不同的规定，如乙醚和麻醉乙醚；通过灭菌者，应标明，
18、如灭菌结晶磺胺。菌者，应标明，如灭菌结晶磺胺。7.7.盐类药品，酸名列前，盐基列后。盐类药品，酸名列前，盐基列后。8.8.酯类药品，可直接命名为酯类药品，可直接命名为酯。酯。9.9.季铵类药品，一般将氯、溴置于铵前，如苯季铵类药品，一般将氯、溴置于铵前，如苯扎溴铵；尽量不用氯化扎溴铵；尽量不用氯化，溴化，溴化。10.10.放放射射性性药药品品在在药药品品名名称称中中的的核核素素后后加加直直角角方方括括号号注注明明核核素素符符号号及及其其质质量量数数，如如：碘碘 125125II化钠。化钠。11.11.对沿用已久的药名，一般不得轻易变动；如对沿用已久的药名，一般不得轻易变动；如须改动，应将原用名
19、作为副名过渡。须改动，应将原用名作为副名过渡。12.12.药品可有专用商品名，不得作为药品通用名药品可有专用商品名，不得作为药品通用名二、性状二、性状中中国国药药典典在在“性性状状”项项下下记记载载药药品品的的外外观观、臭味、溶解度以及理化常数等。臭味、溶解度以及理化常数等。1.1.外观与臭味外观与臭味2.2.外观是对药品的色泽和外表的感官规定。外观是对药品的色泽和外表的感官规定。3.3.药药品品的的外外观观性性状状可可因因生生产产条条件件不不同同而而有有差差异，若差异不影响质量和疗效，一般是允许的。异，若差异不影响质量和疗效，一般是允许的。4.4.如如药药品品的的晶晶型型、细细度度或或制制成
20、成溶溶液液后后的的颜颜色色对对质质量量有有较较大大的的影影响响而而作作严严格格控控制制时时，应应在在“检查检查”项下另作具体规定。项下另作具体规定。凡药品有引湿、风化、遇光变质等与贮藏条件凡药品有引湿、风化、遇光变质等与贮藏条件有关的性质，应择要记述，并与有关的性质，应择要记述，并与“贮藏贮藏”项呼项呼应。应。臭是指药品本身所固有的气味，不包括因混入臭是指药品本身所固有的气味，不包括因混入不应有的残留有机溶剂而带入的异臭。不应有的残留有机溶剂而带入的异臭。药品出现不应有的异臭时说明有质量问题。药品出现不应有的异臭时说明有质量问题。具有特殊味觉的药品，必须加以记述，如盐酸具有特殊味觉的药品，必须
21、加以记述，如盐酸金霉素金霉素“味苦味苦”。毒、麻药则不作毒、麻药则不作“味味”的记述，如不记述盐酸的记述，如不记述盐酸吗啡的吗啡的“味味”。2.2.理化常数理化常数溶解度溶解度各各药药品品项项下下选选用用的的部部分分溶溶剂剂及及其其在在该该溶溶剂剂的溶解性能，可供精制或配制溶液时参考。的溶解性能，可供精制或配制溶液时参考。药药品品的的晶晶型型不不同同及及所所含含结结晶晶水水的的不不同同均均会会影响其溶解度。影响其溶解度。每每一一个个药药品品，至至少少要要测测定定其其在在水水、酸酸、碱碱、以及乙醇溶剂中的溶解度。以及乙醇溶剂中的溶解度。熔点熔点法定熔点测定方法：毛细管测定法。法定熔点测定方法：毛
22、细管测定法。要求报告初熔合全熔两个读数。要求报告初熔合全熔两个读数。供试品受热后出现的供试品受热后出现的“发毛发毛”、“收缩收缩”及及“软化软化”等变化过程，均不作初熔判断。等变化过程，均不作初熔判断。测定毛细管内开始局部液化（有明显液滴）测定毛细管内开始局部液化（有明显液滴）时的温度为初熔温度；供试品全部液化时时的温度为初熔温度；供试品全部液化时的温度为全熔温度。的温度为全熔温度。初熔至全熔的温度范围称为熔距初熔至全熔的温度范围称为熔距（22）（初熔）（初熔）（全熔）（全熔）样品样品发毛发毛收缩收缩液滴液滴澄清澄清比旋度比旋度比旋度是手性药物特有物理常数，可用于比旋度是手性药物特有物理常数，
23、可用于区别或检查药品的纯杂程度和含量测定。区别或检查药品的纯杂程度和含量测定。手性物质的旋光性与其生物活性密切相关手性物质的旋光性与其生物活性密切相关（例如：奎宁和奎尼丁结构相同，奎宁是左（例如：奎宁和奎尼丁结构相同，奎宁是左旋体，主要用于治疗疟疾，奎尼丁是右旋体，旋体，主要用于治疗疟疾，奎尼丁是右旋体，用于治疗心脏病）。用于治疗心脏病）。为了保证药品的质量，药典规定为了保证药品的质量，药典规定,具有旋具有旋光型的药品要作比旋度测定。光型的药品要作比旋度测定。晶型晶型同一种药物，可具有多种不同的晶型（多晶同一种药物，可具有多种不同的晶型（多晶现象）。现象）。不同晶型的药物其生物利用度有时有很大
24、的不同晶型的药物其生物利用度有时有很大的差异。例如：无味氯霉素有差异。例如：无味氯霉素有4 4中晶型（中晶型（A A型、型、B B型、型、C C型和无定型）。型和无定型）。B B型的生物利用度是型的生物利用度是A A型的型的7 7倍。倍。19751975年以前，我国产的无味氯霉年以前，我国产的无味氯霉素原料均为无效晶型素原料均为无效晶型A A。研制的新药如系固体化合物，除水溶性高者研制的新药如系固体化合物，除水溶性高者外，均应作外，均应作X-X-射线衍射图以确定晶型。射线衍射图以确定晶型。吸收系数吸收系数凡凡制制剂剂的的含含量量测测定定采采用用吸吸收收系系数数值值计计算算的的分分光光光光度度法
25、法，均均应应在在原原料料药药的的性性状状项项下下列列出出吸吸收收系系数数，并并应应尽尽可可能能采采用用其其制制剂剂含含量量测测定定中中的条件。的条件。属属我我国国创创制制的的或或国国外外药药典典未未收收载载的的药药品品，其其吸吸收收系系数数应应用用数数台台仪仪器器测测定定（5 5台台），并并统统计处理其测定结果。计处理其测定结果。每每台台仪仪器器测测定定两两份份样样品品（偏偏差差1%1%）；各各台台仪仪器器的的平平均均值值之之间间的的相相对对标标准准偏偏差差1.5%1.5%；5 5台的总平均值为药物吸收系数台的总平均值为药物吸收系数相对密度相对密度相对密度指在相同温度下（相对密度指在相同温度下
26、（2020），液体药），液体药品的密度与水密度的比值。品的密度与水密度的比值。液体药品的纯度不同，其相对密度也随之改液体药品的纯度不同，其相对密度也随之改变。变。测定液体药品的先对密度可以鉴别药品，亦测定液体药品的先对密度可以鉴别药品，亦可判断其纯度。可判断其纯度。相对密度测定方法：比重瓶法和韦氏比重秤相对密度测定方法：比重瓶法和韦氏比重秤法；前法供试品用量少，较常用；后法仅用法；前法供试品用量少，较常用；后法仅用于测定易挥发的液体的相对密度。于测定易挥发的液体的相对密度。馏程馏程在标准压力下，由开始馏出第在标准压力下，由开始馏出第5 5滴滴剩剩3 34ml 4ml 时温度范围。时温度范围。纯
27、度高的药品馏程较短；纯度低的药品馏程纯度高的药品馏程较短；纯度低的药品馏程较长。较长。中国药典中国药典只对甲酚、麻醉乙醚等少数几只对甲酚、麻醉乙醚等少数几种液体药品规定进行馏程测定。种液体药品规定进行馏程测定。凝点凝点由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度。的最高温度。某些药品具有一定的凝点，纯度变更，凝点某些药品具有一定的凝点，纯度变更，凝点也随之改变；测定凝点可以区别或检查药品也随之改变；测定凝点可以区别或检查药品的纯度。的纯度。折光率（条件：折光率（条件：20,589.3nm20,589.3nm）对于液体药品，特别是植物油，是一种具对于液体
28、药品，特别是植物油，是一种具有重要意义的物理常数有重要意义的物理常数,可用于区别不同的可用于区别不同的油类或检查某些药品的纯度。油类或检查某些药品的纯度。药药物物的的物物理理常常数数(包包括括：熔熔点点、馏馏程程、相相对对密密度度、凝凝点点、比比旋旋度度、折折光光率率、黏黏度度和和吸吸收收系系数数等等)。用用黑黑体体字字列列出出小小标标题题，构构成成法法定定标标准准，测测定定方方法法均均收收载载于于药药典典“附附录录”中。中。外观、嗅味外观、嗅味溶解度溶解度允许有一定的差异允许有一定的差异 无法定意义无法定意义三、鉴别三、鉴别药物的鉴别实验是指用可靠的理化方法来证明药药物的鉴别实验是指用可靠的
29、理化方法来证明药物的真伪，而不是对未知物进行定性分析。物的真伪，而不是对未知物进行定性分析。1.1.常用鉴别方法的特点：常用鉴别方法的特点：化学法化学法包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法及特异焰色法。气体法、衍生物制备法及特异焰色法。优点：操作简便、快速、实验成本低，应优点：操作简便、快速、实验成本低，应用最广。用最广。缺点：专属性差缺点：专属性差b.b.仪器分析法仪器分析法包包括括UVUV、IRIR、TLCTLC、HPLCHPLC、GCGC、PCPC、NMRNMR、MSMS、AAAA、X-X-衍衍射射法法、热热分分析析法法、氨氨基基酸
30、酸分分析法。析法。红红外外光光谱谱法法特特征征性性强强、操操作作简简便便、实实验验成成本低。本低。色谱法中色谱法中TLCTLC法应用最广泛。法应用最广泛。2.2.鉴别法选用的原则：鉴别法选用的原则：方法要有一定的专属性、灵敏性，且便于方法要有一定的专属性、灵敏性，且便于推广。推广。化学法与仪器法相结合；每种药品一般选化学法与仪器法相结合；每种药品一般选用用2 24 4种方法进行鉴别实验，相互取长补种方法进行鉴别实验，相互取长补短。短。尽可能采用药典中收载的方法。尽可能采用药典中收载的方法。对于药物制剂的鉴别，通常需要把主药提对于药物制剂的鉴别，通常需要把主药提取出来后再选用适当方法进行鉴别。取
31、出来后再选用适当方法进行鉴别。四、四、检查检查检查项下包括安全性、有效性、均一性和纯度要检查项下包括安全性、有效性、均一性和纯度要求四个方面。求四个方面。-安全性：热原检查、毒性试验、刺激性实验、安全性：热原检查、毒性试验、刺激性实验、过敏实验、升压或降压物质检查等。过敏实验、升压或降压物质检查等。-有效性：以动物实验为基础，以临床疗效来有效性：以动物实验为基础，以临床疗效来评价。评价。-均一性：制剂含量的均一性。溶出度或释放均一性：制剂含量的均一性。溶出度或释放度的均一性，装量差异及生物利用度均一性。度的均一性，装量差异及生物利用度均一性。-纯度要求：各类杂质的检查及主药含量测定。纯度要求：
32、各类杂质的检查及主药含量测定。1.1.杂质检查内容杂质检查内容一般杂质的检查一般杂质的检查 指对氯化物、硫酸盐、铁盐、砷盐、铵盐、指对氯化物、硫酸盐、铁盐、砷盐、铵盐、重金属、酸碱度、溶液颜色、澄清度、水重金属、酸碱度、溶液颜色、澄清度、水分、干燥失重、炽灼残渣、易碳化物、有分、干燥失重、炽灼残渣、易碳化物、有机溶剂残留物的检查。机溶剂残留物的检查。特殊杂质的检查特殊杂质的检查指指在在某某药药的的生生产产和和贮贮藏藏过过程程中中有有可可能能引引入入的仅属于某药特有的一些杂质。的仅属于某药特有的一些杂质。其其中中有有些些杂杂质质的的化化学学结结构构明明确确并并有有其其标标准准品或对照品。品或对照
33、品。有有关关杂杂质质属属于于特特殊殊杂杂质质类类，其其化化学学结结构构往往往往与与主主药药相相似似，但但不不甚甚明明确确，或或虽虽结结构构明明确，但难以获得标准品。确，但难以获得标准品。在在新新药药的的研研究究中中，要要尽尽量量搞搞清清楚楚有有关关物物质质的的化化学学结结构构，必必要要时时要要做做其其药药理理、毒毒理理试试验。验。对对有有关关物物质质的的检检查查方方法法应应首首选选色色谱谱法法（如如：TLCTLC、HPLCHPLC、GCGC或者电泳法）。或者电泳法）。2.2.杂质检查方法的基本要求杂质检查方法的基本要求要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、
34、实验条件的最佳化。实验条件的最佳化。对于色谱法还要研究其分离能力。对于色谱法还要研究其分离能力。3.3.确定杂质检查及其限量的基本原则确定杂质检查及其限量的基本原则针对性：针对性：研究的药物属新药，应按照新药报批的要研究的药物属新药，应按照新药报批的要求逐项进行研究并将实验结果整理成报批求逐项进行研究并将实验结果整理成报批资料。资料。对一般杂质的检查，针对剂型及生产工对一般杂质的检查，针对剂型及生产工艺，应尽可能考察有关项目。艺，应尽可能考察有关项目。对对特特殊殊杂杂质质或或有有关关物物质质的的研研究究，也也应应针针对对工工艺艺及及贮贮藏藏过过程程确确定定待待检检查查杂杂质质的的数数目目及及其
35、限度。其限度。对对毒毒性性较较大大的的杂杂质质（如如：砷砷、氰氰化化物物等等）应严格控制。应严格控制。合理性合理性在新药质量标准的研究阶段，检查的项目在新药质量标准的研究阶段，检查的项目应尽可能全面考察。应尽可能全面考察。但在制订该药质量标准时，应合理确定其但在制订该药质量标准时，应合理确定其检查项目。检查项目。对对杂杂质质限限度度的的确确定定应应从从安安全全有有效效的的角角度度出出发发。标标准准太太低低不不行行，标标准准太太高高，生生产产上上难难以达到也不行。以达到也不行。应应根根据据新新药药报报批批的的要要求求，生生产产工工艺艺水水平平、参参考考有有关关文文献献及及各各国国药药典典，综综合
36、合考考虑虑确确定定一个比较合理的标准。一个比较合理的标准。五、五、含量测定含量测定 含含量量测测定定通通常常是是指指对对药药品品中中有有效效成成分分的的含含量量测测定定。含含量量测测定定必必须须在在鉴鉴别别无无误误、杂杂质质检检查查合合格格的的基础上进行。基础上进行。1.1.含量测定常用的法定方法及其特点含量测定常用的法定方法及其特点容量分析法容量分析法优点：准确度较高、精密度好、仪器设备优点：准确度较高、精密度好、仪器设备 简单、试验成本低、操作简便快速简单、试验成本低、操作简便快速缺点：专属性不高缺点：专属性不高应用：广泛用于原料药的含量测定应用：广泛用于原料药的含量测定重量分析法重量分析
37、法优点：准确度较高、精密度好优点：准确度较高、精密度好缺点：操作较繁琐、需时较长、样品用量缺点：操作较繁琐、需时较长、样品用量 较多较多应用：某些药品磺溴肽钠中硫的含量测定应用：某些药品磺溴肽钠中硫的含量测定 及其注射液的含量测定及其注射液的含量测定紫外分光光度法紫外分光光度法优点：准确度较高、精密度较好、快速优点：准确度较高、精密度较好、快速应用：原料药、单方制剂的含量测定应用：原料药、单方制剂的含量测定荧光分析法荧光分析法优点：专属性较高优点：专属性较高应应用用：不不如如紫紫外外可可见见广广泛泛，可可用用于于地地高高辛辛 片片、利利血血平平片片及及洋洋地地黄黄毒毒苷苷片片的的含含 量测定量
38、测定原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法优点：专属性和灵敏度均较高优点：专属性和灵敏度均较高应应用用：含含金金属属元元素素的的药药物物的的含含量量测测定定，如如 复方乳酸钠葡萄糖注射液。复方乳酸钠葡萄糖注射液。高效液相色谱法高效液相色谱法色谱柱：首选十八烷基硅烷键合硅胶、硅色谱柱：首选十八烷基硅烷键合硅胶、硅 胶、氨基硅胶胶、氨基硅胶检测器：首选紫外检测器：首选紫外-可见检测器可见检测器定量方法：尽可能选用内标法定量方法：尽可能选用内标法应用：广泛，如三唑仑、布洛芬缓释胶囊应用：广泛，如三唑仑、布洛芬缓释胶囊气相色谱法气相色谱法固固定定液液：首首选选甲甲基基硅硅氧氧烷烷、5%5%苯苯基基甲甲基
39、基硅硅 氧烷、聚乙二醇氧烷、聚乙二醇2000020000检测器：首选氢火焰离子化检测器检测器：首选氢火焰离子化检测器定量方法：尽可能选用内标法定量方法：尽可能选用内标法应应用用：由由于于许许多多药药物物难难以以气气化化，故故GCGC没没有有 HPLCHPLC应用广泛。应用广泛。2.2.选择含量测定方法的基本原则选择含量测定方法的基本原则原料药（西药）的含量测定应首选容原料药（西药）的含量测定应首选容量分析法。滴定终点的确定应用适宜量分析法。滴定终点的确定应用适宜的电化学方法。的电化学方法。容量法容量法 重量法重量法 紫外分光光度法、色谱法紫外分光光度法、色谱法制剂的含量测定应首选色谱法。制剂的
40、含量测定应首选色谱法。HPLCGCHPLCGC、TLCTLC酶酶类类药药品品应应首首选选酶酶分分析析法法，抗抗生生素素类类药药品品应应首首选选HPLCHPLC法法，放放射射性性药药品品应应首首选放射性药品检定法选放射性药品检定法在上述方法均不合适时，可考虑使用在上述方法均不合适时，可考虑使用计算分光光度法（如：三点校正法）。计算分光光度法（如：三点校正法）。对于新药的研制，其含量应选用原理对于新药的研制，其含量应选用原理不同的两种方法进行对照性测定。不同的两种方法进行对照性测定。3.3.含量限度的确定含量限度的确定根据不同的剂型根据不同的剂型 例：维生素例：维生素B1B1 原料药原料药99.0
41、%99.0%片剂：片剂：90.0%90.0%110.0%110.0%（标识量）（标识量）注射液：注射液：93.0%93.0%107.0%107.0%（标识量）（标识量）根据生产的实际水平根据生产的实际水平例：硫酸长春新碱原料药例：硫酸长春新碱原料药原限量原限量92%92%（不易提纯）（不易提纯）ChP2005ChP2005：95.0%95.0%105.0%105.0%（工艺提高）（工艺提高）根据主要含量的多少根据主要含量的多少主药含量高的片剂，主药含量高的片剂，分布均匀，分布均匀，含量含量限度的规定较严格。主药含量低的片限度的规定较严格。主药含量低的片剂，剂，难以分布均匀，难以分布均匀，含量限
42、度的规定含量限度的规定较宽。较宽。六、六、贮藏贮藏药品的贮藏条件是通过药品的稳定性试验来确定药品的贮藏条件是通过药品的稳定性试验来确定的。的。1.1.药品稳定性试验的分类及目的药品稳定性试验的分类及目的影响因素实验影响因素实验新药在申请临床试验前，应在曝露空气中，新药在申请临床试验前，应在曝露空气中，经强光照射及高温、高湿度环境下，考察经强光照射及高温、高湿度环境下，考察各项指标的变化。各项指标的变化。加速试验加速试验新药在申请临床试验前，原料药及其制剂新药在申请临床试验前，原料药及其制剂应在上市药品包装条件下，在高温、高湿应在上市药品包装条件下，在高温、高湿度环境中贮藏，考察各项指标的变化。
43、度环境中贮藏，考察各项指标的变化。长期实验长期实验各类药品在取得原料药和制得制剂开始，各类药品在取得原料药和制得制剂开始，即应将至少三个批号的样品按上市时的包即应将至少三个批号的样品按上市时的包装，置一般药品库中，按一定日期取样测装，置一般药品库中，按一定日期取样测定定(以色谱法为主以色谱法为主)，考察药品的使用期限。，考察药品的使用期限。第三节第三节 药品质量标准及起草说明示例药品质量标准及起草说明示例重酒石酸去甲肾上腺素注射液重酒石酸去甲肾上腺素注射液质量标准和起草说明质量标准和起草说明一、一、概况概况 （一一）去去甲甲肾肾上上腺腺素素具具邻邻苯苯二二酚酚结结构构，易易氧氧化化变变 质质，
44、配配注注射射液液时时，常常加加入入抗抗氧氧剂剂焦焦亚亚硫硫酸酸 钠和稳定剂钠和稳定剂EDTA-2NaEDTA-2Na。（二）研究结果表明：去甲肾上腺素在亚硫酸根的（二）研究结果表明：去甲肾上腺素在亚硫酸根的 存在下，会形成无生理活性、无光学活性的存在下，会形成无生理活性、无光学活性的 去甲肾上腺素磺酸，且磺酸化合物的含量随去甲肾上腺素磺酸，且磺酸化合物的含量随 贮藏期的延长而增高。贮藏期的延长而增高。（三）注射液在贮藏过程中还易发生消旋化反应而降（三）注射液在贮藏过程中还易发生消旋化反应而降 低活性。低活性。pH pH值值，焦亚硫酸钠，焦亚硫酸钠：消旋化：消旋化 pH pH值值，焦亚硫酸钠，焦
45、亚硫酸钠：磺酸化：磺酸化 通通COCO2 2和和N N2 2：氧化和消旋作用氧化和消旋作用二、二、生产工艺生产工艺儿茶酚在儿茶酚在POClPOCl3 3存在下与氯乙酸缩合得氯乙酰儿茶存在下与氯乙酸缩合得氯乙酰儿茶酚，与氨水进行胺化反应酚，与氨水进行胺化反应 生成去甲肾上腺素酮，生成去甲肾上腺素酮，与盐酸成盐后，用钯碳进行催化氢化，生成盐酸与盐酸成盐后，用钯碳进行催化氢化，生成盐酸去甲肾上腺素，加氨水使之游离后得消旋体，再去甲肾上腺素，加氨水使之游离后得消旋体，再用酒石酸拆分得本品。用酒石酸拆分得本品。本本品品为为重重酒酒石石酸酸去去甲甲肾肾上上腺腺素素加加氯氯化化钠钠适适量量使使成成等等渗渗的
46、的灭灭菌菌水水溶溶液液。含含重重酒酒石石酸酸去去甲甲肾肾上上腺腺素素（C C8 8H H1111NONO3 3CC4 4H H6 6O O6 6HH2 2O O）应应为为标标示示量量的的90.090.0115.0%115.0%。本品中可加适宜的稳定剂。本品中可加适宜的稳定剂。三、三、质量标准的制定质量标准的制定120120加热加热3 3分钟或分钟或80809090与硫酸共热与硫酸共热2h2h则引起则引起消旋化；酸性下加热至消旋化；酸性下加热至5050或在或在pH6pH6时遇高铁氰化时遇高铁氰化物被氧化成去甲肾上腺素红，加碱后则生成有荧物被氧化成去甲肾上腺素红，加碱后则生成有荧光的光的3,5,6
47、-3,5,6-三羟基异吲哚。三羟基异吲哚。性状性状 本品为无色或几乎无色的澄明液体；遇光和本品为无色或几乎无色的澄明液体；遇光和 空气易变质。空气易变质。鉴别鉴别 （1 1）取本品）取本品1ml1ml，加三氯化铁试液，加三氯化铁试液1 1滴，即显滴，即显 翠绿色。翠绿色。(肾上腺素与去甲肾上腺素的共有反应肾上腺素与去甲肾上腺素的共有反应,而异丙肾上腺素遇三氯而异丙肾上腺素遇三氯化铁显深绿色化铁显深绿色.).)鉴别鉴别 2 2）取本品加酒石酸氢钾的饱和溶液）取本品加酒石酸氢钾的饱和溶液10ml10ml，加，加 碘试液碘试液1ml1ml，放置，放置5 5分钟，加硫代硫酸钠试分钟，加硫代硫酸钠试液液
48、2ml2ml，溶液为无色或仅显微红色或淡紫，溶液为无色或仅显微红色或淡紫 色。色。（与肾上腺素或异丙肾上腺素的区别（与肾上腺素或异丙肾上腺素的区别:肾上腺素可继续变为棕色肾上腺素可继续变为棕色多聚体多聚体,异丙肾上腺素变为红色异丙肾上腺素变为红色)检查检查 pH pH应为应为2.52.54.54.5（附录（附录I BI B）(由于工艺规定用稍过量的重酒石酸与去甲肾上腺素成盐由于工艺规定用稍过量的重酒石酸与去甲肾上腺素成盐)含量测定含量测定 HPLC HPLC法（内标法加校正因子）法（内标法加校正因子）去甲肾上腺素与十二烷基磺酸钠形成离去甲肾上腺素与十二烷基磺酸钠形成离 子对。可不受去甲肾上腺素
49、磺酸的干扰。子对。可不受去甲肾上腺素磺酸的干扰。只是不能分离样品中的右旋体。只是不能分离样品中的右旋体。可采用的含量测定方法可采用的含量测定方法（1 1）碘量法）碘量法 JPJP（1010）原理：邻苯二酚结构易被氧化原理：邻苯二酚结构易被氧化 缺点：磺酸化合物亦可被碘氧化缺点：磺酸化合物亦可被碘氧化（2 2）亚铁比色法）亚铁比色法 前苏联药典（前苏联药典（1010）原理：邻苯二酚与原理：邻苯二酚与FeFe2+2+生成有色配位化合物生成有色配位化合物 缺点：磺酸化合物有邻苯二酚结构缺点：磺酸化合物有邻苯二酚结构（3 3）UVUV法法 BP BP（19801980）原理：本品原理：本品max=27
50、9nmmax=279nm 缺点：磺酸化合物缺点：磺酸化合物max=280nmmax=280nm（4 4）旋光度测定法旋光度测定法 ChP ChP（19851985年版）年版）原理：本品可被醋酐定量乙酰化（本品比旋度原理：本品可被醋酐定量乙酰化（本品比旋度-10 101212，三乙酰化物的比旋度，三乙酰化物的比旋度-80-80）优点：去甲肾上腺素的分解产物及去甲肾上腺优点：去甲肾上腺素的分解产物及去甲肾上腺 素磺酸不被氯仿提取，能真实反映本品素磺酸不被氯仿提取，能真实反映本品 中所含的生理活性成分的量。中所含的生理活性成分的量。缺点：操作繁琐、费时缺点：操作繁琐、费时计算计算 类别类别 同重酒石