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1、第六章第六章 发发 热（热（Fever）第一节第一节 概概 述述一、发热的概念一、发热的概念致致 热热 源源 体温调节中枢调定点上移体温调节中枢调定点上移调节性体温升高（调节性体温升高（0.50.5）体温升高体温升高生理性生理性 病理性病理性 发热（调节性体温升高）发热（调节性体温升高）体温升高体温升高=调定点调定点过热（被动性体温升高）过热（被动性体温升高）体温升高体温升高调定点调定点 月经前期月经前期 应应 激激二、体温升高二、体温升高剧烈运动剧烈运动过 热 癫痫大发作、癫痫大发作、甲亢甲亢中暑、汗腺缺乏症中暑、汗腺缺乏症下丘脑损伤下丘脑损伤出血、炎症出血、炎症产热过度产热过度散热障碍散热
2、障碍体温调节中枢体温调节中枢功能障碍功能障碍被动性体温升高被动性体温升高体温体温调定点调定点正负中枢正负中枢调节介质调节介质发热发热激活物激活物内生致热原内生致热原体温体温调节中枢调节中枢调定点上移调定点上移产热增加产热增加散热减少散热减少体温体温升高升高第二节第二节 发热的原因机制发热的原因机制一一、发发 热热 激激 活活 物物 凡能刺激机体产致热性细胞因子的物质称为凡能刺激机体产致热性细胞因子的物质称为发热发热激活物，包括外致热原和某些体内产物。激活物，包括外致热原和某些体内产物。（一）外致热原（一）外致热原细菌：细菌：革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌病毒病毒真菌真菌螺
3、旋体螺旋体疟原虫疟原虫葡萄球菌葡萄球菌链球菌链球菌白喉杆菌白喉杆菌致热成分：致热成分：全菌体，外毒素和肽聚糖全菌体，外毒素和肽聚糖 致热外毒素致热外毒素 白喉毒素白喉毒素1.1.细菌细菌细细菌菌细胞壁、胞外酶细胞壁、胞外酶 可溶性外毒素可溶性外毒素（1）革兰氏阳性细菌）革兰氏阳性细菌大肠杆菌大肠杆菌淋球菌淋球菌致热成分致热成分：全菌体及胞壁中肽聚糖，脂多糖全菌体及胞壁中肽聚糖，脂多糖(LPS)(LPS)或称或称内毒素内毒素内毒素内毒素(endotoxin，ET)O-O-特异侧链特异侧链核心多糖核心多糖脂脂 质质A(A(Lipid A):):致热性和毒性的主要成分致热性和毒性的主要成分细细菌菌（
4、2）革兰氏阴性细菌）革兰氏阴性细菌（3）分支杆菌）分支杆菌 致热成分：致热成分：全菌体全菌体 胞壁肽聚糖、多糖和蛋白质胞壁肽聚糖、多糖和蛋白质 2.2.病毒病毒致热成分：全病毒体及所含的血细胞凝集素全病毒体及所含的血细胞凝集素流感病毒流感病毒SARSsevere acute respiratory syndrome麻疹病毒感染麻疹病毒感染3.3.真菌真菌致热成分：致热成分：全菌体及所含的荚膜多糖和蛋白质全菌体及所含的荚膜多糖和蛋白质 口腔白色念珠菌感染口腔白色念珠菌感染白色念珠菌白色念珠菌4.螺旋体螺旋体致热成分：螺旋体内溶血素、细胞毒因子及代谢裂解产物致热成分：螺旋体内溶血素、细胞毒因子及代
5、谢裂解产物钩端螺旋体钩端螺旋体梅毒螺旋体梅毒螺旋体5.疟原虫疟原虫致热成分：致热成分：裂殖子和代谢产物裂殖子和代谢产物间日疟原虫间日疟原虫 疟原虫的裂殖子疟原虫的裂殖子（二）体内产物（二）体内产物1.1.抗原抗体复合物抗原抗体复合物2.2.类固醇类固醇:本胆烷醇酮本胆烷醇酮 3.3.致炎物：尿酸结晶致炎物：尿酸结晶 体体内内产产物物 细细菌菌 病病毒毒 真真菌菌 螺螺旋旋体体 抗抗 原原 抗抗 体体 复复 合合 物物 类类固固醇醇 尿尿酸酸结结晶晶：全菌体、外毒素：全菌体、外毒素肽聚糖肽聚糖：全菌体、胞壁肽聚糖、脂多糖内：全菌体、胞壁肽聚糖、脂多糖内毒素、脂质毒素、脂质 全全 病病 毒毒 体体
6、、血血 细细 胞胞 凝凝 聚聚 素素 全全菌菌体体、荚荚膜膜多多糖糖 钩钩 体体：溶溶 血血 素素、细细 胞胞 毒毒 因因 子子 外外致致热原原发发热热激激活活物物二、内生致热源二、内生致热源 产产EP的细胞在发热激活物作用下，产的细胞在发热激活物作用下，产生和释放能引起体温升高的物质，称为生和释放能引起体温升高的物质，称为EP。发发热热激激活活物物单核巨噬单核巨噬细胞细胞其它细胞其它细胞肿瘤细胞肿瘤细胞IL-1TNFINFIL-6EPs（一）（一）EP的种类的种类 EPs主要来源于单核细胞，此外主要来源于单核细胞，此外内皮细胞、星状细胞、角质细胞及肿内皮细胞、星状细胞、角质细胞及肿瘤细胞在发
7、热激活物作用下也可产生瘤细胞在发热激活物作用下也可产生EPs。IL-1IL-1多肽，分子量多肽，分子量1717KD，有，有二二型作用于同一受型作用于同一受体，受体分布于体，受体分布于脑内。脑内。IL-1IL-1导入大鼠导入大鼠POAH，引起热敏引起热敏神经元放电频率下降，冷敏神经神经元放电频率下降，冷敏神经元放电频率增加，这些反应可被元放电频率增加，这些反应可被水杨酸钠（解热药）阻断。大剂水杨酸钠（解热药）阻断。大剂量可引起双相热。量可引起双相热。70 30min丧丧失活性。失活性。TNF葡萄球菌、链球葡萄球菌、链球菌、内毒素等诱菌、内毒素等诱导巨噬细胞、淋导巨噬细胞、淋巴细胞产生、释巴细胞产
8、生、释放的小分子蛋白，放的小分子蛋白，有有、二个亚二个亚型，分子量分别型，分子量分别为为17KD、25KD。50-200ng/kg TNF家兔注射引起家兔注射引起单相热，单相热，10g/kg引起双相热。引起双相热。脑室内注射脑室内注射TNF引起引起发热发热同同时时，伴有伴有脑脑室内室内PGE含量升高。含量升高。TNF在体内和体外均可刺激在体内和体外均可刺激IL-IL-1 1产生，产生，IL-1IL-1也可诱导也可诱导TNF产产生。生。70 30min丧失活性。丧失活性。IL-6IL-6具有复杂生物功能的具有复杂生物功能的细胞因子，分子量细胞因子，分子量21KD。LPS、病毒、病毒、IL-1IL
9、-1、TNF、血小板、血小板生长因子均可诱导生长因子均可诱导IL-6IL-6产生、释放。产生、释放。IL-6IL-6静脉或脑室内注射可引起各种静脉或脑室内注射可引起各种动物体温明显升高，其致热作用可动物体温明显升高，其致热作用可被布洛芬或吲哚美辛所阻断。在发被布洛芬或吲哚美辛所阻断。在发热期间，血浆或脑脊液热期间，血浆或脑脊液IL-6IL-6活性均活性均增高。用增高。用IL-1IL-1抗血清阻断内毒素抗血清阻断内毒素性发热同时，也抑制血浆性发热同时，也抑制血浆IL-6IL-6表达。表达。IFN主要由白细胞产生具主要由白细胞产生具有抗病毒和抗肿瘤低有抗病毒和抗肿瘤低分子量蛋白质，有分子量蛋白质，
10、有IFN、IFN、IFN三亚型。分子量三亚型。分子量15-15-1717KD，与发热有关的，与发热有关的是是、亚型。亚型。提纯和人工重组提纯和人工重组IFN在引起人和在引起人和动物的发热反应同时，伴脑内或动物的发热反应同时，伴脑内或脑组织切片中脑组织切片中PGE含量升高。含量升高。IFN引起剂量依赖性发热反应，引起剂量依赖性发热反应，可被可被PG抑制剂阻断。抑制剂阻断。IFN反复反复注射可产生耐受性。注射可产生耐受性。6040min可灭活。可灭活。（三）（三）EP的产生和释放的产生和释放LPSsCD14LPS-sCD14v上皮细胞、内皮细胞上皮细胞、内皮细胞LPS结结合蛋白合蛋白LPSLPS结
11、结合蛋白合蛋白产产EP细胞细胞Toll样受体样受体激活激活NF-B 启动基因转录启动基因转录,EP表达表达v单核单核/巨噬细胞巨噬细胞三、发热时体温调节机制三、发热时体温调节机制（一）体温调节中枢（一）体温调节中枢正调节中枢正调节中枢负调节中枢负调节中枢视前区视前区-下丘脑前部下丘脑前部 (POAH)中杏仁核，腹中膈，弓状核中杏仁核，腹中膈，弓状核延髓、脑桥、中脑、脊髓延髓、脑桥、中脑、脊髓（二）致热信号传入中枢的途径（二）致热信号传入中枢的途径2.EP通过通过OVLT作用于体温调节中枢作用于体温调节中枢1.EP 通过血脑屏障转运入脑通过血脑屏障转运入脑3.EP通过迷走神经向体温调节中枢传递通
12、过迷走神经向体温调节中枢传递 致热信号致热信号1.EP 通过血脑屏障转运入脑通过血脑屏障转运入脑EPBBB体温调体温调节中枢节中枢发热发热脉络丛部位渗入或易化扩散入脑脉络丛部位渗入或易化扩散入脑CSF循环循环 EP M M POAH神经元神经元POAH神经元神经元视神经交叉视神经交叉第三脑室第三脑室视上隐窝视上隐窝 OVLT区毛细血管毛细血管2.EP通过通过OVLT作用于体温调节中枢作用于体温调节中枢3.EP通过迷走神经向体温调节中枢通过迷走神经向体温调节中枢 传递发热信号传递发热信号 细胞因子可刺激肝细胞因子可刺激肝Kupffer cell周围周围的迷走神经将信息传入中枢。切断膈的迷走神经将
13、信息传入中枢。切断膈下下迷走神经，可抑制迷走神经，可抑制IL-1 IP或或IV引起发热。引起发热。（三）发热中枢调节介质（三）发热中枢调节介质1.正调节介质正调节介质（1）PGEvPGEPGE注入多种动物脑室内引起明显发热，体温升高潜注入多种动物脑室内引起明显发热，体温升高潜注入多种动物脑室内引起明显发热，体温升高潜注入多种动物脑室内引起明显发热，体温升高潜伏期比伏期比伏期比伏期比EPEP短，并伴有代谢率改变，致热敏感点在短，并伴有代谢率改变，致热敏感点在短，并伴有代谢率改变，致热敏感点在短，并伴有代谢率改变，致热敏感点在POAHPOAH。vEPEP诱导发热期间，诱导发热期间，诱导发热期间，诱
14、导发热期间，CSFCSF中中中中PGEPGE水平明显升高。水平明显升高。水平明显升高。水平明显升高。vPEGPEG合成抑制剂阿司匹林、布洛芬具有解热作用。且合成抑制剂阿司匹林、布洛芬具有解热作用。且合成抑制剂阿司匹林、布洛芬具有解热作用。且合成抑制剂阿司匹林、布洛芬具有解热作用。且在降低体温同时，也降低了在降低体温同时，也降低了在降低体温同时，也降低了在降低体温同时，也降低了CSFCSF中中中中PGEPGE浓度。浓度。浓度。浓度。v体外实验表明，体外实验表明，体外实验表明，体外实验表明，ETET和和和和EPEP均能刺激下丘脑合成和释均能刺激下丘脑合成和释均能刺激下丘脑合成和释均能刺激下丘脑合成
15、和释放放放放 PGEPGE（2）Na+/Ca2+比值比值v给多种动物给多种动物脑室内灌注脑室内灌注Na+可导致体温升高，灌注可导致体温升高，灌注Ca2+可使体温下降。可使体温下降。EGTA脑室内灌注也引起体温脑室内灌注也引起体温升高。升高。v 用标记用标记22Na+和和45Ca2+灌注猫脑室研究中发现，在灌注猫脑室研究中发现，在致热原性发热期间，致热原性发热期间，Ca2+流向流向CSF，Na+被保持在脑被保持在脑组织中。组织中。（3）cAMPAMP cAMP 5 AMP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 磷酸二酯酶磷酸二酯酶 给动物脑内注入给动物脑内注入Db-cAMP，动物迅速发热，潜伏期，动物迅速发热
16、，潜伏期EP性发热性发热；zk62711、茶碱可增强、茶碱可增强 Db-cAMP 中枢中枢致热作用，尼克酸致热作用，尼克酸则可减弱其中枢致热作用则可减弱其中枢致热作用。ET、病毒、病毒、EP及及PGE诱导发热期间，诱导发热期间，CSF中中cAMP明显升高，明显升高，并与发热效应呈明显正相关，但高温引起过热并与发热效应呈明显正相关，但高温引起过热，CSF中中cAMP无明显变化；无明显变化；ET和和EP双相热期间，双相热期间，CSF中中cAMP含量与体温呈同步性双含量与体温呈同步性双相性变化，下丘脑组织中相性变化，下丘脑组织中cAMP含量也在两个高峰期明显增多。含量也在两个高峰期明显增多。（4）C
17、RH41肽神经激素，分布于室旁核和杏仁核。肽神经激素，分布于室旁核和杏仁核。IL-1IL-6下丘脑释放下丘脑释放CRH CRH中枢注射可导致脑温、结肠温度明显中枢注射可导致脑温、结肠温度明显升高，而升高，而CRH单抗中和单抗中和CRH或用或用CRH受体拮抗受体拮抗剂阻断剂阻断CRH作用，可完全抑制作用，可完全抑制IL-1、IL-6等等EP所致所致发热。（5）NO NO 广泛分部广泛分部CNS，大脑皮层、小脑、室旁核、，大脑皮层、小脑、室旁核、OVLT、POAH等部位均有一氧化氮合酶。等部位均有一氧化氮合酶。NO在发热中的作用：在发热中的作用：通过作用于通过作用于POAH、OVLT等部位，介导发
18、热时体等部位，介导发热时体温升高；温升高；通过刺激棕色脂肪组织代谢活动使产热增加；通过刺激棕色脂肪组织代谢活动使产热增加；抑制发热时负调节介质的合成与释放抑制发热时负调节介质的合成与释放。2.负调节介质负调节介质（1）精氨酸加压素（）精氨酸加压素（AVP）AVP解热作用主要有：解热作用主要有：脑内微量注射脑内微量注射AVP或其他途径注射均具有解热作用或其他途径注射均具有解热作用；在不同环境温度中，在不同环境温度中，AVP解热作用对体温调节效应解热作用对体温调节效应器产生不同影响器产生不同影响；25时主要表现时主要表现加强散热加强散热；4抑抑制产热；制产热；AVP拮抗剂或受体阻断剂能阻断拮抗剂或
19、受体阻断剂能阻断AVP解热作用或加解热作用或加强致热原发热效应。强致热原发热效应。（2）-黑素细胞刺激素（黑素细胞刺激素（-MSH）-MSH 腺垂体分泌腺垂体分泌13肽激素，由肽激素，由131个氨基酸组成。个氨基酸组成。脑室或静脉内注射脑室或静脉内注射-MSH均有解热作用；均有解热作用；EP发热期间，脑室中隔区发热期间，脑室中隔区-MSH含量升高，将含量升高，将-MSH注射于此区可使发热减弱；注射于此区可使发热减弱；内源性内源性-MSH能限制发热高度和持续时间。能限制发热高度和持续时间。-MSH解热作用与增强散热有关解热作用与增强散热有关；-MSH解热或降温作用依据：解热或降温作用依据：（3）
20、脂皮质蛋白）脂皮质蛋白-1 是一种钙依赖性磷脂结合蛋白，主要分布是一种钙依赖性磷脂结合蛋白，主要分布于脑、肺等器官。于脑、肺等器官。糖皮质激素解热作用依赖于脑内脂皮质蛋糖皮质激素解热作用依赖于脑内脂皮质蛋白白-1释放，向大鼠中枢内注射重组脂皮质蛋白释放，向大鼠中枢内注射重组脂皮质蛋白-1，可明显抑制，可明显抑制IL-1、IL-6、IL-8及及CRH诱导诱导发热反应。发热反应。（四）体温调节的方式及发热的时相（四）体温调节的方式及发热的时相体温上升体温上升基本环节基本环节 信息传递信息传递中枢调节中枢调节效应部分效应部分（外周）（外周）发热激活物发热激活物 产产EPEP细胞细胞 EP 调定点上移
21、调定点上移BBB 体体温温调调节节中中枢枢Na+/Ca2+cAMPCRHPGENOAVP-MSH脂皮脂脂皮脂蛋白蛋白-1冷冷敏敏神神经经元元热热敏敏神神经经元元皮肤血管皮肤血管收缩收缩骨骼肌紧张骨骼肌紧张寒战寒战产热产热散热散热发热发热迷走神经迷走神经OVLT体温上升期体温上升期（寒战期（寒战期）调定点上移，中心体温低于调定点水调定点上移，中心体温低于调定点水平平,产热增多，散热减少，产热产热增多，散热减少，产热散散热，体温升高热，体温升高。皮肤苍白，畏寒，皮肤苍白，畏寒，寒战，寒战，“鸡皮鸡皮”高温持续期高温持续期（高热稽留期）（高热稽留期）中心体温上升到新的调定点水平，产中心体温上升到新的
22、调定点水平，产热与散热在较高水平上相对保持平衡。热与散热在较高水平上相对保持平衡。下丘脑不再发出冷反应冲动，寒战消下丘脑不再发出冷反应冲动，寒战消失。失。自觉酷热，皮肤发自觉酷热，皮肤发红，口唇皮肤干燥。红，口唇皮肤干燥。体温下降期体温下降期（出汗期）（出汗期）调定点回降至正常水平，体温下降，调定点回降至正常水平，体温下降，直至与回降的调定点相适应，散热直至与回降的调定点相适应，散热产热产热 皮肤潮湿、大量出皮肤潮湿、大量出汗，体温下降，重汗，体温下降，重者出现脱水或失液者出现脱水或失液性休克。性休克。分期分期 热热 代代 谢谢 特特 点点 临临 床床 表表 现现发热时相及热代谢的特点发热时相
23、及热代谢的特点第三节第三节 代谢与功能的变化代谢与功能的变化一、物质代谢的改变一、物质代谢的改变1.糖代谢糖代谢 发热时产热发热时产热糖分解代谢糖分解代谢糖原储备糖原储备乳酸乳酸 寒战时肌肉活动量大，需氧量大寒战时肌肉活动量大，需氧量大糖酵解糖酵解 乳酸乳酸 2.脂肪代谢脂肪代谢 发热时，糖原储备不足发热时，糖原储备不足 脂肪动员脂肪动员 营养摄入不足营养摄入不足 交感神经兴奋脂解激素分泌交感神经兴奋脂解激素分泌3.蛋白质代谢蛋白质代谢高体温高体温 EP蛋白质分解蛋白质分解 代谢增强代谢增强尿氮增多尿氮增多急性期反应蛋白合成急性期反应蛋白合成 组织修复组织修复4.水、盐及维生素代谢水、盐及维生
24、素代谢 体温上升期：肾血流量体温上升期：肾血流量尿量尿量Na+、Cl-排泄排泄 高温持续期：皮肤，呼吸道水分蒸发高温持续期：皮肤，呼吸道水分蒸发 退热期：尿量恢复、大量出汗退热期：尿量恢复、大量出汗 脱水脱水二、生理功能的改变二、生理功能的改变1.CNS功能改变功能改变EPCNS头痛头痛头晕、烦躁头晕、烦躁嗜睡、幻觉嗜睡、幻觉2.循环系统功能改变循环系统功能改变体温上升体温上升体温上升体温上升1 1，心率增加，心率增加，心率增加，心率增加1818次次次次/min/min血温血温血温血温 刺激窦房结刺激窦房结刺激窦房结刺激窦房结交感肾上髓质系统兴奋交感肾上髓质系统兴奋心率加快心率加快发热代谢增强
25、，耗氧和发热代谢增强，耗氧和CO2 量量3.呼吸功能改变呼吸功能改变 血温升高，酸性代谢产物、血温升高，酸性代谢产物、CO2生成生成增多，刺激呼吸中枢并提高呼吸中枢对增多，刺激呼吸中枢并提高呼吸中枢对CO2敏感性，使呼吸运动增强，有利于更敏感性，使呼吸运动增强，有利于更多热量经呼吸道蒸发。多热量经呼吸道蒸发。4.消化功能改变消化功能改变交感神经系统兴奋性增高交感神经系统兴奋性增高消化液分泌减少消化液分泌减少消化酶活性降低消化酶活性降低胃肠蠕动减慢胃肠蠕动减慢食物消化吸收排泄异常食物消化吸收排泄异常副交感神经抑制副交感神经抑制水分蒸发水分蒸发食欲减退食欲减退腹胀、便秘腹胀、便秘三、防御功能的改变
26、三、防御功能的改变1.抗感染能力的改变抗感染能力的改变v一定高温能灭活对热比较敏感的微生物一定高温能灭活对热比较敏感的微生物v发热时，免疫细胞功能加强发热时，免疫细胞功能加强v发热也可以降低发热也可以降低NK细胞的活性细胞的活性2.对肿瘤细胞的影响对肿瘤细胞的影响抑制或杀灭肿瘤细胞抑制或杀灭肿瘤细胞红外线直接辐射红外线直接辐射红外线直接辐射红外线直接辐射全身热水浴全身热水浴全身热水浴全身热水浴体外热循环体外热循环体外热循环体外热循环3.急性期反应急性期反应 机体在细菌感染和组织损伤时所出现的一系机体在细菌感染和组织损伤时所出现的一系列急性时相的反应。列急性时相的反应。主要包括急性期蛋白的合成增多、血浆微量主要包括急性期蛋白的合成增多、血浆微量元素浓度及白细胞计数的改变；元素浓度及白细胞计数的改变；CRH、ACTH、肾上腺皮质激素增高。肾上腺皮质激素增高。第五节第五节 发热防治的病理生理基础发热防治的病理生理基础(一一)治治疗疗原原发发病病(二二)一般性一般性发热发热的的处处理理对于不过高的发热（体温对于不过高的发热（体温404040）病例）病例2心脏病患者心脏病患者3 3妊娠期妇女妊娠期妇女4.4.解热措施解热措施（1 1）药物：水杨酸类，类固醇，中草药）药物：水杨酸类，类固醇，中草药（2 2）物理降温）物理降温