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1、第三章第三章 抗生素抗生素Antibiotics 一、发展一、发展 二、定义二、定义 三、作用三、作用 四、分类四、分类 五、作用机制五、作用机制 六、存在的问题六、存在的问题概述概述概述概述 一、发展一、发展 1928年，年，Fleming发现青霉素发现青霉素 1929年，年，Fleming发表论文发表论文 1935年，年，Florey、Chain开始研究抗菌物质开始研究抗菌物质 1939年，年，Chain分离到青霉素分离到青霉素 1940年，发表论文于年，发表论文于柳叶刀柳叶刀，三人见面，三人见面 1941年，临床用于一个划破脸伤口感染的病人年，临床用于一个划破脸伤口感染的病人同年，二人前
2、往美国，青霉素工业化同年，二人前往美国，青霉素工业化 1942年，美国年，美国20家公司可以生产家公司可以生产 青霉素的发现青霉素的发现细心与协作精神的胜利细心与协作精神的胜利! ! 二、定义二、定义 抗生素是某些微生物的次级代谢产物，抗生素是某些微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同或类似物，在低或用化学方法合成的相同或类似物，在低浓度下对各种病原性微生物等有选择性杀浓度下对各种病原性微生物等有选择性杀灭、抑制作用而对宿主细胞不产生严重毒灭、抑制作用而对宿主细胞不产生严重毒性的药物。性的药物。 三、作用三、作用抗抗 菌菌：真菌、：真菌、细菌细菌、放线菌等、放线菌等抗抗 肿肿 瘤：博来霉
3、素治疗皮肤癌等瘤：博来霉素治疗皮肤癌等抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类） 治疗阿米巴痢疾治疗阿米巴痢疾心脑血管疾病：洛伐他汀心脑血管疾病：洛伐他汀免疫抑制剂：环孢菌素免疫抑制剂：环孢菌素A A 酶抑制剂：克拉维酸酶抑制剂：克拉维酸刺激植物生长：赤霉素刺激植物生长：赤霉素 -内酰胺抗生素内酰胺抗生素 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 四环素类抗生素四环素类抗生素 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 氯霉素类氯霉素类四、分类（按化学结构）四、分类（按化学结构） 利福霉素类利福霉素类 其他类其他类菌毛中体 荚膜细胞质核糖体 抑制抑制DNA、RNA合成合成影响蛋白质合成影响
4、蛋白质合成损伤细胞损伤细胞膜膜抑制细胞抑制细胞壁的合成壁的合成 五、作用机制五、作用机制六、存在的问题：滥用六、存在的问题：滥用-耐药性耐药性青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的病毒性肺炎。农业，如猪的病毒性肺炎。饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快猪、鸡等生长加快在动物的肝、肉、脂肪等中残在动物的肝、肉、脂肪等中残留抗生素留抗生素 我国成为世界上滥用抗生素问题最严重的我国成为世界上滥用抗生素问题最严重的国家之一。国家之一。 20112011年年4 4月月7 7日是世界卫生日的主题日是世界卫生日的主题“
5、抵御耐药性：抵御耐药性：今天不采取行动，明天就今天不采取行动，明天就无药可用无药可用”。 第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素一、概述一、概述（一）基本结构（一）基本结构不稳定性不稳定性药效基团药效基团X = S 青霉烷青霉烷 X = O氧青霉烷氧青霉烷X = C碳青霉烷碳青霉烷X = S 青霉烯青霉烯 X = C碳青霉烯碳青霉烯 NOX7654321NXO1234567NXO87654321X = S 头孢烯头孢烯 X = O氧头孢烯氧头孢烯 X = C碳头孢烯碳头孢烯 常见母核常见母核NO4321单环单环 - -内酰胺内酰胺 （二）分类（二）分类 经典的经典的-内酰胺抗生素内酰胺抗
6、生素 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 【结构特点】【结构特点】1 15 56-APA7-ACA非经典的非经典的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 碳青霉烯碳青霉烯 青霉烯青霉烯 氧青霉烷氧青霉烷 单环的单环的-内酰胺内酰胺结合结合黏肽黏肽D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-丙氨酸丙氨酸黏肽转肽酶黏肽转肽酶黏肽黏肽细胞壁细胞壁（维持细菌胞浆高渗状态（维持细菌胞浆高渗状态) )（三）作用机制（三）作用机制 青霉素和肽聚糖的青霉素和肽聚糖的末端结构构象类似末端结构构象类似 竞争性地和酶活性竞争性地和酶活性中心以中心以共价键共价键结合结合 构成构成不可逆不可逆的抑制的抑制作用作用选择性选择性 1、对人毒性小
7、，对真菌无效、对人毒性小，对真菌无效 2、对、对G+作用强，对作用强，对G-作用弱作用弱 3、繁殖期杀菌剂、繁殖期杀菌剂 4、不宜与四环素、大环内酯、氯霉素等速、不宜与四环素、大环内酯、氯霉素等速效抑菌药合用。效抑菌药合用。 1、产生、产生-内酰胺酶内酰胺酶 2、靶点结构改变，使药物对其亲和力降低、靶点结构改变，使药物对其亲和力降低 3、细菌细胞壁通透性改变，、细菌细胞壁通透性改变， 使药物不能进入使药物不能进入 4、主动外排机制、主动外排机制 （四）耐药性（四）耐药性（五）过敏反应（五）过敏反应 主要抗原决定簇：主要抗原决定簇：-内酰胺类抗生素在生内酰胺类抗生素在生物合成时裂解生成一些青霉噻
8、唑酸，物合成时裂解生成一些青霉噻唑酸，与蛋与蛋白的结合物。白的结合物。 次要抗原决定簇：次要抗原决定簇：其他分解产物其他分解产物如青霉醛、如青霉醛、青霉胺等。青霉胺等。 另外，生产、贮存和使用过程中另外，生产、贮存和使用过程中-内酰胺内酰胺环开环自身聚合生成的环开环自身聚合生成的高分子聚合物高分子聚合物也可也可诱发过敏反应。诱发过敏反应。 二、青霉素类二、青霉素类（一）天然青霉素（一）天然青霉素 青霉素钾青霉素钾HNSCH3CH3HHONOOOKH天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有共有7 7种，包括青霉素种，包括青霉素G G、F F
9、、X X、K K、V V、N N及双氢青霉素及双氢青霉素。NSOHOONHROHHH2356NSNHOCOOHHHHO侧链羰基氧原子上的孤电子对作为亲核侧链羰基氧原子上的孤电子对作为亲核试剂进攻试剂进攻- -内酰胺环内酰胺环青霉素的稳定性青霉素的稳定性四元环骈合五元环四元环骈合五元环结构扭曲不共平面结构扭曲不共平面【性质【性质】1、酸性、酸性2、不稳定性、不稳定性（1）分解反应）分解反应 强酸性（开环）强酸性（开环）NNSOCH3CH3O-COOHpH=2N+HNSCH3CH3COOHOOHH2ONHOO+CH3CH3HSH2NCOOH青霉醛青霉胺CO2 弱酸性（弱酸性（分子内重排分子内重排
10、） HNNSOCH3CH3OCOOHNHNSCH3CH3COOHOOpH=4NSNCH3CH3COOHHOOC青霉二酸 碱性条件或酶碱性条件或酶（2）聚合反应）聚合反应NSOCH3CH3COOHHHHNRONSCH3COOHNHROHOCH3OHNSCH3COOHNHROCH3On 3、鉴别、鉴别 （1）异羟肟酸铁盐反应）异羟肟酸铁盐反应 （2）钾盐焰色反应：紫色）钾盐焰色反应：紫色 G G+ +引起的局部或全身感染引起的局部或全身感染 优点：安全、价廉、疗效确切优点：安全、价廉、疗效确切 缺点：缺点： 代谢快代谢快-如何解决如何解决 过过 敏敏-皮试皮试 不耐酸不耐酸-耐酸的青霉素耐酸的青霉
11、素 不耐酶不耐酶-耐酶的青霉素耐酶的青霉素 窄窄 谱谱-广谱的青霉素广谱的青霉素 【用途【用途】1 1）如何解决在体内作用时间短问题：）如何解决在体内作用时间短问题：长效长效 P156P156A. A. 与丙磺舒合用与丙磺舒合用B. B. 制成难溶性盐制成难溶性盐，普鲁卡因青霉素（普鲁卡因青霉素（混悬剂混悬剂）C. C. 羧基酯化羧基酯化前药前药CH3CH3HOSNOOO（二）半合成青霉素（二）半合成青霉素1、耐酸青霉素、耐酸青霉素思路：6位酰胺侧链的-位上引入吸电子基团，可降低羰基氧的电子云密度，降低羰基电子向-内酰胺环的转移。 NHNSOCH3CH3HHHCOOHOOCH3NHNSOCH3
12、CH3HHHCOOHOOC2H5非奈西林非奈西林 奈夫西林奈夫西林 OR2. 耐酶青霉素耐酶青霉素CO NHNSOCH3H3CCOOH2. 耐酶青霉素耐酶青霉素 思路：思路：6位酰胺侧链上引入空间位阻大的基位酰胺侧链上引入空间位阻大的基团团或或6-H用用-OCH3取代取代，保护，保护-内酰胺环内酰胺环不被不被-内酰胺酶进攻。内酰胺酶进攻。 NHNSOCH3CH3HHHCOOHONOCH3ClNHNSOCH3CH3HH3COHCOOHOCOOHS氯唑西林氯唑西林 替莫西林替莫西林 启示：青霉素启示：青霉素N （阿地西林（阿地西林 ）3. 广谱青霉素广谱青霉素 -+NSCH3CH3 HHONOCO
13、OHHONH3OH 思路：思路：酰胺侧链酰胺侧链-位引入亲水性基团位引入亲水性基团，改，改变了分子的极性，使药物容易透过细菌细变了分子的极性，使药物容易透过细菌细胞膜，故扩大了抗菌谱。胞膜，故扩大了抗菌谱。 NSHHCH3CH3HNOR1OOOR2NH2 NH2 HORCOOH SO3H 原料：原料：6-APA （二）半合成青霉素的一般合成方法（二）半合成青霉素的一般合成方法 1，酰氯法，酰氯法ClNH2.HClO6-APANSOCH3CH3COOHHHNHOHNH22，酸酐法，酸酐法NSOCH3COOHHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3OHNHNNOOH3CH2COOHOHNHNN
14、OOH3CH2COOOCH3OClCOOCH2CH3N(CH2CH3)36-APANaOHNSOCH3COONaHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3 3. DCC法法 OHNH2ODCC6-APANSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2 NSOCH3CH3NHHHHOONa，H2OONOCH335结构特点：结构特点：根据电子等排原根据电子等排原理以理以(zaozi002)(zaozi002)唑环取代侧唑环取代侧链苯环，同时在链苯环，同时在C-3C-3和和C-5C-5分分别以苯基和甲基取代，其中别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。的作用。临
15、床用途：临床用途：产酶的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染产酶的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染 NSOCH3NHHHHOOOH，3H2OHCH3HOH2N Amoxicillinu 酚羟基、羧基：为酸性酚羟基、羧基：为酸性基团；氨基为碱性基团基团；氨基为碱性基团u 本品为广谱、耐酸半合本品为广谱、耐酸半合成青霉素，临床主要用成青霉素，临床主要用于泌尿系统、呼吸系统、于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染治疗。胆道等的感染治疗。u 本品侧链本品侧链-氨基氨基的强的强亲核性，易进攻另一分亲核性，易进攻另一分子子- -内酰胺环的羰基，内酰胺环的羰基，引起多聚合反应。引起多聚合反应。NSOCH
16、3NHHHHOOOH，3H2OHCH3HOH2N三、半合成头孢菌素类三、半合成头孢菌素类 头孢比青霉素稳定原因？头孢比青霉素稳定原因？NSHNHOOCOCH3COOHOHHONH2O半合成头孢菌素的特点半合成头孢菌素的特点种类多：可变部位多种类多：可变部位多抗菌谱广：抗菌谱广：G G+ + G G- -过敏反应小：药典无明确皮试要求过敏反应小：药典无明确皮试要求对酶稳定，疗效好：中、重度感染应用对酶稳定，疗效好：中、重度感染应用多数药物可口服：一代、二代、三代均有多数药物可口服：一代、二代、三代均有价格较贵：三代口服及四代产品价格较贵：三代口服及四代产品第一代第一代对对G G- -的的-内酰胺
17、酶抵抗力较弱，较内酰胺酶抵抗力较弱，较易产生耐药性。易产生耐药性。第二代第二代 对对G G+ +抗菌效能与第一代相近或较低，对抗菌效能与第一代相近或较低，对G G- -的作用的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。第三代第三代 对对G G+ +的抗菌效能普遍低于第一代的抗菌效能普遍低于第一代( (个别品个别品种相近种相近) )，对，对G G- -的作用较第二代更为优越。的作用较第二代更为优越。第四代 3 3位含有带正电荷的季铵基团，增位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。活性。（一）发展
18、概况（一）发展概况 NSOCOOHCOHNCH2OCOCH3H HR抗菌谱的决定基团抗菌活性药物代谢-内酰胺 酶稳定性抗菌活性（二）改造部位（二）改造部位（三）改造及构效关系（三）改造及构效关系 、7位的酰胺侧链，决定抗菌谱，增加抗位的酰胺侧链，决定抗菌谱，增加抗菌活性。菌活性。 NSOOHOHHNHONNNNSNNSCH3NSOOHOHHNHOHH2NCH3头孢噻肟钠头孢噻肟钠 注：注：7位引入顺式氨基噻唑肟位引入顺式氨基噻唑肟，提高对酶的，提高对酶的稳定性，扩大抗菌谱。稳定性，扩大抗菌谱。 第三代头孢特点第三代头孢特点 、7位引入甲氧基，称位引入甲氧基，称头霉素类头霉素类，增，增加了药物对
19、酶的稳定性。加了药物对酶的稳定性。 NSOOHOOHNHOONH2SOH3C头孢西丁头孢西丁 、5位位S，用生物电子等排体，用生物电子等排体-O-，-CH2-替替代时，影响抗菌效力，新型、广谱和长效。代时，影响抗菌效力，新型、广谱和长效。 氧头孢菌素氧头孢菌素 碳头孢烯碳头孢烯OCH2 、3位取代基，既能提高活性，又能影响位取代基，既能提高活性，又能影响药物代谢动力学的性质。药物代谢动力学的性质。 NSOOHOHHNHOHH2NCH3NSOOHOHHNHOHH2NCl头孢克洛头孢克洛头孢氨苄头孢氨苄NSOONaOHHNHONH3CONSH2NSNNNOOCH3Na酸性功能基的杂环替代，酸性功能
20、基的杂环替代，使蛋白结合力增强，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，在血浆中半衰期长，长效抗生素。长效抗生素。 3位含有带正电荷的季胺结构位含有带正电荷的季胺结构，与，与2位的羧位的羧基形成内盐，增加了药物对细胞膜的穿透基形成内盐，增加了药物对细胞膜的穿透力，作用迅速。力，作用迅速。 NSOO-OHHNHONNSH2NNOCH3CH3+头孢吡肟头孢吡肟第四代头孢特点第四代头孢特点V、2位羧基酯化，长效位羧基酯化，长效（四）半合成原料（四）半合成原料NSHHOH2NCH3OOHNSHHOH2NOOHOCH3O7-ACA7-ADCA青霉素扩环法青霉素扩环法：NSOCH3CH3COOKHHHNOCl
21、COOCH2CCl3NSOCH3CH3COOCH2CCl3HHHNOH2O2NSOCH3CH3COOCH2CCl3HHHNOONSOCOOCH2CCl3HHHNOOHCH3CH2H3PO4NSHHOHNOCOOCH2CCl3CH3NSHHOH2NCOOHCH3PCl5CH3OHH2O7-ADCANSOOHOHHNHOHH2N，H2OCH3 NSOONaOHHNHOOCH3ONSH2NNOCH3u 2-2-氨基噻唑基可以增加药物与氨基噻唑基可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力细菌青霉素结合蛋白的亲和力u 本品本品位的顺式甲氧肟基对位的顺式甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用内酰胺酶有高度的稳
22、定作用; ;在光照在光照下会发生顺反异构体的转化临用前下会发生顺反异构体的转化临用前加灭菌注射用水溶解后，立即使用加灭菌注射用水溶解后，立即使用u 本品具有耐酶和广谱的特点，用本品具有耐酶和广谱的特点，用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、骨和关节、皮肤和软组织等部位感骨和关节、皮肤和软组织等部位感染的治疗。染的治疗。u 本品本品3 3位位的（的（1-1-甲基四氮唑）甲基四氮唑）- - 硫甲基取代，扩大了抗菌谱，硫甲基取代，扩大了抗菌谱，对对- -内酰胺酶稳定，半衰期内酰胺酶稳定，半衰期长长u 本品可干扰维生素本品可干扰维生素K K的代谢，的代谢，有引起出血的倾向。临床
23、用于有引起出血的倾向。临床用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腹膜、胸膜、骨和关节、皮肤腹膜、胸膜、骨和关节、皮肤和软组织、五官等部位感染的和软组织、五官等部位感染的治疗治疗 NSOONaOHHNHOSNNNNNNCH3HOHHNH3COOOu 本品本品7 7位位取代基上含有不对称取代基上含有不对称碳原子，碳原子，R R构型活性强。对铜构型活性强。对铜绿假单胞菌的作用较强绿假单胞菌的作用较强 （一）单环（一）单环 - -内酰胺类内酰胺类四、非经典四、非经典-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 NCOOHHNONOHOOHONH2OHO诺卡霉素诺卡霉素A（耐酶）（耐酶） 氨曲南（氨
24、曲南（1987年，年，Squibb公司）公司）NSO3HOCH3ONSNOH2NHN(H3C)2CCOOHNR3R2HNR1OONH2 OOSNNOH2NCOOHSNNOCH3 H2NR1R2R3药物药物-SO3H卡芦莫南卡芦莫南同上同上-C(CH3)2-OSO3H替吉莫南替吉莫南-CH3-OCH2COONa肟莫南肟莫南NH HOCOOHSNH2H3CHONHHH3COCOOHHO HSNHNH硫霉素硫霉素 亚胺培南亚胺培南对肾脱氢肽酶对肾脱氢肽酶不稳定不稳定 （二）碳青霉烯类（二）碳青霉烯类 R1=-CH3COOHR2R1HHCH3CHOHOSNNHH亚胺培南亚胺培南NSNCH3OCH3美洛
25、培南美洛培南 泰能（默沙东泰能（默沙东 ） 通用名称：注射用亚胺培南西司他丁钠 商品名称：泰能 倍能、美平 日本住友制药株式会社日本住友制药株式会社 （注射用美罗培南注射用美罗培南）属粉针剂）属粉针剂 （三）青霉烯类（三）青霉烯类 对其他抗菌药无效的疾病均有效，比如对青霉素对其他抗菌药无效的疾病均有效，比如对青霉素无效的病例有效率可达无效的病例有效率可达100100，对头孢菌素无效的，对头孢菌素无效的病例有效率也有病例有效率也有8282。青霉烯是。青霉烯是唯一对静态细菌唯一对静态细菌有杀菌作用有杀菌作用的的 - -内酰胺抗生素，并且对内酰胺抗生素，并且对 - -内酰胺内酰胺酶具有抑制作用酶具有
26、抑制作用。 NSOHHCOOHH3COHO法罗培南法罗培南 青霉素酶：水解青霉素青霉素酶：水解青霉素G、氨苄西林、氨苄西林 头孢菌素酶：水解大部分头孢菌素头孢菌素酶：水解大部分头孢菌素 广谱酶：对青霉素和头孢菌素均水解广谱酶：对青霉素和头孢菌素均水解 超广谱酶：能水解除碳青霉烯外超广谱酶：能水解除碳青霉烯外（四）（四） - -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂（抗菌增效剂抗菌增效剂） 1 1、氧青霉素类、氧青霉素类 ：克拉维酸钾（：克拉维酸钾（棒酸棒酸） NOOHOHHCOOKOROCOOHEnzONORCOOHOEnzOHORCOOHNEnzOO+_自杀性机理自杀性机理 奥格门汀奥格门汀 为阿莫西
27、林与克拉维酸按为阿莫西林与克拉维酸按2 1制成的复合制成的复合制剂，供口服。每片含阿莫西林制剂，供口服。每片含阿莫西林0.25g和克和克拉维酸拉维酸钾钾0.125g； 另有注射剂另有注射剂(含阿莫西林钠含阿莫西林钠1.0g，克拉维酸，克拉维酸钾钾0.2g)供静脉给药。供静脉给药。 可使阿莫西林增效可使阿莫西林增效130倍倍。 2 2、青霉烷砜类、青霉烷砜类 NSOHCOOHCH3CH3OO舒他西林（口服）舒他西林（口服）NSOHCH3CH3HNHONH2OOONSOH3CH3COOHO三唑巴坦三唑巴坦 他唑西林注射剂：含哌拉西林、他唑巴坦他唑西林注射剂：含哌拉西林、他唑巴坦（2g、0.25g）
28、、（）、（4g、0.5g）。）。 NSOHCH3COOHNNNOO第二节第二节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics)OOOCH3HOHHHOHCH3HCH3HH3CHH3CHOH3COHOHOOCH3OHN(CH3)2CH3OHCH3OCH3CH3一、结构特点一、结构特点14或或16元大环元大环内酯为母体内酯为母体114红霉素红霉素（19521952年）年） 化学性质不稳定化学性质不稳定碱性苷碱性苷二、红霉素及其衍生物二、红霉素及其衍生物【来源】红色链丝菌，【来源】红色链丝菌，A、B、C组分组分克拉定糖11108脱氧氨基糖13129654321OHO3
29、NOROOHCH3OH3CCH3CH3CH3H3CCH3OOCH3CH3CH3ORH3COHCH3OR1红霉素 A R=OH R1=CH3红霉素 B R=H R1=CH3红霉素 C R=OH R1=H【结构特点】【结构特点】14元红霉内酯元红霉内酯 3位通过位通过O连克拉定糖连克拉定糖 5位通过位通过O连脱氧氨基糖连脱氧氨基糖 1，9位酮基位酮基 多个多个OH （6.11.12位）位）【性质【性质】 1、味苦、味苦 2、碱性弱，药用、碱性弱，药用乳糖酸盐（粉针剂）乳糖酸盐（粉针剂） 3、不稳定性、不稳定性 在中性或微碱性水溶液中稳定，在中性或微碱性水溶液中稳定， 在在酸酸性条件下，性条件下，分
30、子内环合降解分子内环合降解。 CO2HOHHHHOHOHOHCH2OHOHOCH2OHOHOH6968812996，99，12螺缩酮HOH3CCH3OOCH3OH红霉胺水解脱水O加成8，9脱水6，9半缩酮HOCH3CH3CH3CH3OOCH3CH3CH3HOCH3HOHOCH3HO脱水HH加成H红霉素AOH10986CH3CH3CH3OOOCH3CH3CH3CH3OCH3CH3克拉定糖【制剂】口服、注射、软膏、眼膏等【制剂】口服、注射、软膏、眼膏等 红霉素缺点红霉素缺点 1 1、抗菌谱窄、抗菌谱窄 2 2、水溶性小，在酸中不稳定、水溶性小，在酸中不稳定【结构改造【结构改造】 代：增加稳定性和水
31、溶性代：增加稳定性和水溶性（5 5位糖位糖） 方法：成酯（前药）、成盐方法：成酯（前药）、成盐CH3OOCH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3RONCH3CH3CH3O红霉素碳酸乙酯红霉素硬脂酸酯依托红霉素琥乙红霉素R=COOCH2CH3R=CO(CH2)16CH3R=CO(CH2)2OCOCH2CH3R=CO2CH2CH3.C12H25SO3H代：半合成衍生物代：半合成衍生物 代：增加稳定性和抗菌活性代：增加稳定性和抗菌活性 1、罗红霉素、罗红霉素CH3ONOCH2OCH2CH2OCH3CH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3O
32、HCH3OCH3HONCH3CH3CH3OC-9酮被肟替代酮被肟替代2、克拉霉素、克拉霉素CH3OOCH3H3COHOCH3CH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3O 6位羟基甲基化位羟基甲基化 CH3OOCH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3OF3、氟红霉素、氟红霉素C8-H被被F替代替代4、阿奇霉素、阿奇霉素 CH3OCH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3ONH3CBeckman重排重排15元环大环内酯元环大环内酯
33、代：解决交叉耐药性代：解决交叉耐药性泰利霉素泰利霉素CH3OOCH3CH3OCH3CH3H3CCH3OH3COOHONCH3CH3CH3ONOONNN 米加链霉菌产生，米加链霉菌产生，1616元环内酯与碳霉胺糖元环内酯与碳霉胺糖和碳霉糖结合成的碱性苷和碳霉糖结合成的碱性苷 三、麦迪霉素及其衍生物三、麦迪霉素及其衍生物在在C-9、C-2、C-3及及C-4上引入酰基，提高渗透性上引入酰基，提高渗透性 OOOHCH3OOH3COH3COCH3HCOOHONOCH3OCH3OCOC2H5CH3OHH3CCH3麦迪霉素A159234四、螺旋霉素及衍生物四、螺旋霉素及衍生物OOOCH3OOCOCH3H3C
34、OH3CHCOOHONOCH3OCH3OCOCH3CH3OCOCH3H3CCH3乙酰螺旋霉素IIOCH3NCH3CH359前药前药第三节第三节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素（Aminoglycoside Antibiotics） 定义：氨基糖（单糖或双糖）定义：氨基糖（单糖或双糖） 氨基环醇氨基环醇 一、概述一、概述苷苷 主要药物（结构）：主要药物（结构）： 链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素 理化性质：理化性质： 碱性、水溶性高、水解性碱性、水溶性高、水解性按作用可分为四类按作用可分为四类 （1 1）抗结核：链霉素、卡那霉素）抗结核：链霉素、卡那霉素A
35、A （2 2）抗铜绿假单胞菌：庆大霉素、阿米卡星、）抗铜绿假单胞菌：庆大霉素、阿米卡星、 地贝卡星地贝卡星 （3 3）抗）抗G-G-、G+G+：核糖霉素、卡那霉素：核糖霉素、卡那霉素B B。 （4 4）有特定用途：新霉素）有特定用途：新霉素B B（局部用药）、（局部用药）、 巴龙霉素（肠道用药）。巴龙霉素（肠道用药）。二、硫酸链霉素二、硫酸链霉素N-甲基葡萄糖胺链霉糖链霉双糖胺链霉胍OONHCH3HOHOH2CHOOOOHHOHNCNH2NHNHCNH2NHOHCHOCH3OH.3 H2SO42【性质【性质】 1、碱性，（）个碱性中心，药用硫酸盐、碱性，（）个碱性中心，药用硫酸盐 2、水解性（
36、）、水解性（） 3、氧化还原性（）、氧化还原性（） 4、鉴别（、鉴别（2个）个）三、卡那霉素及其衍生物三、卡那霉素及其衍生物OOOHOH2CH2NHOHOHOONH2H2NHOOHOHCH2NH21632”三种氨基糖苷转移酶：三种氨基糖苷转移酶：磷酸化酶、乙酰化酶、腺苷化酶磷酸化酶、乙酰化酶、腺苷化酶磷酰化磷酰化乙酰化乙酰化腺苷化腺苷化阿米卡星（丁胺卡那霉素）阿米卡星（丁胺卡那霉素） 空间位阻，降低对钝化酶的结构适应性空间位阻，降低对钝化酶的结构适应性OOOHOH2CH2NHOHOHOONH2HNHOOHOHCH2NH2COCH(OH)(CH2)2NH21地贝卡星（双去氧卡那霉素地贝卡星（双去
37、氧卡那霉素B B） 消除钝化酶的作用基团消除钝化酶的作用基团OOOHOH2CH2NHOHOHOONH2H2NH2NHHCH2NH234庆大霉素庆大霉素 ONH R2R1H2NHOHOOOCH3 NHH3CONH2H2NOH R1R2CH3CH3 C1HH C1aCH3H C2HCH3沙加霉素沙加霉素 新霉素新霉素(软膏软膏 .滴眼液滴眼液) 毒性大，不宜全身用药。毒性大，不宜全身用药。 主要用以治疗肠道、皮肤、耳、鼻、咽喉等感染。主要用以治疗肠道、皮肤、耳、鼻、咽喉等感染。 OONH2HOOH2CRONH2OHOHHOH2NOCH2H2NOHOHOCH2HONH2新霉胺脱氧链霉胺新霉二糖胺新霉
38、胺（新霉素A)第四节第四节 四环素类抗生素四环素类抗生素Teracycline Antibiotics一、概述一、概述 广谱、口服广谱、口服 基本结构：十二氢化并四苯基本结构：十二氢化并四苯 ABCD1234567891011124a5a12a11a主要药物主要药物 第一代：金霉素第一代：金霉素 、土霉素、土霉素 、四环素、四环素 （短效）（短效） 第二代第二代 ：多西环素多西环素、米诺环素米诺环素、硝环素、硝环素 （长效）（长效）二、四环素二、四环素 2 2、酸碱两性、酸碱两性4 4位的二甲氨基显碱性，位的二甲氨基显碱性，3, 10, 123, 10, 12位含有酚羟基和烯醇基，显酸性，位含
39、有酚羟基和烯醇基，显酸性， 3、NH2OOOOHOHOHNCH3HHOHCH3CH3OHH1 1、黄色结晶性粉末、黄色结晶性粉末1（1）pH2， C6-OH与与C5a-H易脱水，生成橙黄色脱水物易脱水，生成橙黄色脱水物 OHOHOHH3CROOCONH2OHN(CH3)2HHO+OHOHOOCONH2OHN(CH3)2HORCH3HH+H2O_（2）pH 26， C-4位二甲胺基易发生差向异构化位二甲胺基易发生差向异构化 OCONH2OHOHHHN(CH3)2OCONH2OHON(CH3)2O-CONH2OHOHN(CH3)2+HHH+H+H+H+H+（3）碱性条件下，）碱性条件下，C6-OH
40、亲核进攻亲核进攻C-11，开环生成内酯结构。开环生成内酯结构。OOOCH3HOOH-OHHOHOOCH3H（4） （4）钙离子络合物钙离子络合物 黄色络合物沉积在骨骼和牙齿上黄色络合物沉积在骨骼和牙齿上 小儿和孕妇应慎用或禁用小儿和孕妇应慎用或禁用 小儿牙齿变黄色小儿牙齿变黄色 孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制制C6无无-OHNH2OOOOHOHOHNH3CHHHCH3H3COHHOH，HCl， C2H5OH， H2O1212NH2OOOOHOHOHNCH3CH3OHNCH3CH3四环素类抗生素的构效关系四环素类抗生素的构效关系及作用机制和耐药性及作用机制
41、和耐药性 1. 四环素类抗生素结构中的四环是生物活四环素类抗生素结构中的四环是生物活性所必须的结构，性所必须的结构，A环中环中1-4位的取代基是位的取代基是抗菌活性基本药效团，改变其结构活性消抗菌活性基本药效团，改变其结构活性消失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性质的前药修饰。质的前药修饰。 2. C11-C12a位的双酮系统结构对抗菌活性位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。至关重要。 3. 5-9位的取代基为非活性必须基团，对其位的取代基为非活性必须基团，对其改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药代动力学性质。代动力学性质
42、。 4. 6位碳可以硫原子替代，其抗菌作用优于位碳可以硫原子替代，其抗菌作用优于多西环素，并具有长效、抗菌谱广、口服多西环素，并具有长效、抗菌谱广、口服后有较高的浓度的特点。但其作用机制与后有较高的浓度的特点。但其作用机制与四环素类不同，为干扰细胞质膜功能，由四环素类不同，为干扰细胞质膜功能，由于膜损伤，阻止了底物蓄积，引起细胞膜于膜损伤，阻止了底物蓄积，引起细胞膜里辅因子的丧失，因而里辅因子的丧失，因而6-硫四环素的毒副硫四环素的毒副作用比较大。作用比较大。第五节第五节 其他类抗生素其他类抗生素一、氯霉素一、氯霉素（广谱、毒性大、味苦、伤寒首选药）（广谱、毒性大、味苦、伤寒首选药） D-D-
43、苏式苏式- -（- -）- -N N-(-(羟基甲基羟基甲基)-)- -羟基羟基- -对硝基苯乙基对硝基苯乙基-2-2，2-2-二氯乙酰胺。二氯乙酰胺。 1R,2R O2NOHOHNHHHOClCl 大剂量（每日大剂量（每日100mg/kg以上）使用可致氯以上）使用可致氯霉素药物中毒，表现为呼吸困难、进行性霉素药物中毒，表现为呼吸困难、进行性血压下降、循环衰竭、皮肤灰紫，称血压下降、循环衰竭、皮肤灰紫，称灰婴灰婴综合征综合征。 早产儿和新生儿肝脏内早产儿和新生儿肝脏内葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶缺乏，使缺乏，使氯霉素氯霉素在肝脏内代谢障碍，而早在肝脏内代谢障碍，而早产和及新生儿的肾脏排泄功
44、能也不完善，产和及新生儿的肾脏排泄功能也不完善，造成氯霉素在体内的蓄积造成氯霉素在体内的蓄积 【性质】见课本【性质】见课本【缺点】毒大【缺点】毒大？、味苦、水溶性小、味苦、水溶性小NO2NHOHNH2【代谢【代谢】HNOClClHNOClHNO蛋白质【结构改造【结构改造】 前药：琥珀氯霉素（水溶性好）前药：琥珀氯霉素（水溶性好） 棕榈氯霉素（无味氯霉素棕榈氯霉素（无味氯霉素 ） 甲砜霉素甲砜霉素 氟苯尼考（兽药）氟苯尼考（兽药）谱广、吸收快、穿透力强谱广、吸收快、穿透力强二、林可酰胺类二、林可酰胺类NOCH3H3CNHCRCH3OOHCSCH3OHHOR1H林可霉素 A R=OH R1= H
45、克林霉素 R=H R1=Cl克林霉素磷酸酯（克林霉素磷酸酯（前药前药） 8543 21“欣弗欣弗”事件事件 7月月27日，国家药监局接到青海药监局报告，日，国家药监局接到青海药监局报告，西宁市部分患者使用标示西宁市部分患者使用标示 “安徽华源安徽华源” 生生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（商品产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（商品名为欣弗）后，有名为欣弗）后，有14人出现了胸闷、心悸、人出现了胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。临床症状。 灭菌不合格为灭菌不合格为欣弗
46、欣弗事件主因事件主因 万古霉素（万古霉素（抗生素的最后武器抗生素的最后武器）因为它对因为它对G+G+细菌细胞壁、细胞膜细菌细胞壁、细胞膜和和RNARNA有三重杀菌机制，有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。不易诱导细菌对其产生耐药。 磷霉素磷霉素 （结构最小最简单）（结构最小最简单）OHHPH3COHOHO抗生素作用机制抗生素作用机制 抑制细胞壁的合成：抑制细胞壁的合成：青霉素类、头孢类青霉素类、头孢类 损伤细胞膜：损伤细胞膜：两性霉素两性霉素B 影响蛋白质合成：影响蛋白质合成：氨基苷、大环内酯、氨基苷、大环内酯、四环素、氯霉素等四环素、氯霉素等 抑制核酸合成：抑制核酸合成：利福平、放线菌
47、素利福平、放线菌素超级细菌超级细菌 泛指临床上出现的多重泛指临床上出现的多重耐药菌耐药菌，如，如耐甲氧西林金耐甲氧西林金黄色葡萄球菌黄色葡萄球菌（MRSAMRSA）、）、抗万古霉素肠球菌抗万古霉素肠球菌（VREVRE）、耐多药肺炎）、耐多药肺炎链球菌链球菌（MDRSPMDRSP）、多重抗）、多重抗药性药性结核杆菌结核杆菌 （MDR-TBMDR-TB），以及碳青霉烯酶肺炎），以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（克雷伯菌（KPCKPC）等。）等。 此次发现的此次发现的“NDM-1NDM-1耐药细菌耐药细菌”与传统与传统“超级细菌超级细菌”相比，其耐药性已经不再是仅仅针对数种抗生素相比，其耐药性已经不再是仅
48、仅针对数种抗生素具有具有“多重耐药性多重耐药性”，而是对绝大多数抗生素均，而是对绝大多数抗生素均不敏感，这被称为不敏感，这被称为 “ “泛耐药性泛耐药性”抗生素研发与微生物变异之间的赛跑上，抗生素研发与微生物变异之间的赛跑上，后者再次取得了胜利。后者再次取得了胜利。 使用误区使用误区 抗生素抗生素= =消炎药消炎药 抗生素可预防感染抗生素可预防感染 广谱抗生素广谱抗生素优于优于窄谱抗生素窄谱抗生素 新的抗生素比老的好，贵的抗生素比便宜新的抗生素比老的好，贵的抗生素比便宜的好的好 使用抗生素的种类越多，越能有效地控制使用抗生素的种类越多，越能有效地控制感染感染 感冒就用抗生素感冒就用抗生素 发烧就用抗生素发烧就用抗生素 频繁更换抗生素频繁更换抗生素 一旦有效就停药一旦有效就停药 严迪又叫罗红霉素