药物化学教案-抗生素.ppt

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1、第十二章第十二章 抗抗 生生 素素 Antibiotics Antibiotics张彦文张彦文2011.062011.06知识目标知识目标：学习目标u掌握掌握-内酰胺类抗生素各种类型的基本结构和青内酰胺类抗生素各种类型的基本结构和青霉素类典型药物的合成霉素类典型药物的合成u掌握掌握大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点u掌握掌握各类抗生素典型药物的化学结构与结构特点各类抗生素典型药物的化学结构与结构特点、理化性质、作用机制及作用特点、理化性质、作用机制及作用特点u熟悉各类抗生素的体内代谢或过敏反应及青霉素、熟悉各类抗生素的体内代谢或过敏反应及青霉素、头孢菌

2、素、大环内酯类的结构改造头孢菌素、大环内酯类的结构改造u了解抗生素的来源及新进展了解抗生素的来源及新进展能力目标：能力目标：学习目标u能写出青霉素类、头孢菌素类的基本能写出青霉素类、头孢菌素类的基本 结构与主要结构特点，大环内酯类、结构与主要结构特点，大环内酯类、氨基糖苷类抗生素的结构特点；能认识青霉素、氨基糖苷类抗生素的结构特点；能认识青霉素、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、氨苄西林、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构式克拉维酸、舒巴坦、氯霉素的结构式u能应用各类抗生素典型药物的理化性质解决该类能应用各类抗生素典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴

3、别、贮存保管及临床应用问药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题题抗抗抗抗 生生生生 素素素素-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素同同同同 步步步步 测测测测 试试试试本章结构图本章结构图简简 介介定义定义:抗生素（抗生素（AntibioticsAntibiotics）是某些微生）是某些微生物的代谢产物或合成的相同结构或结构物的代

4、谢产物或合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对其他微生物有选修饰物，在低浓度下对其他微生物有选择性抑制或杀灭作用的药物。择性抑制或杀灭作用的药物。抗生素按化学结构分为：抗生素按化学结构分为：-内酰胺类内酰胺类四环素类四环素类氨基糖苷类氨基糖苷类大环内酯类大环内酯类氯霉素类氯霉素类其他类其他类简简 介介抗生素的抗菌谱抗生素的抗菌谱 青霉素类：青霉素类：G G+有效，对有效，对G G-抑制作用很弱。抑制作用很弱。半合成的羧苄对绿脓有效。半合成的羧苄对绿脓有效。链霉素：主要对链霉素：主要对G G-有效。有效。氯霉素、四环素、红霉素氯霉素、四环素、红霉素:广谱抗生素，对立广谱抗生素，对立 克次氏体及

5、部分滤过性病毒有抑制作用。克次氏体及部分滤过性病毒有抑制作用。头孢菌素类头孢菌素类:广谱抗生素广谱抗生素 多肽多烯类多肽多烯类:对霉菌有显著抑制作用。对霉菌有显著抑制作用。阿霉素、丝裂霉素阿霉素、丝裂霉素C C、博来霉素等有抗癌作用，、博来霉素等有抗癌作用，称为抗肿瘤抗生素。称为抗肿瘤抗生素。抗生素杀菌作用的主要机制抗生素杀菌作用的主要机制抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。殖。(-(-内酰胺抗生素内酰胺抗生素)抑制细菌蛋白质的合成抑制细菌蛋白质的合成使细胞存活必需的酶不能被合成。使细胞

6、存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类，利福霉素，氨基苷类，四环素类和氯霉素四环素类和氯霉素)抑制细菌抑制细菌DNADNA合成合成(多粘菌素多粘菌素)抑制细菌抑制细菌RNARNA合成合成损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。头孢地嗪，亚胺培南头孢地嗪，亚胺培南耐药机制耐药机制使抗生素分解或失去活性使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶点发生改变使抗菌的作用的靶点发生改变细胞特性的改变细胞特性的改变细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞抗生素的来源为：抗生素的来源为：生物合成生物合成人工

7、半合成或全合成人工半合成或全合成简简 介介抗生素的来源抗生素的来源（生物合成）（生物合成）发酵发酵 提纯提纯 溶剂法溶剂法 离子交换（树脂）法离子交换（树脂）法 吸附法吸附法 沉淀法沉淀法第一节第一节-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素的分类与结构特征内酰胺类抗生素的分类与结构特征分分 类类 青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类非典型的非典型的-内内酰胺抗生素类酰胺抗生素类碳青霉烯类碳青霉烯类单环单环-内酰胺类内酰胺类-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂天然青霉素类天然青霉素类半合成青霉素类半合成青霉素类按按结结构构及及作作用用特特点点分分类类基本结构基本结构-内酰胺内酰胺 青霉素类青霉素

8、类 头孢菌素类头孢菌素类 碳青霉烯类碳青霉烯类 单环单环-内酰胺类内酰胺类-内酰胺类抗生素的结构特征内酰胺类抗生素的结构特征u都有一个四元的都有一个四元的-内酰胺环。内酰胺环。u-内酰胺环是平面结构。内酰胺环是平面结构。u与与N N相邻的碳原子（相邻的碳原子（2 2位）连有一个羧基。位）连有一个羧基。u-内酰胺环的内酰胺环的位连接一个酰胺侧链。位连接一个酰胺侧链。u抗菌活性与旋光性密切相关。抗菌活性与旋光性密切相关。相关链接相关链接-内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌（见下图）肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌（见下图

9、）。由于。由于-内酰胺类抗生素的结构与黏肽内酰胺类抗生素的结构与黏肽D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-丙氨酸的末端结构和构象相似，使酶识别错误，丙氨酸的末端结构和构象相似，使酶识别错误，不能合成黏肽，使细胞壁缺损，水分不断向高渗菌不能合成黏肽，使细胞壁缺损，水分不断向高渗菌体渗透，导致细菌膨胀、裂解而死亡，呈现杀菌作体渗透，导致细菌膨胀、裂解而死亡，呈现杀菌作用。用。-内酰胺类抗生素的作用机制内酰胺类抗生素的作用机制-内酰胺抗生素的作用机制青霉素和粘肽的末端结构类似青霉素和粘肽的末端结构类似取代粘肽的取代粘肽的D-Ala-D-AlaD-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中，竞争性地和酶活性中心以

10、共价键结合心以共价键结合不可逆的抑制肽聚糖转肽酶不可逆的抑制肽聚糖转肽酶使其催化的转肽反应不能进行使其催化的转肽反应不能进行从而阻碍细胞壁的形成从而阻碍细胞壁的形成导致细菌死亡导致细菌死亡本类药物的毒性（选择性）本类药物的毒性（选择性）哺乳动物细胞无细胞壁哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细胞壁细菌细胞有细胞壁G G+的细胞壁粘肽含量比的细胞壁粘肽含量比G G-高高青霉素青霉素G G对对G G+的活性比较高的活性比较高也造成其抗菌谱比较窄的原因也造成其抗菌谱比较窄的原因青霉素类青霉素类天然青霉素天然青霉素 天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有得

11、到，共有7 7种，包括青霉素种，包括青霉素G G、F F、X X、K K等。其中等。其中以青霉素以青霉素G G的作用最强且产量最高，具有临床应用的作用最强且产量最高，具有临床应用价值。目前青霉素价值。目前青霉素G G虽然可以全合成，但成本高，虽然可以全合成，但成本高，所以还是以粮食发酵生产为主。所以还是以粮食发酵生产为主。相关链接相关链接青霉素的发现青霉素的发现 青霉素的发现纯属偶然：青霉素的发现纯属偶然：19281928年年9 9月的一天，从事葡萄球月的一天，从事葡萄球菌研究的弗莱明（菌研究的弗莱明（Alexander FlemingAlexander Fleming）度假回来后发现在一）度

12、假回来后发现在一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没有生个培养皿边上有一个青霉菌的菌落，周围的葡萄球菌没有生长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡长，作为实验结果显然失败，因为他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生皿丢掉，反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林（penicillinpenicillin），即青霉素，后来证明这种物质

13、能够杀死许），即青霉素，后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌。多种病原菌。19401940年应用于临床，成为人类使用的第一个抗年应用于临床，成为人类使用的第一个抗生素。生素。19451945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。青霉素类抗生素的结构特征青霉素类抗生素的结构特征u基本结构：都有一个四元的基本结构：都有一个四元的-内酰胺环，母核为内酰胺环，母核为-内酰胺环并氢化噻唑环。内酰胺环并氢化噻唑环。u-内酰胺环是平面结构，但与稠合环不共平面，内酰胺环是平面结构，但与稠合环不共平面，两环沿稠合边折叠。两环沿稠合边折叠。u有一个羧基，有一个羧基，-内酰胺环的内酰胺

14、环的位连接一个酰胺侧位连接一个酰胺侧链。链。u有有3 3个手性碳原子，所有个手性碳原子，所有8 8个异构体中，只有绝对构个异构体中，只有绝对构型为型为2 2S S、5 5R R、6 6R R者有活性。者有活性。典型药物典型药物化学名：化学名：（2 2S S，5 5R R，6 6R R）-3-3，3-3-二甲基二甲基-6-6-（2-2-苯乙酰氨基）苯乙酰氨基）-7-7-氧代氧代-4-4-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸。甲酸。又名苄青霉素、天然青霉素又名苄青霉素、天然青霉素G G、青霉素、青霉素G G（缩写（缩写PGPG）青霉素青霉素 Benzylpe

15、nicillinBenzylpenicillin性性 状：状：本品是一个有机酸，不溶于水，可溶于有本品是一个有机酸，不溶于水，可溶于有 机溶剂。青霉素钠（或钾）盐为白色机溶剂。青霉素钠（或钾）盐为白色 结晶性粉末，味微苦，有引湿性。结晶性粉末，味微苦，有引湿性。稳定性：稳定性：本品性质不稳定，本品性质不稳定，-内酰胺环是该化合内酰胺环是该化合 物结构中最不稳定的部分，易发生水解物结构中最不稳定的部分，易发生水解 开环而失去抗菌活性。开环而失去抗菌活性。青霉素青霉素青霉素的分解反应青霉素的分解反应OHOH-，H H2 2O O青霉素酶，醇青霉素酶，醇青霉酸青霉酸pH=2pH=2pH=4pH=4青

16、霉二酸青霉二酸青霉烯酸青霉烯酸95%95%乙醇乙醇HgClHgCl2 2,H,H2 2O OD-青霉胺青霉胺青霉醛青霉醛H H+酸性条件酸性条件青霉酸青霉酸u不耐碱。不耐碱。u不耐酸。不耐酸。青霉素在酸性条件下发生水解反青霉素在酸性条件下发生水解反应的同时，进行分子重排：在应的同时，进行分子重排：在pH=2pH=2时，分解时，分解为青霉二酸；在为青霉二酸；在pH=4pH=4时，分解为青霉烯酸时，分解为青霉烯酸u不耐酶。不耐酶。这是细菌易对青霉素耐药的原因。这是细菌易对青霉素耐药的原因。青霉素青霉素鉴别：鉴别：具有具有-内酰胺环的共同鉴别反应。内酰胺环的共同鉴别反应。作用：作用：本品临床上主要用

17、于革兰氏阳性菌（如本品临床上主要用于革兰氏阳性菌（如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或严重局部感染，是治疗梅毒、淋病的全身或严重局部感染，是治疗梅毒、淋病的特效药。特效药。青霉素青霉素 课堂活动课堂活动不可以。不可以。因为青霉素结构中的因为青霉素结构中的-内酰胺环很不稳定，制成内酰胺环很不稳定，制成水针剂易水解开环而失去抗菌活性。所以临床常制水针剂易水解开环而失去抗菌活性。所以临床常制成粉针，注射前用灭菌注射用水现配现用。成粉针，注射前用灭菌注射用水现配现用。讨论：讨论：青霉素不能口服，是否可以制备成水针剂供药用？青霉素不能口服，是否可以制备成水

18、针剂供药用？拓展提高拓展提高青霉素的过敏反应青霉素的过敏反应青霉素的过敏反应非常普遍。引起过敏反青霉素的过敏反应非常普遍。引起过敏反应的基本物质有两种，一种是外源性的，可通应的基本物质有两种，一种是外源性的，可通过纯化方法除去青霉噻唑蛋白，减少其含量而过纯化方法除去青霉噻唑蛋白，减少其含量而降低过敏反应的发生率。另一种是内源性过敏降低过敏反应的发生率。另一种是内源性过敏原，即一些青霉素分解产物的高聚物。青霉素原，即一些青霉素分解产物的高聚物。青霉素的的-内酰胺环开环后所产生的衍生物，会形内酰胺环开环后所产生的衍生物，会形成二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合程度越高，成二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合

19、程度越高，过敏反应越强。过敏反应越强。实例分析实例分析下列用药合理吗？下列用药合理吗？某女，某女，5050岁，肺部感染，发热数日，并出现代岁，肺部感染，发热数日，并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素谢性酸中毒。医生拟用青霉素G G钠与钠与5%5%碳酸氢钠合碳酸氢钠合用静滴治疗。试分析该用药是否合理？用静滴治疗。试分析该用药是否合理？分析：不合理。因青霉素在分析：不合理。因青霉素在pHpH低于低于5 5和高于和高于8 8时极易分解失时极易分解失活。处方中两者混合后活。处方中两者混合后pH8pH8，使青霉素，使青霉素G G失效。其他碱性失效。其他碱性注射液，如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等，都不能与青

20、注射液，如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等，都不能与青霉素霉素G G钠合用。青霉素钠合用。青霉素G G钠还不能与下列药物的酸性注射液钠还不能与下列药物的酸性注射液合用：维生素合用：维生素C C、维生素、维生素B B6 6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。青霉素的问题青霉素的问题即青霉素的缺点：即青霉素的缺点：u不耐酸（不能口服）不耐酸（不能口服）u不耐酶（易引起耐药性）不耐酶（易引起耐药性）u易发生过敏反应，且交叉过敏易发生过敏反应，且交叉过敏u抗菌谱窄。抗菌谱窄。半合成青霉素半合成青霉素u主要类型

21、：主要类型：耐酸青霉素耐酸青霉素 耐酶青霉素耐酶青霉素 广谱青霉素广谱青霉素u改造方法：以改造方法：以6-6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-6-APAAPA）为中间原料）为中间原料,在氨基上接上不同在氨基上接上不同的取代基。的取代基。6 6APAAPA6-Aminopenicillanic Acid6-Aminopenicillanic Acid半合成青霉素改造方法半合成青霉素改造方法半合成青霉素的结构特征半合成青霉素的结构特征u耐酸青霉素。在青霉素酰胺侧链的耐酸青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上碳原子上引入吸电子基团引入吸电子基团,如如非萘西林非萘西林（苯氧乙基青霉素）。（苯氧乙基青霉素

22、）。u耐酶青霉素。在青霉素酰胺侧链的耐酶青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上碳原子上引入空间位阻大的基团，。如引入空间位阻大的基团，。如萘夫西林萘夫西林（乙氧萘（乙氧萘青霉素）等。青霉素）等。u广谱青霉素。在青霉素酰胺侧链的广谱青霉素。在青霉素酰胺侧链的-碳原子上碳原子上引入极性、亲水性基团，本类药物有引入极性、亲水性基团，本类药物有氨苄西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林及磺苄西林等。阿莫西林、羧苄西林及磺苄西林等。1.1.耐酸青霉素耐酸青霉素 设计思路设计思路：特点：耐酸，不易被胃酸破坏，可以口服特点：耐酸，不易被胃酸破坏，可以口服与青霉素与青霉素G的结构差别的结构差别 青霉素青霉素V 苯氧

23、乙基青霉素苯氧乙基青霉素非奈西林（非奈西林（Pheneticillin）阿度西林阿度西林Azidocillin位：位：O、N、X 2.耐酶青霉素耐酶青霉素 设计思路设计思路：耐药性原因耐药性原因 三苯甲基青霉素三苯甲基青霉素设计方法设计方法设计方法：设计方法：（1 1）6-6-位酰胺侧链引入空间位阻较大的基团位酰胺侧链引入空间位阻较大的基团（2 2）6-HOCH6-HOCH3 3、甲酰氨基，、甲酰氨基，耐酶抗生素结构共同的特点：耐酶抗生素结构共同的特点：侧链上都有较大取代基，占用较大的空间侧链上都有较大取代基，占用较大的空间苯唑西林钠（苯唑西林钠（Oxacillin SodiumOxacill

24、in Sodium）又名：苯唑青霉素纳又名：苯唑青霉素纳第一个耐酸耐酶的青霉素第一个耐酸耐酶的青霉素在苯环的邻位引入卤素：在苯环的邻位引入卤素：使耐酶耐酸的性能提高。使耐酶耐酸的性能提高。如氯唑西林、双氯西林如氯唑西林、双氯西林。氯唑西林钠氯唑西林钠 Cloxacillin Sodium3.3.广谱青霉素广谱青霉素 设计思路设计思路：阿地西林阿地西林 Adicillin 研究发现：研究发现：改变药物的极性，易透过细胞膜，扩大抗菌谱。改变药物的极性，易透过细胞膜，扩大抗菌谱。极性亲水性基团：极性亲水性基团：-NH-NH2 2、COOHCOOH、-SO-SO3 3H H等等 A.A.亲水性越亲水性

25、越 ，对，对G G-作用作用 ，对绿脓杆菌有效，对绿脓杆菌有效，有利口服吸收，有利口服吸收，B.B.对青霉素结合蛋白的亲和力。对青霉素结合蛋白的亲和力。设计方法：设计方法：（1 1）在青霉素侧链导入）在青霉素侧链导入NHNH2 2（亲水性）（亲水性）氨苄西林钠（氨苄西林钠（Ampicillin Sodium）又名：氨苄青霉素又名：氨苄青霉素阿莫西林阿莫西林（Amoxicillin）又名羟氨苄青霉素又名羟氨苄青霉素（2 2）设计）设计COOHCOOH、-SO-SO3 3H H：对对G G+、G G-、绿脓杆菌和变形杆菌有效、绿脓杆菌和变形杆菌有效羧苄西林羧苄西林磺苄西林磺苄西林（3 3）设计含氮

26、杂环：）设计含氮杂环：美洛西林美洛西林对绿脓杆菌更为有效对绿脓杆菌更为有效（4）前药的设计：前药的设计：2-COOH 2-COOH亲水性强，口服吸收效果差亲水性强，口服吸收效果差 将将COOHCOORCOOHCOOR：应用：应用前药前药原理设计原理设计 提高药物的亲酯性，改善吸收效果，提高药物的亲酯性，改善吸收效果，提高生物利用度。提高生物利用度。匹氨西林：氨苄西林酯匹氨西林：氨苄西林酯 小结小结（1 1）耐酸青霉素：吸电子基团，降低电荷密度）耐酸青霉素：吸电子基团，降低电荷密度（2 2）耐霉青霉素：位阻大的取代基）耐霉青霉素：位阻大的取代基（3 3）广谱：增强极性）广谱：增强极性（4 4）成

27、酯：长效前药，口服）成酯：长效前药，口服口服不吸收，须注射给药，抗菌活口服不吸收，须注射给药，抗菌活性与羧苄西林相似，主要用于铜绿性与羧苄西林相似，主要用于铜绿假单孢菌的感染假单孢菌的感染磺苄西林磺苄西林SulbenicillinSulbenicillin口服不易吸收，须注射给药，毒性口服不易吸收，须注射给药，毒性较低，体内分布广，主要用于铜绿较低，体内分布广，主要用于铜绿假单孢菌、大肠埃希菌等引起的感假单孢菌、大肠埃希菌等引起的感染染羧苄西林羧苄西林CarbennicillinCarbennicillin对革兰氏阳性和阴性菌都有效，但对革兰氏阳性和阴性菌都有效，但口服效果差，主要用于肠球菌、

28、痢口服效果差，主要用于肠球菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠埃希菌及疾杆菌、伤寒杆菌、大肠埃希菌及流感杆菌等引起的感染流感杆菌等引起的感染氨苄西林氨苄西林AmpicillinAmpicillin耐酸耐酶，抗菌作用较强，可口服耐酸耐酶，抗菌作用较强，可口服或注射，但半衰期较短。主要用于或注射，但半衰期较短。主要用于耐青霉素耐青霉素G G的金黄色葡萄球菌和表的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染皮葡萄球菌的周围感染苯唑西林苯唑西林OxacillinOxacillin对酸稳定，对耐青霉素对酸稳定，对耐青霉素G G的金黄色的金黄色葡萄球菌的作用较强葡萄球菌的作用较强萘夫西林萘夫西林NafcillinNaf

29、cillin耐酸，口服吸收良好耐酸，口服吸收良好C C6 6H H5 5OCH(CHOCH(CH3 3)-)-非奈西林非奈西林PhenethicillinPhenethicillin作用特点作用特点R R药药 物物结构通式结构通式常见半合成青霉素常见半合成青霉素化学名化学名:（2 2S S，5 5R R，6 6R R）-3-3，3-3-二甲基二甲基-6-6-（5-5-甲基甲基-3-3-苯基苯基-4-4-异噁唑甲酰氨基）异噁唑甲酰氨基）-7-7-氧代氧代-4-4-硫硫 杂杂-1-1-氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸钠盐一甲酸钠盐一 水合物。水合物。半合成青霉素的典型药物

30、半合成青霉素的典型药物苯唑西林钠苯唑西林钠 Oxacillin Sodium Oxacillin Sodium合成方法：合成方法：苯唑西林苯唑西林性性 状：状：本品为白色粉末或结晶性粉末，味苦。易溶本品为白色粉末或结晶性粉末，味苦。易溶 于水，微溶于丙酮。于水，微溶于丙酮。稳定性：稳定性：本品在弱酸性条件下，在水浴中加热本品在弱酸性条件下，在水浴中加热3030分分 钟，放冷后在钟，放冷后在339nm339nm处有最大吸收。因苯唑西处有最大吸收。因苯唑西 林发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。林发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。作作 用：用：本品为耐酸、耐酶青霉素，临床主要用于耐本品为耐酸、耐酶青霉素

31、，临床主要用于耐 青霉素青霉素G G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的 感染。感染。苯唑西林钠苯唑西林钠 氨苄西林钠氨苄西林钠 Ampicillin SodiumAmpicillin Sodium化学名：化学名：(2S,5R,6R)-3,3-(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(R)-(-)-2-6-(R)-(-)-2-氨氨基基-2-2-苯基苯基)乙酰氨基乙酰氨基-7-7-氧代氧代-4-4-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸三水化合物。甲酸三水化合物。合成方法：合成方法：氨苄西林氨苄西林性状：性状：本品为白色结

32、晶或结晶性粉末，有引湿性，水本品为白色结晶或结晶性粉末，有引湿性，水中易溶中易溶,有一手性碳原子，有一手性碳原子，R R构型，临床使用右旋体。构型，临床使用右旋体。稳定性：稳定性：本品的水溶液不太稳定。本品的水溶液不太稳定。鉴鉴 别：别：本品具有本品具有-氨基酸的性质。氨基酸的性质。作作 用：用：本品为临床使用的第一个广谱青霉素，且耐本品为临床使用的第一个广谱青霉素，且耐酸，可以口服，但口服效果差。酸，可以口服，但口服效果差。氨苄西林钠氨苄西林钠 课堂活动课堂活动 因为葡萄糖具还原性且其注射液为弱酸性，两因为葡萄糖具还原性且其注射液为弱酸性，两种因素都会促进氨苄西林的分解，从而降低其抗菌种因素

33、都会促进氨苄西林的分解，从而降低其抗菌作用和增加过敏反应的发生率，所以两者不能混合作用和增加过敏反应的发生率，所以两者不能混合注射。而生理盐水则无上述两种影响因素。注射。而生理盐水则无上述两种影响因素。讨论：讨论：氨苄西林钠为什么不宜与葡萄糖注射氨苄西林钠为什么不宜与葡萄糖注射 液合用，而溶于生理盐水中静滴？液合用，而溶于生理盐水中静滴？6 位侧链是结构修饰的主要部位侧链是结构修饰的主要部位，能产生各式各样的作用位，能产生各式各样的作用甲基或甲氧基取甲基或甲氧基取代空间位阻，耐代空间位阻，耐酶酶三个手性中心是三个手性中心是活性必需的活性必需的羰基是保持活性的必需基团，简单酯化羰基是保持活性的必

34、需基团，简单酯化可失活，但有时也可做成前药。变成硫可失活，但有时也可做成前药。变成硫代酸或酰胺活性保持，还原成醇失活代酸或酰胺活性保持，还原成醇失活四元环及五元环骈四元环及五元环骈合是活性必需的合是活性必需的此两个甲基不是此两个甲基不是活性必需的活性必需的青霉素类的构效关系青霉素类的构效关系 实例分析实例分析 根据阿莫西林（根据阿莫西林（AmoxicillinAmoxicillin）的结构式，试）的结构式，试分析其可能具有的理化性质和作用特点。分析其可能具有的理化性质和作用特点。分析：分析：微溶于水。微溶于水。本品既含酸性基团羧基和酚羟基，又含碱性基团氨基，呈酸碱两本品既含酸性基团羧基和酚羟基

35、，又含碱性基团氨基，呈酸碱两性。性。侧链引入对羟基苯甘氨酸，有一手性碳原子，侧链引入对羟基苯甘氨酸，有一手性碳原子，R R构型，右旋体。构型，右旋体。会发生类似苄青霉素的分解反应；也有氨苄西林类似聚合反应。会发生类似苄青霉素的分解反应；也有氨苄西林类似聚合反应。能与能与FeClFeCl3 3反应显色，且易氧化变质，应避光密封贮存。反应显色，且易氧化变质，应避光密封贮存。本品为广谱青霉素类药物，对革兰氏阴性菌如淋病奈瑟菌、流感本品为广谱青霉素类药物，对革兰氏阴性菌如淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠埃希菌、布氏杆菌等的作用较强，易产生杆菌、百日咳杆菌、大肠埃希菌、布氏杆菌等的作用较强，易产生

36、耐药性。口服吸收良好。耐药性。口服吸收良好。实例分析实例分析 根据替莫西林（根据替莫西林（TemocillinTemocillin）的结构式，试分）的结构式，试分析其可能具有的理化性质和作用特点。析其可能具有的理化性质和作用特点。分析：分析：微溶于水。微溶于水。本品含酸性基团羧基，呈酸性。本品含酸性基团羧基，呈酸性。侧链引入酸基，有一手性碳原子，右旋体活性强。侧链引入酸基，有一手性碳原子，右旋体活性强。会发生类似苄青霉素的分解反应；也有氨苄西林类似聚合反应。会发生类似苄青霉素的分解反应；也有氨苄西林类似聚合反应。本品为广谱青霉素类药物，对革兰阴性菌如大肠埃希菌、布氏杆本品为广谱青霉素类药物，对

37、革兰阴性菌如大肠埃希菌、布氏杆菌等的作用较强，对多种质粒和染色体介导的菌等的作用较强，对多种质粒和染色体介导的-内酰胺酶高度稳定，内酰胺酶高度稳定，不易产生耐药性。口服吸收良好，主要用于敏感不易产生耐药性。口服吸收良好，主要用于敏感革兰阴性菌引起的革兰阴性菌引起的尿路和软组织感染。尿路和软组织感染。头孢菌素类头孢菌素类结构特点及稳定性结构特点及稳定性u基本结构：基本结构：7-7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA7-ACA），是由），是由-内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成。内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成。u稳定性：比青霉素类稳定。原因：稳定性：比青霉素类稳定。原因：氢化噻嗪环中的双键与氢化噻嗪环

38、中的双键与-内酰胺环中的氮原子未内酰胺环中的氮原子未成对电子形成共轭，使成对电子形成共轭，使-内酰胺环趋于稳定；内酰胺环趋于稳定；头孢菌素是四元头孢菌素是四元-六元环稠合系统，比青霉素是四六元环稠合系统，比青霉素是四元元-五元环稠合系统稳定。五元环稠合系统稳定。青霉素过敏反应极易发生，而且会发生交叉过青霉素过敏反应极易发生，而且会发生交叉过敏，对其中一种青霉素过敏，对其他青霉素也会过敏，对其中一种青霉素过敏，对其他青霉素也会过敏。而头孢菌素类药物的过敏反应发生率低，且极敏。而头孢菌素类药物的过敏反应发生率低，且极少发生交叉过敏。原因在于两者的抗原决定簇不同。少发生交叉过敏。原因在于两者的抗原决

39、定簇不同。过敏反应过敏反应拓展提高拓展提高头孢菌素之间，头孢菌素和青霉素之间发生交头孢菌素之间，头孢菌素和青霉素之间发生交叉过敏，取决于是否有相同的或相似的叉过敏，取决于是否有相同的或相似的7 7位（位（6 6位）位）侧链。侧链。青霉素与头孢菌素的抗原决定簇比较青霉素与头孢菌素的抗原决定簇比较抗原决定簇抗原决定簇半合成头孢菌素半合成头孢菌素 半合成头孢菌素是以头孢菌素半合成头孢菌素是以头孢菌素C C水解得到的水解得到的7-7-ACAACA或以青霉素或以青霉素G G扩环得到扩环得到7-ADCA7-ADCA（7-7-氨基去乙酰氧氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯）为中间体，在基头孢烷酸三氯乙酯）为中间

40、体，在7-7-位或位或3-3-位接位接上不同取代基得到。上不同取代基得到。D-D-氨基己二酸氨基己二酸（7-ACA7-ACA）头孢菌素头孢菌素C C临床上常用的半合成头孢菌素药物临床上常用的半合成头孢菌素药物对革兰氏阳性菌有对革兰氏阳性菌有中度的抗菌作用，中度的抗菌作用，对革兰氏阴性菌的对革兰氏阴性菌的作用强。在消化道作用强。在消化道不吸收。不吸收。头孢他定头孢他定 对革兰氏阴性菌活对革兰氏阴性菌活性较强，对性较强，对-内酰内酰胺酶稳定，注射给胺酶稳定，注射给药。药。头孢拉定头孢拉定 口服的头孢菌素，口服的头孢菌素，临床上用于敏感菌临床上用于敏感菌所致的呼吸道、泌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软

41、组尿道、皮肤和软组织感染以及中耳炎织感染以及中耳炎等。等。头孢唑林头孢唑林 作用特点作用特点R R2 2 R R1 1药物药物结构通式结构通式化学名：化学名：（6 6R R，7 7R R）-3-3-甲基甲基-7-7-（R R）-2-2-氨基氨基-2-2-苯苯 乙酰氨基乙酰氨基-8-8-氧代氧代-5-5-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环 4.2.0 4.2.0辛辛-2-2-烯烯-2-2-甲酸一水合物。甲酸一水合物。又名先锋霉素又名先锋霉素号、头孢力新。号、头孢力新。典型药物典型药物头孢氨苄头孢氨苄 Cefalexin Cefalexin 性状：性状：本品为白色或微黄色，有结晶型和非结晶型本品为

42、白色或微黄色，有结晶型和非结晶型 二种，微溶于水。二种，微溶于水。鉴别：鉴别：本品具有本品具有-内酰胺环的共同鉴别反应。本内酰胺环的共同鉴别反应。本 品与茚三酮试液呈颜色反应。品与茚三酮试液呈颜色反应。作用：作用：本品为半合成第一代口服头孢菌素，对呼吸本品为半合成第一代口服头孢菌素，对呼吸 道、扁桃体炎、咽喉炎、脓毒症有效，对尿道、扁桃体炎、咽喉炎、脓毒症有效，对尿 路感染有特效。路感染有特效。头孢氨苄头孢氨苄 实例分析实例分析 根据头孢唑啉钠根据头孢唑啉钠(Cefazolin Sodium)的结构的结构式，试分析其可能具有的理化性质及作用特点。式，试分析其可能具有的理化性质及作用特点。易溶于

43、水，微溶于有机溶剂。易溶于水，微溶于有机溶剂。有有R R和和S S两种构型，两种构型，R R构型活性很强。构型活性很强。具有具有-内酰胺环的共同鉴别反应。内酰胺环的共同鉴别反应。本品是广谱抗生素，对酸、对本品是广谱抗生素，对酸、对-内酰胺酶均稳定，半衰期长，内酰胺酶均稳定，半衰期长，注射给药，用于治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系统感注射给药，用于治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系统感染等。染等。实例分析实例分析 根据头孢拉定根据头孢拉定(Cefradine)的结构式，试分析的结构式，试分析其可能具有的理化性质及作用特点。其可能具有的理化性质及作用特点。理化性质与头孢氨苄相类似。理化性质与

44、头孢氨苄相类似。本品是广谱抗生素，对耐药金葡菌和耐药杆菌均有效，可口本品是广谱抗生素，对耐药金葡菌和耐药杆菌均有效，可口服或注射给药。服或注射给药。实例分析实例分析 根据头孢他定根据头孢他定(Ceftazidime)的结构式，试分的结构式，试分析其可能具有的理化性质及作用特点。析其可能具有的理化性质及作用特点。易溶于水。易溶于水。有有R R和和S S两种构型，两种构型，R R构型活性很强。构型活性很强。具有具有-内酰胺环的共同鉴别反应。内酰胺环的共同鉴别反应。本品是广谱抗生素，对革兰阳性菌的作用与第一代相似，对本品是广谱抗生素，对革兰阳性菌的作用与第一代相似，对革兰阴性菌的作用突出，对铜绿假单

45、胞军菌作用强，超过其他革兰阴性菌的作用突出，对铜绿假单胞军菌作用强，超过其他抗生素。抗生素。本品在本品在7 7位侧链上引入甲氧肟基和位侧链上引入甲氧肟基和2-2-氨基氨基噻唑基噻唑基,这两个基团的结合使该药物具有耐酶这两个基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。和广谱的特点。头孢噻肟钠头孢噻肟钠 Cefotaxime sodium Cefotaxime sodium稳定性：稳定性：甲氧肟基通常是抗菌活性较强的顺式构型甲氧肟基通常是抗菌活性较强的顺式构型在光照的情况下，发生顺、反异构化，使疗在光照的情况下，发生顺、反异构化，使疗效降低。效降低。通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后通常需避光保存

46、，在临用前加注射水溶解后立即使用。立即使用。头孢噻肟钠头孢噻肟钠 作用：作用：本品属于第三代头孢菌素的衍生物。本品属于第三代头孢菌素的衍生物。对革氏阴性菌的抗菌活性高于第一代、第二对革氏阴性菌的抗菌活性高于第一代、第二代头孢菌素，尤其对大肠埃希菌作用强。对代头孢菌素，尤其对大肠埃希菌作用强。对大多数厌氧菌有强效抑制作用。大多数厌氧菌有强效抑制作用。头孢噻肟钠头孢噻肟钠 拓展提高拓展提高 大量的实践证明，头孢菌素可进行结构改造大量的实践证明，头孢菌素可进行结构改造的位置有四处：的位置有四处：头孢菌素的结构改造头孢菌素的结构改造I.I.7 7位酰氨基上取代基：位酰氨基上取代基：II.II.抗菌谱决

47、定基团，扩大抗菌谱，提高活性；抗菌谱决定基团，扩大抗菌谱，提高活性；II.7 HII.7 HOCHOCH3 3：增加内酰胺环增加内酰胺环稳定性稳定性；III.III.环中的环中的 S S原子：原子：影响抗菌效力，可影响抗菌效力，可提高活性提高活性；IV.3IV.3位取代基：位取代基：提高活性，影响药物代谢动力学的性质。提高活性，影响药物代谢动力学的性质。7位侧链引人亲酯性基团：位侧链引人亲酯性基团：苯环、噻吩、含氮杂环、苯环、噻吩、含氮杂环、3位位杂环，杂环，扩大抗菌话，增强抗菌活性。扩大抗菌话，增强抗菌活性。7位酰胺的位酰胺的位引入亲水性基团：位引入亲水性基团：-SO3，-NH2-COOH，

48、扩大抗菌谱，扩大抗菌谱 极大地改变抗菌活性和对酶的稳定性极大地改变抗菌活性和对酶的稳定性.7-顺式顺式-甲氧亚氨基甲氧亚氨基-2-氨噻唑侧链，氨噻唑侧链，提高对提高对-内酰胺酶稳定性，扩大抗菌谱内酰胺酶稳定性，扩大抗菌谱7位侧链肟型的位侧链肟型的OCH3COOH，避免交叉过敏。，避免交叉过敏。2-COOH：抗菌活性基团，不能改变。：抗菌活性基团，不能改变。改善药代性质，利用改善药代性质，利用前药原理前药原理酯，酯，改善口服吸收，延长作用时间。改善口服吸收，延长作用时间。7位引入位引入OCH3的衍生物（头霉素类）的衍生物（头霉素类）:OCH3的空间位阻作用，增加药物稳定性。的空间位阻作用，增加药

49、物稳定性。5-S生物电子等排体生物电子等排体-O-，-CH2-取代时：取代时：碳头孢烯类：碳头孢烯类：广谱、耐酶、长效作用。广谱、耐酶、长效作用。5-S-CH2-：药物在体内的稳定性。：药物在体内的稳定性。3位改造，位改造，增强抗菌活性，改善药代动力学性质增强抗菌活性，改善药代动力学性质（1）乙酰甲氧基）乙酰甲氧基-CH3，CI等基团：等基团：抗菌活性，改变吸收、分布抗菌活性，改变吸收、分布 和对细胞的渗透等药代性质。和对细胞的渗透等药代性质。（2）杂化取代，）杂化取代，对细胞的渗透性对细胞的渗透性（3）含酸性功能基的取代，蛋白结合力）含酸性功能基的取代，蛋白结合力，半衰期半衰期，长效抗生素，

50、长效抗生素，如头孢曲松如头孢曲松（4）3位含有带正电荷季铵，位含有带正电荷季铵，药物对细胞膜药物对细胞膜 的穿透力，作用迅速。的穿透力，作用迅速。非经典非经典-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 碳青霉烯类碳青霉烯类 单环单环-内酰胺类内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂非经典非经典-内酰胺抗生素包括内酰胺抗生素包括非典型的非典型的-内酰胺抗生素类：内酰胺抗生素类：碳青霉烯碳青霉烯青霉烯青霉烯 氧青霉烷氧青霉烷 单环的单环的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素拓展提高拓展提高碳青霉烯类和单环碳青霉烯类和单环-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素u碳青霉烯类。本类药物结构与青霉素结构的差异在：碳青霉烯类。本类药物结构与