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1、第一节第一节 概述概述第二节第二节 几种重要抗生素的生物合成几种重要抗生素的生物合成第十章第十章 抗生素抗生素第一节第一节 概述概述一、一、抗生素的发展概况抗生素的发展概况二、抗生素分类及重要的抗生素种类二、抗生素分类及重要的抗生素种类三、半合成抗生素三、半合成抗生素四、抗生素的作用机制四、抗生素的作用机制一、一、抗生素的发展概况抗生素的发展概况19291929年年FlemingFleming发现了青霉素发现了青霉素19431943年年WaksmanWaksman发现了链霉素发现了链霉素 WaksmanWaksman的的定义：微生物在其代谢过程中产生的，具有定义：微生物在其代谢过程中产生的，具
2、有在低浓度下抑制它种微生物生长及活动，甚至杀死它种微生在低浓度下抑制它种微生物生长及活动，甚至杀死它种微生物的化学物质。物的化学物质。抗抗肿瘤和抗寄生虫等抗生素被发现肿瘤和抗寄生虫等抗生素被发现 在低浓度下能选择性抑制或影响它种生物机能的微生物在低浓度下能选择性抑制或影响它种生物机能的微生物次级代谢产物。次级代谢产物。植物和动物来源的具有同样生理活性的这类物质如：鱼植物和动物来源的具有同样生理活性的这类物质如：鱼素、蒜素、黄莲素不在此列。素、蒜素、黄莲素不在此列。化学合成的抗菌物质也不在此列。化学合成的抗菌物质也不在此列。抗菌素与抗生素：抗菌素与抗生素：从上世纪从上世纪4040年代抗生素被用于
3、临床，至年代抗生素被用于临床，至5050年代年代中期，由于只有青霉素、链霉素、四环素等少数品中期，由于只有青霉素、链霉素、四环素等少数品种，而且它们都是抗菌的，因此将其改称为种，而且它们都是抗菌的，因此将其改称为“抗菌抗菌素素”。以后发现了还有抗肿瘤、抗虫的活性，因此认以后发现了还有抗肿瘤、抗虫的活性，因此认为按其原意译为为按其原意译为“抗生素抗生素”（antibioticantibiotic）更合适。更合适。几点说明：几点说明：1 1、活性物质的来源是微生物。、活性物质的来源是微生物。2 2、低浓度下产生作用，一般、低浓度下产生作用，一般101050ppm50ppm。3 3、有选择性抑制作用
4、。有选择性抑制作用。4 4、包括完全微生物产生的，半合成的，化学合成、包括完全微生物产生的，半合成的，化学合成的，但是生源是微生物的。的，但是生源是微生物的。在在医医用用微微生生物物发发展展的的初初期期，即即十十九九世世纪纪七七十十年年代代，法法国国的的巴巴斯斯德德(Pasteur)(Pasteur)发发现现某某些些微微生生物物对对炭炭疽疽杆杆菌菌有有抑抑制制作作用用，就就提提出出了了利利用用一一种种微微生生物物抑抑制制另另一一种种微微生生物物的的现现象象来来治疗传染病的设想。治疗传染病的设想。同同一一时时期期，俄俄国国梅梅契契尼尼科科夫夫也也在在实实践践中中利利用用拮拮抗抗现现象象来来同同致
5、致病病菌菌作作斗斗争争，他他建建议议用用乳乳酸酸杆杆菌菌来来抑抑制制人人体体肠肠道道内内寄居的有害腐生菌。寄居的有害腐生菌。18961896年年有有人人从从青青霉霉菌菌中中分分离离出出一一种种结结晶晶物物质质霉霉酚酚酸酸，这种酸能抑制炭疽杆菌的生长。这种酸能抑制炭疽杆菌的生长。十十九九世世纪纪末末，又又有有人人从从绿绿脓脓杆杆菌菌的的培培养养液液中中提提出出一一种种具具有有拮拮抗抗作作用用的的物物质质，称称为为绿绿脓脓杆杆菌菌脂脂，可可以以用用来来治治疗疗化化脓的伤口。脓的伤口。但但这这些些方方法法没没有有明明显显的的效效果果，又又存存在在许许多多缺缺点点，因因此此未得到推广。未得到推广。（一
6、）、抗生素时代的开创（一）、抗生素时代的开创 19291929年年英英国国科科学学家家FlemingFleming发发现现青青霉霉菌菌能能抑抑制制金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌的的生生长长，他他把把这这个个青青霉霉菌菌分分离离出出来来后后加加以以培培养养，证证实实其其培养液也能抑制各种细菌生长，经动物试验证实其没有毒性。培养液也能抑制各种细菌生长，经动物试验证实其没有毒性。FlemingFleming依依照照产产生生菌菌PenicilliumPenicillium的的名名字字把把其其中中的的活活性性成成份命名为份命名为penicillinpenicillin（青霉素）。青霉素）。十十年年后后Ch
7、ainChain和和FloreyFlorey研研究究制制得得青青霉霉素素结结晶晶，临临床床实实验验证证明它是一个有效的抗菌物质。明它是一个有效的抗菌物质。第第二二次次世世界界大大战战中中，为为了了治治疗疗细细菌菌感感染染，美美国国政政府府于于19411941年邀请了年邀请了ChainChain和和FloreyFlorey到美国帮助开发青霉素的生产。到美国帮助开发青霉素的生产。经经过过与与美美国国制制药药公公司司的的共共同同努努力力，采采用用X-X-射射线线照照射射进进行行诱诱变变育育种种，提提高高了了青青霉霉素素产产生生能能力力；使使用用玉玉米米浆浆培培养养基基进进行行发发酵酵；建建立立了了适
8、适合合于于工工业业生生产产的的深深层层培培养养技技术术，青青霉霉素素的的工工业生产的成功，开创了抗生素时代。业生产的成功，开创了抗生素时代。（二）、抗生素发展的黄金时代（二）、抗生素发展的黄金时代 青青霉霉素素在在临临床床上上的的奇奇异异疗疗效效，激激发发了了世世界界各各国国有有关关学学者的研究热情。者的研究热情。19431943年年，美美国国科科学学家家WaksmanWaksman在在继继FlemingFleming发发现现青青霉霉素素并并应应用用于于临临床床治治疗疗后后，第第一一个个将将由由放放线线菌菌产产生生的的链链霉霉素素作作为抗菌药品应用于临床并同样取得了令人振奋的治疗效果。为抗菌药
9、品应用于临床并同样取得了令人振奋的治疗效果。WaksmanWaksman根根据据自自己己的的研研究究工工作作，提提出出了了一一整整套套较较为为系系统统地地如如何何从从微微生生物物中中寻寻找找抗抗生生素素的的方方法法，这这为为以以后后有有目目的的地地从微生物中筛选抗生素奠定了基础。从微生物中筛选抗生素奠定了基础。在在以以后后的的近近2020年年内内，陆陆续续发发现现了了众众多多的的抗抗生生素素品品种种，其其中中不不少少被被用用于于临临床床，由由此此造造就就了了一一个个抗抗生生素素发发展展的的黄黄金金时代。时代。1 1、传统抗生素的发展、传统抗生素的发展19431943年年由由WaksmanWak
10、sman发现了链霉素发现了链霉素19471947年发现了氯霉素年发现了氯霉素19481948年，年，DuggerDugger发现了金霉素发现了金霉素19521952年，年，McGuireMcGuire发现了红霉素发现了红霉素19571957年由梅泽滨夫发现了卡那霉素，年由梅泽滨夫发现了卡那霉素，SensiSensi发现了利福霉素发现了利福霉素19621962年年，GodtfredsenGodtfredsen发发现现了了羧羧链链孢孢酸酸，同同年年又又报报导导了了林林可可霉素霉素19631963年年由由WeinsteinWeinstein发现的庆大霉素发现的庆大霉素 自自6060年年代代起起，人人
11、们们在在继继续续寻寻找找抗抗菌菌抗抗生生素素的的同同时时，开开始从微生物代谢产物中寻找具有其它生理活性的物质。始从微生物代谢产物中寻找具有其它生理活性的物质。抗抗肿肿瘤瘤抗抗生生素素、抗抗虫虫抗抗生生素素和和抗抗病病毒毒抗抗生生素素的的筛筛选选工工作由此蓬勃开展。作由此蓬勃开展。抗肿瘤抗生素：柔红霉素、丝裂霉素抗肿瘤抗生素：柔红霉素、丝裂霉素C C、博莱霉素等。博莱霉素等。抗虫抗生素：盐霉素、莫能霉素、阿维菌素。抗虫抗生素：盐霉素、莫能霉素、阿维菌素。抗抗病病毒毒抗抗生生素素：阿阿糖糖腺腺苷苷、偏偏端端霉霉素素A(A(又又名名他他利利霉霉素素)等都是目前具有应用价值的天然抗生素。等都是目前具有
12、应用价值的天然抗生素。2 2、半合成抗生素的发展、半合成抗生素的发展 随随着着青青霉霉素素的的大大量量使使用用和和其其它它抗抗生生素素的的使使用用，临临床床上上出出现现了了耐耐药药菌菌，过过敏敏反反应应也也时时有有发发生生，这这就就促促使使药药物物化化学学家家试试图图寻寻找找在在临临床床上上能能够够对对付付耐耐药药菌菌和和提提高高疗疗效效的的新新型型药药物。物。对对原原有有抗抗生生素素进进行行结结构构改改造造来来寻寻求求具具有有更更好好临临床床效效果果的的新新衍衍生生物物就就是是研研究究的的一一个个主主要要方方向向，因因此此，抗抗生生素素发发展展到到上上世世纪纪6060年年代代出出现现了了一一
13、个个新新的的研研究究领领域域，即即半半合合成成抗抗生生素的时代。素的时代。19591959年年，英英国国的的ChainChain利利用用大大肠肠杆杆菌菌酰酰胺胺酶酶裂裂解解青青霉霉素素G G制成了制成了6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)(6-APA)。同同年年，英英国国BeechamBeecham公公司司从从6-APA6-APA合合成成了了苯苯乙乙青青霉霉素素，以以后后又又合合成成了了耐耐青青霉霉素素酶酶的的甲甲氧氧苯苯青青霉霉素素。接接着着合合成成了了耐耐酶酶、可可供供口口服服和和注注射射的的苯苯唑唑青青霉霉素素和和抗抗菌菌谱谱广广的的氨氨苄苄青青霉霉素素，氨氨苄苄青青霉霉素素广
14、广泛泛地地应应用用于于临临床床，从从此此半半合合成成抗抗生生素素的的时代诞生了。时代诞生了。真真正正将将半半合合成成抗抗生生素素推推向向黄黄金金时时期期的的是是半半合合成成头头孢孢菌菌素素类抗生素的出现。类抗生素的出现。6060年年代代在在半半合合成成青青霉霉素素发发展展的的启启发发下下，GlanxoGlanxo公公司司的的研研究究人人员员从从低低活活性性的的头头孢孢菌菌素素C C经经化化学学裂裂解解得得到到了了7-7-氨氨基基头头孢孢烷烷酸酸(7-ACA)(7-ACA)母母核核，从从此此半半合合成成头头孢孢菌菌素素的的工工作作开开始始活活跃跃起起来来。先先后后合合成成了了如如头头孢孢噻噻吩吩
15、、头头孢孢唑唑啉啉、头头孢孢噻噻肟肟和和头头孢孢他他定等抗菌活性较强的半合成头孢菌素类抗生素。定等抗菌活性较强的半合成头孢菌素类抗生素。由由于于头头孢孢菌菌素素母母核核比比青青霉霉素素母母核核可可供供化化学学修修饰饰的的部部位位多多，对对青青霉霉素素酶酶稳稳定定，因因此此半半合合成成头头孢孢菌菌素素的的工工作作比比半半合合成成青青霉霉素的工作更为活跃。素的工作更为活跃。头头孢孢菌菌素素是是应应用用于于临临床床的的抗抗生生素素中中最最有有潜潜力力和和最最为为广广泛泛的一大门类。的一大门类。在在改改造造青青霉霉素素、头头孢孢菌菌素素化化学学结结构构的的同同时时，对对其其他他类类别别的抗生素结构改造
16、工作也在活跃地进行并取得了有效的成果。的抗生素结构改造工作也在活跃地进行并取得了有效的成果。如如从从土土霉霉素素和和去去甲甲基基金金霉霉素素经经结结构构改改造造分分别别得得到到的的脱脱氧氧土土霉霉素素(强强力力霉霉素素)和和二二甲甲胺胺四四环环素素在在临临床床治治疗疗中中比比其其母母体体化化合物都具更好的疗效。合物都具更好的疗效。卡卡那那霉霉素素经经化化学学修修饰饰得得到到丁丁胺胺卡卡那那霉霉素素，庆庆大大霉霉素素B B经经化化学修饰得到的异帕米星等都比其母体具更好的疗效。学修饰得到的异帕米星等都比其母体具更好的疗效。其其它它还还有有乙乙酰酰螺螺旋旋霉霉素素、乙乙酰酰麦麦迪迪霉霉素素、罗罗红红
17、霉霉素素、阿阿齐齐红红霉霉素素、甲甲红红霉霉素素等等，在在临临床床治治疗疗中中都都具具有有很很好好的的疗疗效效，尤尤其其是是罗罗红红霉霉素素、阿阿齐齐红红霉霉素素和和甲甲红红霉霉索索等等半半合合成成红红霉霉素素，由由于于它它们们比比红红霉霉素素具具有有更更高高的的血血药药浓浓度度、更更长长的的半半衰衰期期和和更更好好的的生生物物利利用用度度及及独独特特的的抗抗菌菌范范围围，为为8080年年代代后后期期崛崛起起的的一一类具有发展前途的抗生素。类具有发展前途的抗生素。三、微生物来源的其它生理活性物质（微生物药物）三、微生物来源的其它生理活性物质（微生物药物）日日本本科科学学家家梅梅泽泽滨滨夫夫是是
18、继继FlemingFleming和和WaksmanWaksman后后，在在抗抗生生素研究领域中作出卓越贡献的第三位科学家。素研究领域中作出卓越贡献的第三位科学家。一一方方面面是是由由他他领领导导的的科科研研小小组组发发现现了了卡卡那那霉霉素素，抗抗肿肿瘤瘤抗抗生生素素sakamycinsakamycin，博博莱莱霉霉素素(国国内内称称争争光光霉霉素素)等等许许多多新新的的抗抗生生素素，其其中中不不少少已已被被应应用用于于临临床床，为为抗抗生生素素事事业业作作出出了了具具大大的贡献。的贡献。梅梅泽泽滨滨夫夫的的另另一一个个重重要要的的贡贡献献是是提提出出了了酶酶抑抑制制剂剂的的概概念念(这这里里
19、所所指指的的酶酶是是动动物物和和人人体体内内产产生生的的参参与与各各种种生生命命活活动动的的有有关关的的酶酶，而而不不是是指指由由微微生生物物产产生生的的诸诸如如-内内酰酰胺胺酶酶等等产产生生细细菌菌耐耐药药性性的的酶酶)，开开创创了了从从微微生生物物代代谢谢产产物物中中寻寻找找其其它它生生理理活活性物质的新时代。性物质的新时代。特异性酶抑制剂，免疫调节剂等。特异性酶抑制剂，免疫调节剂等。这些物质不是抗生素，但确是在抗生素研究的这些物质不是抗生素，但确是在抗生素研究的基础上发展起来的。基础上发展起来的。它们也是微生物的次级代谢产物。它们也是微生物的次级代谢产物。它们在生物合成机制，筛选研究程序
20、、生产工它们在生物合成机制，筛选研究程序、生产工艺方面有共同的特点。艺方面有共同的特点。微生物药物：微生物药物：微生物在其生命活动过程中产生的具有生理微生物在其生命活动过程中产生的具有生理活性（或称药理活性）的次级代谢产物及其衍生物。活性（或称药理活性）的次级代谢产物及其衍生物。这些具有生理活性的次级代谢产物包括：具有抗微这些具有生理活性的次级代谢产物包括：具有抗微生物感染、抗肿瘤和抗虫活性的抗生素，特异性的生物感染、抗肿瘤和抗虫活性的抗生素，特异性的酶抑制剂、免疫调节剂，受体拮抗剂和抗氧化剂。酶抑制剂、免疫调节剂，受体拮抗剂和抗氧化剂。目目前前由由美美国国默默克克公公司司发发现现的的洛洛伐伐
21、他他丁丁(1avostatin)(1avostatin)和和日日本本三三共共公公司司发发现现的的普普伐伐他他丁丁(pravastatinpravastatin)为为-羟羟基基-甲甲基基-戊戊二二酰酰辅辅酶酶A(A(-hydroxy-hydroxy-methylglutaryl-CoA-methylglutaryl-CoA，HMG-HMG-CoACoA)还还原原酶酶抑抑制制剂剂(HMG-(HMG-CoACoA是是还还原原是是胆胆固固醇醇合合成成途途径径中中的的限限速速反反应应，催催化化这这一一反反应应的的HMGHMGCoACoA还还原原酶酶受受到到抑抑制制后后即即可可降降低低血血液液中中的的胆胆
22、固固醇醇浓浓度度)。二二者者皆皆已已用用于于临临床床，取取得得了了十分显著的效果，这是微生物药物的突出成就。十分显著的效果，这是微生物药物的突出成就。在在微微生生物物产产生生的的免免疫疫调调节节剂剂中中最最为为引引人人注注目目的的是是免免疫疫抑抑制制剂剂，这这是是因因为为2020多多年年来来器器官官移移植植外外科科手手术术取取得得了了重大进展，人们意识到免疫抑制剂的重要性。重大进展，人们意识到免疫抑制剂的重要性。19781978年年，瑞瑞士士山山道道士士公公司司把把由由真真菌菌产产生生的的，由由1111种种氨氨基基酸酸组组成成的的环环状状聚聚肽肽环环孢孢菌菌素素A A用用于于临临床床肾肾移移植
23、植，从从而而开发厂一种强有效的免疫抑制剂。开发厂一种强有效的免疫抑制剂。二、抗生素分类及重要的抗生素种类二、抗生素分类及重要的抗生素种类 目目前前已已发发现现的的抗抗生生素素近近一一万万种种，为为了了便便于于研研究究，需需要将抗生素进行分。要将抗生素进行分。不不同同领领域域的的科科学学家家提提出出了了不不同同的的分分类类方方法法，如如微微生生物物学学家家习习惯惯于于按按来来源源分分类类，药药理理学学家家按按作作用用机机理理分分类类，生生物物化化学学家家按按生生物物合合成成途途径径分分类类，化化学学家家按按化化学学结结构构分分类，而医师则常按用途（抗菌谱）分类。类，而医师则常按用途（抗菌谱）分类
24、。各各种种分分类类方方法法有有其其一一定定的的优优点点和和适适用用范范围围，现现将将几几种分类方法扼要介绍如下。种分类方法扼要介绍如下。（一）、根据抗生素的生物来源分类（一）、根据抗生素的生物来源分类 1 1、放线菌产生的抗生素：、放线菌产生的抗生素：放放线线菌菌中中以以链链霉霉菌菌属属产产生生的的抗抗生生素素最最多多，在在诺诺卡卡氏氏菌属和小单孢菌属中的一些种也产生抗生素。菌属和小单孢菌属中的一些种也产生抗生素。放放线线菌菌产产生生的的抗抗生生素素主主要要有有链链霉霉素素、新新霉霉素素、卡卡那那霉素、四环素、金霉素、土霉素、红霉素、制霉菌素等。霉素、四环素、金霉素、土霉素、红霉素、制霉菌素等
25、。2 2、真菌产生的抗生素：、真菌产生的抗生素：结结合合菌菌亚亚门门和和子子囊囊菌菌亚亚门门产产生生的的抗抗生生素素较较少少，担担子子菌菌亚亚门门稍稍多多，而而半半知知菌菌亚亚门门则则产产生生一一些些较较重重要要的的抗抗生生素素。如：青霉产生的青霉素和灰黄霉素等。如：青霉产生的青霉素和灰黄霉素等。3 3、细菌产生的抗生素、细菌产生的抗生素 细细菌菌产产生生的的抗抗生生素素的的主主要要来来源源是是多多粘粘芽芽孢孢杆杆菌菌、枯枯草芽孢杆菌等，这一类抗生素如多粘菌素草芽孢杆菌等，这一类抗生素如多粘菌素、短杆菌肽等。短杆菌肽等。（二）、根据抗生素的作用分类：（二）、根据抗生素的作用分类：1 1、抗抗革
26、革兰兰氏氏阳阳性性细细菌菌的的抗抗生生素素：主主要要有有青青霉霉素素、头头孢孢菌素等。菌素等。2 2、抗抗革革兰兰氏氏阴阴性性细细菌菌的的抗抗生生素素：主主要要有有多多粘粘菌菌素素等等。总的来说，专门抑制革兰氏阴性细菌的抗生素很少。总的来说，专门抑制革兰氏阴性细菌的抗生素很少。3 3、抗抗真真菌菌的的抗抗生生素素：主主要要有有制制霉霉菌菌素素、灰灰黄黄霉霉素素、两两性霉素等。性霉素等。4 4、抗抗结结核核分分枝枝杆杆菌菌的的抗抗生生素素：主主要要有有链链霉霉素素、新新霉霉素素、卡那霉素等。卡那霉素等。5 5、抗抗肿肿瘤瘤细细胞胞的的抗抗生生素素：阿阿霉霉素素、丝丝裂裂霉霉素素C C、博博来来霉
27、素等霉素等、6 6、抗病毒的抗生素：阿糖腺苷、宁南霉素等。、抗病毒的抗生素：阿糖腺苷、宁南霉素等。7 7、抗虫的抗生素：阿维菌素、莫能菌素、杀蝶素等。、抗虫的抗生素：阿维菌素、莫能菌素、杀蝶素等。（三）、根据抗生素的作用机制分类：（三）、根据抗生素的作用机制分类：按按作作用用机机制制分分类类，对对理理论论研研究究具具有有重重要要的的意意义义，根根据据抗生素的主要作用可分成五类：抗生素的主要作用可分成五类：1 1、抑抑制制细细菌菌细细胞胞壁壁合合成成的的抗抗生生素素：如如青青霉霉素素、头头孢孢菌菌素等。素等。2 2、影影响响细细胞胞膜膜功功能能的的抗抗生生素素：两两性性霉霉素素B B、制制霉霉菌
28、菌素素等。等。3 3、抑抑制制核核酸酸合合成成的的抗抗生生素素：如如影影响响DNADNA结结构构和和功功能能的的博来霉素、丝裂霉素博来霉素、丝裂霉素C C等。等。4 4、抑制蛋白质合成的抗生素：如四环素、氯霉素等。、抑制蛋白质合成的抗生素：如四环素、氯霉素等。5 5、抑抑制制生生物物能能作作用用的的抗抗生生素素：如如抑抑制制电电子子转转移移的的抗抗霉霉素素A A、抑制氧化磷酸化作用的短杆菌肽抑制氧化磷酸化作用的短杆菌肽S S等。等。（四）、根据抗生素的生物合成途径分类（四）、根据抗生素的生物合成途径分类 1 1、氨氨基基酸酸、肽肽类类衍衍生生物物：如如环环丝丝氨氨酸酸、如如青青霉霉素素、头孢菌
29、素等、多粘菌素、杆菌肽等。头孢菌素等、多粘菌素、杆菌肽等。2 2、糖类衍生物：如链霉素、新霉素、卡那霉素等。、糖类衍生物：如链霉素、新霉素、卡那霉素等。3 3、以乙酸、丙酸为单位的衍生物：、以乙酸、丙酸为单位的衍生物：乙酸衍生物：如四环类抗生素、灰黄霉素等。乙酸衍生物：如四环类抗生素、灰黄霉素等。丙酸衍生物：如红霉素等。丙酸衍生物：如红霉素等。（五）、根据抗生素的化学结构分类（五）、根据抗生素的化学结构分类 根根据据化化学学结结构构，能能将将一一种种抗抗生生素素和和另另一一种种抗抗生生素素清清楚地区别开来。楚地区别开来。化学结构决定抗生素的理化性质、作用机制和疗效。化学结构决定抗生素的理化性质
30、、作用机制和疗效。1 1、-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素:青霉素、头孢菌素。青霉素、头孢菌素。2 2、氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素：包包括括链链霉霉素素、新新霉霉素素、卡卡那那霉霉素素、庆大霉素等。庆大霉素等。3 3、四环类抗生素：金霉素、土霉素和四环素等。、四环类抗生素：金霉素、土霉素和四环素等。4 4、大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素：红红霉霉素素、竹竹桃桃霉霉素素、麦麦迪迪霉霉素素、制霉菌素、两性霉素制霉菌素、两性霉素B B等。等。5 5、多肽类抗生素：多粘菌素、杆菌肽等。、多肽类抗生素：多粘菌素、杆菌肽等。6 6、聚醚类抗生素：莫能菌素、盐霉素、马杜霉素等。、聚醚类抗生素：莫能菌素
31、、盐霉素、马杜霉素等。7 7、核苷类抗生素：阿糖腺苷、嘌呤霉素、尼克霉素等。、核苷类抗生素：阿糖腺苷、嘌呤霉素、尼克霉素等。8 8、林可霉素类：林可霉素、氯林可霉素。、林可霉素类：林可霉素、氯林可霉素。9 9、安沙类抗生素：利福霉素。、安沙类抗生素：利福霉素。1010、氯霉素类：氯霉素。、氯霉素类：氯霉素。重要的抗生素介绍重要的抗生素介绍-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 这这类类抗抗生生素素都都含含有有一一个个4 4元元内内酰酰胺胺环环，并并且且通通过过N N和和相相邻邻的的碳碳原原子子和和另另一一个个杂杂环环相相稠稠合合。这这第第二二个个杂杂环环可可以以是是5 5元元环环，也可以是也可以是6
32、6元环。元环。青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素（1）化学结构特点）化学结构特点（2）种类）种类 除了经典的青霉素和头孢菌素外，还有氧青霉烷、除了经典的青霉素和头孢菌素外，还有氧青霉烷、青霉烯、氧头孢烯、单环内酰胺等。青霉烯、氧头孢烯、单环内酰胺等。氧青霉烷氧青霉烷青霉烯青霉烯氧氧头孢烯头孢烯单环单环内酰胺内酰胺（3 3）物理性质）物理性质 这这类类抗抗生生素素大大都都是是白白色色或或类类白白色色无无定定形形或或结结晶晶性性固固体。通常熔点不明显，温度升高时要分解。体。通常熔点不明显，温度升高时要分解。天天然然的的-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素含含有有一一个个羧羧基基，其其盐盐类类很很容容易易溶溶于
33、于极极性性溶溶剂剂，特特别别是是水水中中。当当它它们们以以游游离离酸酸形形式式存存在时，可溶于有机溶剂中。在时，可溶于有机溶剂中。（4 4）-内酰胺环的反应性能内酰胺环的反应性能 -内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素通通常常很很活活泼泼，它它们们的的化化学学活活性性大大都都和和-内内酰酰胺胺环环有有关关。在在很很多多情情况况下下，内内酰酰胺胺环环中中羰羰基基的的很很易易被被亲核和亲电试剂作用，使内酰胺环打开而损失活性。亲核和亲电试剂作用，使内酰胺环打开而损失活性。青青霉霉素素易易水水解解，在在碱碱性性下下生生成成青青霉霉噻噻唑唑酸酸，遇遇酸酸失失去去COCO2 2生成失羧青霉噻唑酸。青霉素也易为酸溶
34、液水解。生成失羧青霉噻唑酸。青霉素也易为酸溶液水解。与与青青霉霉素素相相比比，头头孢孢菌菌素素较较不不易易发发生生开开环环反反应应。如如醇醇能能很很快快地地与与青青霉霉素素的的-内内酰酰胺胺环环起起作作用用，但但头头孢孢菌菌素素较较稳稳定定，可以把甲醇作为重结晶的溶剂。头孢菌素对酸也较稳定。可以把甲醇作为重结晶的溶剂。头孢菌素对酸也较稳定。青青霉霉素素是是最最早早发发现现和和最最重重要要的的抗抗生生素素，青青霉霉素素应应用用于于临临床床已已五五十十多多年年，对对敏敏感感金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌、链链球球菌菌、肺肺炎炎双双球球菌菌、淋淋球球菌菌、脑脑膜膜炎炎双双球球菌菌及及螺螺旋旋体体等等所
35、所引引起起的的严严重重感感染染如如败败血血症症、肺肺炎炎和和脑脑膜膜炎炎等等疾疾病病，青青霉霉素素仍仍不不失失为为一一个个有有效效武武器器。对对敏敏感感的的革革兰兰氏氏阳阳性性球球菌菌所所引引起起的的感感染染，青青霉素常是首选药物。霉素常是首选药物。青青霉霉素素突突出出的的优优点点是是毒毒性性很很小小，临临床床上上细细菌菌性性心心内内膜膜炎炎病病人人每每日日使使用用10001000万万60006000万万单单位位的的青青霉霉素素达达数数星星期期，无无任任何何不不良良反反应应发发现现。但但青青霉霉素素易易引引起起过过敏敏反反应应，故故应应用用受到一定限制。受到一定限制。青青 霉霉 素素 青青霉霉
36、素素是是一一族族抗抗生生素素的的总总称称，不不同同类类型型的的青青霉霉素素有有不不同同的的侧侧链链。用用不不同同的的菌菌种种，或或培培养养条条件件不不同同，可可以以得得到到各各种种不不同同类类型型的的青青霉霉素素，或或同同时时产产生生几几种种不不同同类类型型的的青霉素。青霉素。目目前前已已知知的的有有青青霉霉素素X X、G G、F F、二二氢氢F F、K K、O O、V V、N N等等，它它们们合合称称为为青青霉霉素素族族抗抗生生素素。其其中中以以苄苄青青霉霉素素(青青霉霉素素G)G)疗疗效效最最好好，应应用用最最广广，如如无无特特别别注注明明，通通常常所所谓谓青青霉素即指卞青霉素。霉素即指卞
37、青霉素。序号序号侧链侧链R R学名学名俗名俗名1 1对羟卞对羟卞青霉素青霉素青霉素青霉素X2 2卞卞青霉素青霉素青霉素青霉素G3 3戊戊烯烯-2-2-青霉素青霉素青霉素青霉素F4 4戊戊青霉素青霉素青霉素二氢青霉素二氢F5 5庚庚青霉素青霉素青霉素青霉素K6 6烯丙巯烯丙巯甲基青霉素甲基青霉素青霉素青霉素O7 7苯氧苯氧甲基青霉素甲基青霉素青霉素青霉素V8 84-4-氨基氨基-4-4-羧基羧基-丁基青霉素丁基青霉素青霉素青霉素N各种青霉素的结构和命名各种青霉素的结构和命名 青青霉霉素素分分子子中中的的羧羧基基有有相相当当强强度度的的酸酸性性，它它能能和和一一些些无无机机或或有有机机碱碱形形成成
38、盐盐。在在医医疗疗上上应应用用的的有有钠钠盐盐、钾钾盐盐、普普鲁卡因盐和二苄基乙二胺盐等。鲁卡因盐和二苄基乙二胺盐等。钾钾盐盐和和钠钠盐盐易易溶溶于于水水，能能很很快快地地被被人人体体所所吸吸收收，但但排排泄泄也也快快，故故作作用用时时间间短短。普普鲁鲁卡卡因因盐盐和和二二苄苄基基乙乙二二胺胺盐盐则则难难溶溶于于水水，注注射射后后，可可慢慢慢慢地地被被吸吸收收，因因而而延延长长了了作作用用时时间。间。青霉素的效价单位青霉素的效价单位 由由于于在在制制定定青青霉霉素素效效价价单单位位的的时时候候，没没有有得得到到纯纯的的青青霉霉素素结结晶晶，就就以以能能抑抑制制一一定定浓浓度度、一一定定体体积积
39、的的金金黄黄色色葡葡萄萄球菌的青霉素定为一个单位，称为牛津单位。球菌的青霉素定为一个单位，称为牛津单位。以以后后经经测测定定0.5990.599微微克克标标准准青青霉霉素素G G钠钠盐盐的的作作用用相相当当于于1 1牛津单位，由此可得青霉素牛津单位，由此可得青霉素G G钠盐的理论效价单位为：钠盐的理论效价单位为：1000/0.559=16671000/0.559=1667单位单位/毫克毫克三、半合成抗生素三、半合成抗生素 抗抗生生素素应应用用于于临临床床以以来来，对对控控制制细细菌菌性性感感染染，保保障障人人类类健健康康起起到到了了十十分分重重大大的的作作用用。但但是是随随着着抗抗生生素素的的
40、广广泛使用，也产生了一些新的问题。泛使用，也产生了一些新的问题。1 1、细菌耐药性普遍增长、细菌耐药性普遍增长2 2、过敏反应时有发生、过敏反应时有发生3 3、由于菌群失调引起的二重感染、由于菌群失调引起的二重感染4 4、各种毒性与副反应、各种毒性与副反应 为为了了解解决决这这些些问问题题，除除了了从从上上壤壤、海海洋洋等等自自然然环环境境中中继继续续寻寻找找，分分离离更更有有效效的的新新抗抗生生素素外外，对对原原有有抗抗生生素素进进行行结结构构改改造造来来探探求求具具有有更更好好临临床床效效果果的的新新衍衍生生物物也也是是一个重要的方面。一个重要的方面。由由于于抗抗生生素素化化学学及及生生物
41、物化化学学的的进进展展，对对它它们们的的作作用用机机制制与与构构效效关关系系已已能能从从分分子子水水平平上上来来进进行行讨讨论论。因因此此上上世世纪六十年代以后，对抗生素结构改造的研究十分活跃纪六十年代以后，对抗生素结构改造的研究十分活跃。抗生素结构改造主要有下列三种方法：抗生素结构改造主要有下列三种方法：(1)(1)生物合成法生物合成法 在在微微生生物物发发酵酵制制取取抗抗生生素素的的过过程程中中，加加入入一一些些“前前体体”物质来改变抗生素的部分结构。物质来改变抗生素的部分结构。如如在在青青霉霉菌菌的的发发酵酵过过程程，加加入入不不同同的的乙乙酸酸衍衍生生物物，就就可可获得各种不同酰基侧链
42、的青霉素。获得各种不同酰基侧链的青霉素。(2)(2)化学合成法化学合成法 这这是是指指由由较较简简单单的的有有机机化化合合物物为为原原料料，通通过过一一系系列列的的化化学反应来合成抗生素及其衍生物。学反应来合成抗生素及其衍生物。此此法法只只限限于于一一些些结结构构较较简简单单而而化化学学性性质质又又较较稳稳定定的的抗抗生生素，如氯霉素、磷霉素等。素，如氯霉素、磷霉素等。天天然然抗抗生生素素的的化化学学结结构构往往往往比比较较复复杂杂，并并且且不不甚甚稳稳定定，要普遍采用化学合成法来进行结构改造还有一定困难。要普遍采用化学合成法来进行结构改造还有一定困难。(3)(3)半合成法半合成法 这这种种方
43、方法法或或是是以以由由生生物物合合成成所所得得的的天天然然抗抗生生素素或或其其类类似似物物为为原原料料，用用化化学学合合成成方方法法改改造造其其部部分分结结构构和和制制备备一一些些新新型型衍衍生生物物；或或是是利利用用微微生生物物某某些些酶酶的的作作用用，在在抗抗生生素素分分子子中中改改变变或或引引进进取取代代基基来来获获得得新新抗抗生生素素，以以这这些些方方法法制制得得的的产产品品，都称为半合成抗生素。都称为半合成抗生素。因因在在天天然然抗抗生生素素的的基基础础上上进进行行结结构构改改造造，反反应应步步骤骤少少易易于于进进行行，又又不不受受生生物物合合成成中中微微生生物物代代谢谢的的限限制制
44、，故故为为目目前前抗抗生素结构改造中用得最多的方法。生素结构改造中用得最多的方法。抗生素结构改造的目的是寻找抗生素结构改造的目的是寻找 1 1、比原物质活性强、比原物质活性强 2 2、抗菌谱广、抗菌谱广 3 3、对耐药菌也有效、对耐药菌也有效 4 4、化学性能稳定、化学性能稳定 5 5、毒性及副作用较小、毒性及副作用较小 6 6、吸吸收收快快、血血浓浓度度高高、排排泄泄缓缓慢慢、有有较较长长药药效效以以及及其它优越药理性能的新化合物。其它优越药理性能的新化合物。半半合成青霉素合成青霉素 抗抗生生素素结结构构改改造造及及其其衍衍生生物物的的研研究究，早早在在抗抗生生素素发发展展的的初初期期就就已
45、已开开始始，但但真真正正决决定定性性的的变变化化，是是在在19591959年年从从发发酵酵液液中中成成功功地地分分离离中中青青霉霉素素母母核核(6-APA)(6-APA)，并并通通过过6-6-APAAPA的酰化反应合成了一系列的新青霉素后才开始。的酰化反应合成了一系列的新青霉素后才开始。青青霉霉素素是是最最早早发发现现和和临临床床应应用用得得最最普普遍遍的的一一种种高高效效低低毒毒抗抗生生素素。随随着着青青霉霉素素的的大大量量使使用用，细细菌菌产产生生的的耐耐药药现现象象日日趋趋严严重重，尤尤其其是是金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌中中的的耐耐药药菌菌株株的的蔓蔓延延，成成为为临临床床上上一一个个
46、严严重重的的问问题题。其其次次，临临床床上上广广泛泛使使用用的的苄苄青青霉霉素素(青青霉霉素素G)G)对对酸酸不不够够稳稳定定，抗抗菌菌谱谱不不广广(只只限限于于对对革革氏氏阳阳性性菌菌活活性性较较高高)，以以及及容容易易引引起起过过敏敏反反应等，均限制了它的应用。应等，均限制了它的应用。青霉素的化学结构：青霉素的化学结构：侧链酰基母核（侧链酰基母核（6-APA6-APA）两部分结合而成两部分结合而成 母核部分含有一个噻唑环及一个母核部分含有一个噻唑环及一个-内酰胺环内酰胺环 打开或改变噻唑环：仍然能保留一部分活力打开或改变噻唑环：仍然能保留一部分活力 -内酰胺破坏：则完全失去抗菌作用内酰胺破
47、坏：则完全失去抗菌作用 扩大扩大-内酰胺：也同样是没有活性的内酰胺：也同样是没有活性的 在在青青霉霉素素结结构构改改造造中中，研研究究得得最最多多的的还还是是侧侧链链酰酰基基的的改变。改变。6-6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA)6-APA)6-6-氨氨基基青青霉霉烷烷酸酸是是青青霉霉素素的的母母核核，因因为为没没有有侧侧链链，俗俗称无侧键青霉素。称无侧键青霉素。6-6-氨氨基基青青霉霉烷烷酸酸为为白白色色片片状状六六面面体体结结晶晶，熔熔点点208-208-209209，微微溶溶于于水水，难难溶溶于于有有机机溶溶剂剂。对对酸酸较较稳稳定定，易易被被强强碱碱分分解解，使使-内内酰酰胺胺
48、环环开开裂裂，也也能能被被青青霉霉素素酶酶所所破破坏坏，但但比比苄苄青青霉霉素素（青青霉霉素素G G）稳稳定定得得多多。6-6-氨氨基基青青霉霉烷烷酸酸本本身身抗抗菌菌活活力力较较弱弱，易易于于酰酰化化产产生生抗抗菌菌活活力力较较强强的的各各种种半半合合成成新型青霉素。新型青霉素。6-6-氨基青霉烷酸工业生产的方法，常用的有两种。氨基青霉烷酸工业生产的方法，常用的有两种。（一）、青霉素酰基酶裂解法（一）、青霉素酰基酶裂解法 采采用用由由微微生生物物产产生生的的青青霉霉素素酰酰基基酶酶裂裂解解天天然然青青霉霉素素来来大量制取大量制取6-APA6-APA。根根据据裂裂解解底底物物不不同同，可可将将
49、青青霉霉素素酰酰基基酶酶分分成成两两大大类类。一一类类存存在在于于霉霉菌菌、酵酵母母菌菌及及放放线线菌菌中中，对对苯苯氧氧甲甲基基青青霉霉素素(青霉素青霉素V)V)的裂解能力较强。的裂解能力较强。另另一一类类为为细细菌菌(绝绝大大部部分分为为革革氏氏阴阴性性细细菌菌)产产生生的的酶酶，对苄青霉素对苄青霉素(青霉素青霉素G)G)的裂解能力很强。的裂解能力很强。最最常常用用的的是是大大肠肠杆杆菌菌酰酰基基酶酶，大大肠肠杆杆菌菌酰酰基基酶酶根根据据反反应应pHpH不不同同不不仅仅能能水水解解青青霉霉素素为为6-APA6-APA，也也能能催催化化相相反反的的反反应应，使使6-APA6-APA与与适适当
50、当的的侧侧链链结结合合为为青青霉霉素素。因因此此，也也可可用来合成新型青霉素。用来合成新型青霉素。青青 霉霉 素素6-APApH 8pH 5大大肠肠杆杆菌菌酰酰基基酶酶（二）、化学裂解法（二）、化学裂解法它的工艺原理是：它的工艺原理是：先将青霉素的羧基转变成酯或其它衍生物保护起来先将青霉素的羧基转变成酯或其它衍生物保护起来 再以氯化剂使侧链上的酰胺功能团活化成偕氯代亚胺再以氯化剂使侧链上的酰胺功能团活化成偕氯代亚胺 然后在低温用醇类将偕氯代亚胺然后在低温用醇类将偕氯代亚胺 转变成容易水解的偕亚胺醚转变成容易水解的偕亚胺醚 最后水解得最后水解得6-APA6-APA或其它衍生物或其它衍生物。几类重