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1、1医学科研方法医学科研方法绪论绪论辽宁医学院公共卫生管理学院辽宁医学院公共卫生管理学院詹志鹏詹志鹏TelTel：1810406829018104068290n主要内容：n1.医学科研概述n2.医学科研的三大要素n3.医学科研的四大基本原则23 Story 1n1685年抢救英国国王查理二世（年抢救英国国王查理二世（Charles II，1630-1685）n“一一品脱（品脱（0.568L0.568L）血从右臂放出，半品脱血从左肩放出，服下催吐剂、）血从右臂放出，半品脱血从左肩放出，服下催吐剂、两付汤药和一种由两付汤药和一种由1515成份的灌肠剂。刮国王的头部，直到起一个大泡。再成份的灌肠剂。刮
2、国王的头部，直到起一个大泡。再服打喷嚏的药粉和更多的催吐剂。继续放血，加服止痛剂。把沥青和鸽子服打喷嚏的药粉和更多的催吐剂。继续放血，加服止痛剂。把沥青和鸽子粪混合后敷于脚上。服一种含有粪混合后敷于脚上。服一种含有1010种成份的草药。最后服人头盖骨粉制成种成份的草药。最后服人头盖骨粉制成的的4040滴糖浆，外敷牛黄。然后，国王陛下死了滴糖浆，外敷牛黄。然后，国王陛下死了”4 17471747年，英国的年，英国的James LindJames Lind医生将医生将1212名坏血病患者分为名坏血病患者分为6 6组，分别给予下列干预：组，分别给予下列干预：nA组：组：每天饮1夸脱（1.136L）苹
3、果汁；nB组：组：服25滴硫酸丹剂（elixir vitriol），每天3次；nC组：组：服2匙醋，每天3次；nD组：组：每天饮约半品脱海水，服用小剂量的泻药；nE组：组：每天食2个桔子，一个柠檬；nF组：组：每天服由大蒜、芥子等成份组成的干药。n当当6 6月月1616日船返回英国时，所有患者的病情都有好转，其中日船返回英国时，所有患者的病情都有好转，其中E E组恢组恢复的最快、最好，其中一人到第复的最快、最好，其中一人到第6 6天就可以工作了天就可以工作了Story 2基本概念基本概念科学：科学：指探讨自然现象及其之间关系的知识体指探讨自然现象及其之间关系的知识体系。系。科学研究：科学研究：
4、指任何旨在增进已有的科学知识，指任何旨在增进已有的科学知识，并使之能在实际中应用的、系统的、创造性并使之能在实际中应用的、系统的、创造性的工作。其本质和基本任务就是探索未知、的工作。其本质和基本任务就是探索未知、创造新知识或新技术。创造新知识或新技术。医学科研：医学科研：旨在增进已有的医学科学知识，探旨在增进已有的医学科学知识，探索医学中的未知，创造医学新知识、新技术索医学中的未知，创造医学新知识、新技术的工作。即研究人体正常生理、病理、健康的工作。即研究人体正常生理、病理、健康与疾病的科学活动。与疾病的科学活动。5医学科研的任务医学科研的任务1.揭示人体生命本质及疾病发生、发展的现揭示人体生
5、命本质及疾病发生、发展的现象和机制。象和机制。2.认识人与环境的相互关系。认识人与环境的相互关系。3.认识健康与疾病相互转化的客观规律。认识健康与疾病相互转化的客观规律。4.用理性的方法去整理感性的材料，从而为用理性的方法去整理感性的材料，从而为防治疾病、提高健康水平提供技术、方法和防治疾病、提高健康水平提供技术、方法和手段。手段。6医学科学研究发展简史医学科学研究发展简史n一、西医学研究的发展简史一、西医学研究的发展简史n 1543年，年，比利时医生维萨里（比利时医生维萨里（Vesalius）的的人体结构人体结构一一书问世，为现代医学奠定了第一块基石，是医学研究进入器书问世，为现代医学奠定了
6、第一块基石，是医学研究进入器官水平的标志。官水平的标志。n 1858年，年，德国病理学家魏尔啸德国病理学家魏尔啸（Virchow）出版出版细胞病理细胞病理学学一书，把对病变的认识从宏观的器官水平提高到微观的一书，把对病变的认识从宏观的器官水平提高到微观的细胞水平，使医学研究进入细胞水平。细胞水平，使医学研究进入细胞水平。n 1931年，年，电子显微镜的发明，电子显微镜的发明，使人类的视野深入到亚微层使人类的视野深入到亚微层次，医学研究从而深入到亚细胞水平。次，医学研究从而深入到亚细胞水平。n 1949年，年，第一个分子病第一个分子病镰状红细胞贫血的发现镰状红细胞贫血的发现，是医，是医学进入分子
7、水平的最早范例。学进入分子水平的最早范例。n 2003年，年，人类基因组人类基因组29.1亿对碱基序列的最终测定亿对碱基序列的最终测定，被视，被视为为“生物学的圣杯生物学的圣杯”、“生命的百科全书生命的百科全书”。随着这一浩大。随着这一浩大工程的完成，将给医学、环境保护和工农业带来革命性的变工程的完成，将给医学、环境保护和工农业带来革命性的变化。化。7二、医学科研方法的发展简史二、医学科研方法的发展简史 纵观世界医学发展的历史，医学科学研究方法的发展可划分为纵观世界医学发展的历史，医学科学研究方法的发展可划分为以下三个历史阶段：以下三个历史阶段：（一）古代经验医学（一）古代经验医学整体方法论整
8、体方法论（公元前（公元前400年年-16世纪）世纪）以古希腊医学家希波克拉底以古希腊医学家希波克拉底(Hippocrates)“四体液说四体液说”和古罗和古罗马医学家盖伦马医学家盖伦(Galenus)“肝为生命中枢肝为生命中枢”模型为代表。模型为代表。Hippocrates的的“四体液说四体液说”认为认为，人体由血液、黏液、黄胆、，人体由血液、黏液、黄胆、黑胆四种体液构成。血液占优势者的气质称为多血质；黏液占优黑胆四种体液构成。血液占优势者的气质称为多血质；黏液占优势者称为黏液质；黄胆占优势者称为胆汁质，黑胆占优势者称为势者称为黏液质；黄胆占优势者称为胆汁质，黑胆占优势者称为忧郁质。忧郁质。G
9、alenus绘制了血液运动学说图解绘制了血液运动学说图解，主张血液产生于肝脏，分，主张血液产生于肝脏，分布全身后像潮水般涨落，不再返回肝脏，认为血液是运送动物灵、布全身后像潮水般涨落，不再返回肝脏，认为血液是运送动物灵、生命灵、自然灵等灵气的管道。这种生命灵、自然灵等灵气的管道。这种“肝为生命中枢肝为生命中枢”的观点，的观点，基本上是错误的。基本上是错误的。8（二）近代实验医学（二）近代实验医学分析方法论分析方法论（16-1916-19世纪）世纪）维萨里维萨里(Vesalius)冲破了冲破了16世纪比利时每年只准解剖一具尸体禁令，从刑场上世纪比利时每年只准解剖一具尸体禁令，从刑场上偷取尸体，在
10、暗室里做解剖观察，表现出献身科学的无畏精神，出版偷取尸体，在暗室里做解剖观察，表现出献身科学的无畏精神，出版人人体结构体结构一书，成为科学解剖学的奠基人。一书，成为科学解剖学的奠基人。英国医生哈维英国医生哈维(Harvey)通过大量的动物实验和人体测量观察，证实了血液循通过大量的动物实验和人体测量观察，证实了血液循环。环。1628年发表名著年发表名著论动物心脏和血液运动的解剖学研究论动物心脏和血液运动的解剖学研究一书，使生一书，使生理学从此走上独立发展的道路。理学从此走上独立发展的道路。意大利医生莫尔加尼意大利医生莫尔加尼(Morgagni)大量解剖病死者的尸体，注重从病灶实际研大量解剖病死者
11、的尸体，注重从病灶实际研究病理改变，确立了器官病理学，成为病理解剖学的奠基人之一。究病理改变，确立了器官病理学，成为病理解剖学的奠基人之一。法国著名微生物学家巴斯德法国著名微生物学家巴斯德(Pasteur)是微生物学的主要奠基人之一，他在发是微生物学的主要奠基人之一，他在发酵、蚕病、推翻酵、蚕病、推翻“生物自然发生说生物自然发生说”、发明炭疽菌苗注射，以及成功地用、发明炭疽菌苗注射，以及成功地用狂犬病疫苗挽救狂犬病人等方面均做出了重大贡献。狂犬病疫苗挽救狂犬病人等方面均做出了重大贡献。德国著名病理学家魏尔啸德国著名病理学家魏尔啸(Virchow)通过对大量病理标本的显微镜下观察，创通过对大量病
12、理标本的显微镜下观察，创建了细胞病理学，对病理学的发展做出了重大贡献。建了细胞病理学，对病理学的发展做出了重大贡献。9（三）现代医学（三）现代医学系统方法论系统方法论 代表的学说有神经系统学说、内分泌学说、体液学说和免代表的学说有神经系统学说、内分泌学说、体液学说和免疫学说等。疫学说等。这一阶段克服了分析法的孤立、静止地研究医学，使医学这一阶段克服了分析法的孤立、静止地研究医学，使医学在整体与局部相结合、动态的研究中得到迅速发展。在整体与局部相结合、动态的研究中得到迅速发展。从而使医学从生物医学模式进入到生物从而使医学从生物医学模式进入到生物心理心理社会的医社会的医学模式。学模式。10第一节第
13、一节 医学科研医学科研概述概述v一、医学一、医学科研课题科研课题：1、概念：是为了探索、解决一个医学科学技术、概念：是为了探索、解决一个医学科学技术问题而提出设想及其依据，提出目标、实施问题而提出设想及其依据，提出目标、实施方案与措施的一个最基本的研究单元。方案与措施的一个最基本的研究单元。2、基本要素、基本要素v具有探索解决医学科技问题的明确而具体的目标具有探索解决医学科技问题的明确而具体的目标v提出科学假设或设想及依据提出科学假设或设想及依据v为达到目标而提出的设计方案和技术路线为达到目标而提出的设计方案和技术路线v完成目标所必须的资源条件（人、财、物和信息）完成目标所必须的资源条件（人、
14、财、物和信息）11医学科研的特征医学科研的特征n探索和创新性；探索和创新性；n是一个具体的、可操作的能够实现的研是一个具体的、可操作的能够实现的研究计划；究计划；n应提出假说，并有严格的设计；应提出假说，并有严格的设计；n具有时限性；具有时限性；12二、医学科研的分类二、医学科研的分类n按照科技活动的类型按照科技活动的类型n按学科分类按学科分类131、按照科技活动的类型、按照科技活动的类型（基础、应用、开发）（基础、应用、开发）基础研究基础研究n含义：含义：增加知识、探索未知，增加知识、探索未知，解决理论问题的研究。解决理论问题的研究。n结果：结果：获得新观念、新信息，形成普遍的原则、理论等。
15、获得新观念、新信息，形成普遍的原则、理论等。n特点：特点：未知因素多，探索性强，周期长，研究未知因素多，探索性强，周期长，研究 手段要求高，不考虑任何特定的实际目的。手段要求高，不考虑任何特定的实际目的。应用研究应用研究n含义：含义：研究如何把科学理论知识转化为新技术、新方法、研究如何把科学理论知识转化为新技术、新方法、新产品，为开发研究提供比基础研究更具体的指导性的新产品，为开发研究提供比基础研究更具体的指导性的理论和方法。理论和方法。n特点：特点：周期短、成功率较高。周期短、成功率较高。14开发性（发展）研究开发性（发展）研究 含义：含义：运用基础研究与应用研究及实验的知识，运用基础研究与
16、应用研究及实验的知识，研制出产研制出产品或对样机和中间生产环节进行重大改进的创造性活动。品或对样机和中间生产环节进行重大改进的创造性活动。特点：特点：这类研究包括中间试验和工业试验（投产前的批量这类研究包括中间试验和工业试验（投产前的批量生产）所需经费多，受生产或实验条件和场地的限制。实施生产）所需经费多，受生产或实验条件和场地的限制。实施时，多与企业合作。时，多与企业合作。注意：注意：医学基础研究与应用研究的主要标志是：增加科学医学基础研究与应用研究的主要标志是：增加科学技术知识，以直接产生技术知识，以直接产生社会效益社会效益为主。为主。医学开发研究的主要标志为推广新技术、新产品，医学开发研
17、究的主要标志为推广新技术、新产品，直接产生直接产生经济效益经济效益为主。为主。15三种活动类型科研的研究内容与范围三种活动类型科研的研究内容与范围 按联合国教科文组织的基本定义，根据国家科技部提出按联合国教科文组织的基本定义，根据国家科技部提出的科技活动分类，各类医药卫生研究的内容与范围如下。的科技活动分类，各类医药卫生研究的内容与范围如下。（一）基础研究（一）基础研究 1研究内容研究内容 （1）人体功能与结构的研究。）人体功能与结构的研究。（2）疾病发生、发展、转归全过程的规律及分子基础。）疾病发生、发展、转归全过程的规律及分子基础。（3）人体衰老过程的规律及分子基础。）人体衰老过程的规律及
18、分子基础。（4）人体的生物力学、流体力学、电子学。）人体的生物力学、流体力学、电子学。（5）化学药物的构效关系，植物药的亲缘与有效成分关系。）化学药物的构效关系，植物药的亲缘与有效成分关系。2.举例举例 （1）精子膜蛋白的结构及免疫性。）精子膜蛋白的结构及免疫性。（2）DNA损伤与修复过程中基因结构的变化。损伤与修复过程中基因结构的变化。（3）T细胞细胞E受体受刺激后细胞内生化的变化。受体受刺激后细胞内生化的变化。（4）经络本质的研究。）经络本质的研究。16（二）应用研究（二）应用研究 1研究内容研究内容 （1）有关疾病病因、流行规律、治疗及预防效果的机制研究。）有关疾病病因、流行规律、治疗及
19、预防效果的机制研究。（2）为实验研究探讨建立新的动物模型、细胞株以及方法学的研究。）为实验研究探讨建立新的动物模型、细胞株以及方法学的研究。（3）有关流行病学调查、考核防治效果、药物资源调查的方法学研究。）有关流行病学调查、考核防治效果、药物资源调查的方法学研究。（4）寻找新药物、新生物制品、新医用材料的方法、有效药物的药理作）寻找新药物、新生物制品、新医用材料的方法、有效药物的药理作用机制、药代动力学、医用材料的机体相容性及其机制研究。用机制、药代动力学、医用材料的机体相容性及其机制研究。2举例举例 （1)不同抗精子膜蛋白抗体对抗生育作用影响的比较研究。不同抗精子膜蛋白抗体对抗生育作用影响的
20、比较研究。（2）网织红细胞与骨髓瘤细胞杂交系的染色体组型、分带及其与恶性肿）网织红细胞与骨髓瘤细胞杂交系的染色体组型、分带及其与恶性肿瘤的关系。瘤的关系。（3）建立临床检测）建立临床检测T细胞功能的技术方法。细胞功能的技术方法。（4）心律失常的电生理特性及其机制。）心律失常的电生理特性及其机制。17（三）开发研究（三）开发研究 1研究内容研究内容 （1）有关疾病的）有关疾病的新新的诊断、治疗、预防方法及措施的研究。的诊断、治疗、预防方法及措施的研究。（2）有关）有关新新药物、新生物制品、新仪器、新器械、新试剂、药物、新生物制品、新仪器、新器械、新试剂、新医用材料等实验室样品的研制。新医用材料等
21、实验室样品的研制。（3）有关药物的资源调查、植物药的引种试验。）有关药物的资源调查、植物药的引种试验。2.举例举例 （1）心律失常的药物治疗及应用起搏器手术指征。）心律失常的药物治疗及应用起搏器手术指征。（2）异常血红蛋白病的产前诊断。）异常血红蛋白病的产前诊断。（3）肢体动脉硬化闭塞病的）肢体动脉硬化闭塞病的无创性无创性测定技术研究。测定技术研究。（4）脉冲激光器的研制和）脉冲激光器的研制和改进改进。182、按学科分类、按学科分类n三级学科三级学科l一级学科一级学科基基础础医医学学临临床床医医学学公公共共卫卫生生与与预预防防医医学学中中医医学学与与中中药药学学l二级学科二级学科内内科科学学外
22、外科科学学心心内内科科消消化化内内科科呼呼吸吸内内科科胸胸外外科科脑脑外外科科泌泌尿尿外外科科药药学学19医学科研的三大要素医学科研的三大要素 一、被试因素（处理因素）一、被试因素（处理因素）1、被试因素的确定、被试因素的确定 2、水平的确定、水平的确定3、因素与水平的组合、因素与水平的组合 4、被试因素的施加、被试因素的施加 二、受试对象（研究对象）二、受试对象（研究对象）受试对象的（确立、条件、纯化受试对象的（确立、条件、纯化）受试对象影响因素的控制受试对象影响因素的控制 受试对象的依从性受试对象的依从性三、试验效应三、试验效应 科研指标的要求与注意事项科研指标的要求与注意事项20 何谓医
23、学科研的基本要素？何谓医学科研的基本要素？下面看一个事例：下面看一个事例：肿瘤坏死因子对人脐静脉内皮细胞组织因子和凝血肿瘤坏死因子对人脐静脉内皮细胞组织因子和凝血酶调制素表达的影响酶调制素表达的影响研究课题。仔细分析这一研研究课题。仔细分析这一研究课题它由三要素组成，即：被试因素（究课题它由三要素组成，即：被试因素（肿瘤坏死肿瘤坏死因子因子），受试对象（），受试对象（人脐静脉内皮细胞人脐静脉内皮细胞），试验效），试验效应（应（组织因子和凝血酶调制素表达组织因子和凝血酶调制素表达的改变）的改变）。21 通常将这三个组成部分称为科研的三要通常将这三个组成部分称为科研的三要素，涉及医学科方面的研究即
24、为医学科研素，涉及医学科方面的研究即为医学科研的三要素。的三要素。如何正确选择三要素，这是科研设计的如何正确选择三要素，这是科研设计的关键问题。关键问题。下面分别介绍：下面分别介绍：22一、被试因素一、被试因素1、被试因素的确定、被试因素的确定 被试因素简称因素被试因素简称因素(factor)或处理或处理(treatment)。被试因素是由外界施加于受试对象的各种处理内容。被试因素是由外界施加于受试对象的各种处理内容。来源：来源：生物的（细菌、病毒）、化学（试剂、药物）的或生物的（细菌、病毒）、化学（试剂、药物）的或物理（温度、物理（温度、X射线辐射）等。射线辐射）等。受试对象本身的某些特征受
25、试对象本身的某些特征(如性别、年龄、遗传特如性别、年龄、遗传特性、心理因素等性、心理因素等)。例如例如性别和年龄与心肌梗死患者死亡的关系性别和年龄与心肌梗死患者死亡的关系课题，课题，性别和年龄就是被试因素。性别和年龄就是被试因素。23 ABO血血型型与与成成人人男男性性血血液液流流变变性性的的关关系系课题，课题，ABO血型就是被试因素。血型就是被试因素。怎样选择被试因素：怎样选择被试因素：取决于试验目的。取决于试验目的。如如：研研究究刺刺激激与与平平滑滑肌肌机机械械反反应应的的关关系系，无无疑疑刺刺激激是是被被试试因因素素；研研究究药药物物对对某某病病的的疗疗效效，必必然然药药物物是是被被试试
26、因因素素，研研究究危危险险因因素素与与某某病病病病情和预后的关系，必然危险因素是被试因素。情和预后的关系，必然危险因素是被试因素。如如果果被被试试因因素素本本身身含含糊糊不不清清或或张张冠冠李李戴戴，那么整个科研工作就会从根本上被否定。那么整个科研工作就会从根本上被否定。24 注意区分注意区分非非被试因素：被试因素：如如：对对于于反反应应、疗疗效效、病病情情和和预预后后等等情情况况，除除被被试试因因素素起起作作用用外外，同同时时还还有有若若干干其其他他因因素素也也会会影影响响这这些些效效应和结果的应和结果的非被试因素。非被试因素。如何处理非被试因素：如何处理非被试因素：确定被试因素的同时，还须
27、明确哪些是非被试因素。确定被试因素的同时，还须明确哪些是非被试因素。将将非非被被试试因因素素，作作为为误误差差来来源源严严格格控控制制。减减小小非非被被试试因因素影响。素影响。不不能能减减小小的的非非被被试试因因素素应应使使试试验验组组与与对对照照组组保保持持均均衡衡一一致致。25 例如例如异搏定对大鼠肺动脉内皮细胞黄异搏定对大鼠肺动脉内皮细胞黄嘌呤氧化酶活性的影响嘌呤氧化酶活性的影响研究。研究。异搏定异搏定是被试因素，但是细胞数量、是被试因素，但是细胞数量、细胞外钙离子浓度、氧分压、次黄嘌呤细胞外钙离子浓度、氧分压、次黄嘌呤含量、含量、pH、温度等均可影响黄嘌呤氧化、温度等均可影响黄嘌呤氧化
28、酶的活性，酶的活性，因此试验组与对照组除被试因此试验组与对照组除被试因素不同以外，所有这些非被试因素都因素不同以外，所有这些非被试因素都应当保持齐同。应当保持齐同。262、水平的选定、水平的选定 被被试试因因素素作作用用于于受受试试对对象象引引起起的的效效应应与与水水平平(1evel)有着依赖关系。有着依赖关系。如如：以以药药物物作作为为被被试试因因素素，剂剂量量就就是是水水平平。在在科科研中，被试因素水平的选择，取决于试验目的。研中，被试因素水平的选择，取决于试验目的。注注意意：被被试试因因素素不不能能过过大大、过过小小。被被试试因因素素过过大大可可能能引引起起损损害害或或中中毒毒，过过小小
29、则则不不可可能能观观察察到到应应有有的效应。的效应。27 例如观察一个新的药物效应，必须确定剂量例如观察一个新的药物效应，必须确定剂量效应关系的存在；如果没有剂量效应关系的存在；如果没有剂量效应关系，那效应关系，那么这是一种非特异性作用。么这是一种非特异性作用。在在最小最小有效量与有效量与最大最大安全量范围内，根据研究目安全量范围内，根据研究目的不同，使用剂量也应有所不同。的不同，使用剂量也应有所不同。28 例如：例如：进行药效筛选试验，进行药效筛选试验，希望不要漏希望不要漏掉有效药物，那么应选择最大安全量，通常采掉有效药物，那么应选择最大安全量，通常采用半致死量用半致死量(LD50)的的l1
30、0左右。左右。若若研研究究药药效效的的影影响响因因素素，则则应应采采用用半半数数有有效效量量(ED50)，因因为为在在这这个个水水平平药药效效曲曲线线的的斜斜率率最最大大，如某因素对药效有影响，则可明显的反映出来。如某因素对药效有影响，则可明显的反映出来。29 假假如如进进行行毒毒性性试试验验(如如：烹烹调调油油烟烟毒毒性性试试验验），则则应应选选择择超超过过最最大大安安全全量量的的不不同同剂剂量量，以以分分别别找找出半数致死量出半数致死量(LD50)与最大致死量与最大致死量(LDloo)。但但若若进进行行两两种种药药物物的的药药效效比比较较试试验验，则则两两者者均均应应采采用用多多个个不不同
31、同剂剂量量，以以便便对对两两个个药药物物的的剂剂量量效应曲线进行较全面的分析。效应曲线进行较全面的分析。由由此此可可见见，正正确确选选定定被被试试因因素素的的水水平平是是十十分分重重要的。要的。303、因素与水平的组合、因素与水平的组合 依依照照研研究究因因素素与与水水平平的的数数目目，可可产产生生四四个个不不同同类类型组合，实际也就是四类不同的实验。型组合，实际也就是四类不同的实验。、单因素单水平、单因素单水平 科科研研中中最最常常见见的的实实验验类类型型。如如“夏夏枯枯草草提提出出物物对对原原发发性性高高血血压压患患者者降降压压作作用用的的观观察察”就就属属单单因因素素单单水水平平试试验验
32、。优优点点：这这类类实实验验的的条条件件较较易易控控制制，相相对对简简单单易易行行。缺缺点点：若若有有多多个个因因素素待待试试时时，则则进进度度太太慢。慢。31、单因素多水平、单因素多水平如如：比比较较同同一一刺刺激激不不同同强强度度的的反反应应，比比较较不不同同剂剂量量药药物物对对某某病病的的疗疗效效观观察察，属属于于这这类类试验。试验。特特别别是是珍珍贵贵药药物物、毒毒性性较较大大的的药药物物或或新新药药剂剂量量的的最最佳佳选选择择，往往往往需需要要采采用用这这类类试试验验。如如“不不同同分分子子量量肝肝素素对对大大鼠鼠内内毒毒素素血症的疗效比较血症的疗效比较”，便属于这类试验。便属于这类
33、试验。32、多因素单水平、多因素单水平 比比较较不不同同药药物物、不不同同疗疗法法、不不同同复复方方、同同一一复复方方中中的的不不同同单单味味中中药药、同同一一单单味味中中药药中中不不同同有有效效成成分分的的疗疗效效，或或者者比比较较不不同同因因素素在在某某一一疾疾病病中中的的作用，通常需要采用这类试验。作用，通常需要采用这类试验。如如”中中西西医医结结合合研研究究中中，比比较较中中药药与与西西药药联联合合的的疗效疗效”，属于这类试验。，属于这类试验。33、多因素多水平、多因素多水平 事事物物之之间间的的联联系系是是复复杂杂的的，生生物物效效应应更更是是如如此此。在在许许多情况下，应当考虑多情
34、况下，应当考虑多个因素联合作用。多个因素联合作用。在在多多因因素素联联合合作作用用中中，到到底底哪哪个个或或哪哪几几个个因因素素是是主主要要的的？哪哪个个或或哪哪几几个个因因素素是是次次要要的的？它它们们彼彼此此之之间间有有无无交交互互作作用用？回回答答这这些些问问题题，就就应应当当采采用用多多因因素素多多水水平实验。平实验。例例如如：研研究究酶酶学学试试验验的的最最佳佳反反应应条条件件、探探索索联联合合用用药药方方案案、研研究究中中药药复复方方等等等等，多多因因素素、多多水水平平便便是是常用的试验类型。常用的试验类型。344、被试因素的施加、被试因素的施加、确保被试因素被施加、确保被试因素被
35、施加 确确保保被被试试因因素素被被施施加加是是保保证证实实验验结结果果准准确确的的重重要环节。为此要考虑到以下方面：要环节。为此要考虑到以下方面：被被试试因因素素如如药药物物注注射射法法较较易易控控制制，但但要要注注意意取取量的准确性。量的准确性。35对对口口服服被被试试药药物物，病病人人是是否否真真正正服服用用试试验验药药物物，应应以以观观察察者者亲亲眼眼见见到到受受试试对对象象服服下下为准。为准。在在动动物物实实验验中中，慢慢性性实实验验应应当当采采用用空空腹腹灌灌胃，急性实验最好采用十二指肠给药。胃，急性实验最好采用十二指肠给药。36施加条件标准化施加条件标准化 被试因素的强度、频率、持
36、续时间与施加方法等，被试因素的强度、频率、持续时间与施加方法等，都应通过查阅文献和预备试验找出各自的最适条都应通过查阅文献和预备试验找出各自的最适条件件,然后订出有关规定和制度，使之相对固定。然后订出有关规定和制度，使之相对固定。一旦进入正式实验，不允许轻易改变；如一旦进入正式实验，不允许轻易改变；如确需改变，一般应将被试因素实验条件改变前后确需改变，一般应将被试因素实验条件改变前后的实验结果分别予以处理。的实验结果分别予以处理。37 如如:被被试试因因素素是是药药物物，应应当当在在科科研研全全过过程程使使用用同同一一批批药药物物，以以防防批批间间差差异异干干扰扰实实验验结结果果。如如被被试试
37、因因素素系系中中药药，则则应应正正确确选选择择药药物物剂剂型型，并并使使之之标标准准化化和和相相对固定化对固定化。38、给药时间固定化、给药时间固定化 在在临临床床医医学学科科研研中中，药药物物是是最最常常见见的的被被试试因因素素。由由于于生生物物周周期期的的存存在在，不不同同时时间间药物的毒副作用与疗效是不一致的。药物的毒副作用与疗效是不一致的。例例如如相相同同剂剂量量的的尼尼可可刹刹米米，下下午午2点点给给药药可可使使67小小鼠鼠死死亡亡，而而凌凌晨晨2点点给给药药小小鼠鼠死死亡率仅亡率仅33。39 普普萘萘洛洛尔尔(心心得得安安)的的半半致致死死量量在在下下午午7点点为为98.5ngkg
38、，上上午午11点点则则为为129.4ngkg。由由于于给给药药时时间间不不同同，相相同同剂剂量量药药物物的的作作用用强强度度可有很大的差异可有很大的差异。例例如如同同剂剂量量洋洋地地黄黄，夜夜间间给给药药可可比比白白天天给给药药敏敏感感性性高高约约40倍倍；糖糖尿尿病病人人凌凌晨晨4时时左左右右对对胰胰岛素岛素最敏感。因此每天给药时间应当固定。最敏感。因此每天给药时间应当固定。40 药药物物毒毒副副作作用用与与疗疗效效的的大大小小，不不仅仅有有昼昼夜夜节节律律，而而且且还还存存在在季季节节性性节节律律的的影影响。响。例例如如苯苯丙丙胺胺的的LD50，一一月月份份明明显显小小于于七七月月份份。环
39、环磷磷酰酰胺胺与与氮氮芥芥的的致致畸畸作作用用在在春夏季较高，冬季最低。春夏季较高，冬季最低。41 吲吲哚哚美美辛辛(消消炎炎痛痛)的的抗抗炎炎作作用用在在二二月月份份表表现现为为上上午午8点点作作用用较较强强，下下午午8点点作作用用较较弱弱，但但在在六六月月份份用用药药，昼昼夜夜节节律律就就变变得不明显了。得不明显了。考考虑虑到到时时间间因因素素影影响响，故故对对比比性性实实验验应应当当强强调调平平行行进进行行，绝绝不不能能实实验验组组与与对照组分别在不同时间与季节进行对照组分别在不同时间与季节进行。42、正确选择给药途径与剂量、正确选择给药途径与剂量 给给药药途途径径不不同同，药药物物吸吸
40、收收速速度度与与作作用用方方式式也也不不同同。一一般般说说来来，就就药药物物的的吸吸收收速速度度而而言言，肌肌肉肉腹腹腔腔皮皮下下胃胃肠肠道道。口口服服由由肠肠道道吸吸收收，相相当当一一部部分分有有效效成成分分首首先在肝受到生物转化作用；先在肝受到生物转化作用；43 皮皮下下、肌肌肉肉与与静静脉脉注注入入后后，一一部部分分有有效效成成分分首首先先在在肺肺受受到到生生物物转转化化作作用用；动动脉脉内内给给药药则则主主要要作作用用于于被被灌灌流流器器官官。因因此此，同同一一药药物物口口服服与与非非胃胃肠肠道道给给药药，其作用可能并不完全相同。其作用可能并不完全相同。所所以以，正正确确选选择择给给药
41、药途途径径，对对于于医医药科研是十分重要的药科研是十分重要的。44二、二、受试对象受试对象1、受试对象的确定、受试对象的确定2、受试对象的条件、受试对象的条件3、受试对象的纯化、受试对象的纯化4、受试对象影响因素的控制、受试对象影响因素的控制5、受试对象的依从性、受试对象的依从性 451、受试对象的确定、受试对象的确定 医学科研的受试对象医学科研的受试对象(object)：人或动物，植物（药物研究）。人或动物，植物（药物研究）。根根据据具具体体情情况况可可采采用用整整体体作作受受试试对对象象，在在体体内内进进行行试试验验(in vivo)；也也可可采采用用器器官官、组组织织、细细胞胞、亚亚细细
42、胞胞或或分分子子作作为为受受试试对对象象，在体外进行试验在体外进行试验(invitro)；46 也也可可采采用用先先体体内内后后体体外外的的方方式式进进行行试试 验验，这这 类类 试试 验验 属属 半半 体体 内内 试试 验验(exvivo)。在在医医学学科科研研中中究究竟竟在在什什么么层层次次上上进进行行试验，这服从于工作假说检验的需要试验，这服从于工作假说检验的需要。47怎样确定受试对象：怎样确定受试对象：受试对象的确定取决于试验目的。受试对象的确定取决于试验目的。譬如研究譬如研究参考值参考值(正常值正常值)范围，范围，应当应当选择健康人作为受试对象，通常需要在选择健康人作为受试对象，通常
43、需要在不同性别与不同年龄分别选择较多的健不同性别与不同年龄分别选择较多的健康人或康人或“相对健者相对健者”(指未患有影响该指指未患有影响该指标的疾病和未患有重要脏器疾病的人标的疾病和未患有重要脏器疾病的人)。48 假如假如研究病因学研究病因学，往往需要将暴露于，往往需要将暴露于与未暴露于某危险因素的人进行比较。与未暴露于某危险因素的人进行比较。倘若研究倘若研究某病诊断方法某病诊断方法，通常需要选，通常需要选择确诊本病的患者与未患本病的人，以择确诊本病的患者与未患本病的人，以便了解该方法的敏感度与特异度。便了解该方法的敏感度与特异度。49 如如果果观观察察某某药药与与某某疗疗法法对对某某一一疾疾
44、病病或或某某病病症症的的疗疗效效，需需选选择择确确诊诊为为本本病病或或本本病病症症的患者。的患者。假假如如进进行行计计划划生生育育研研究究，则则应应以以具具有有较强生育能力的较强生育能力的青壮年作为受试对象。青壮年作为受试对象。50 倘倘使使观观察察药药物物的的毒毒性性 与与副副作作用用及及药药物物代代谢谢动力学过程，则可采用动力学过程，则可采用志愿者志愿者(volunteer)；但但是是志志愿愿者者由由于于心心理理与与经经济济等等多多种种因因素素的的影影响响，可可能能影影响响研研究究结结果果，甚甚至至易易于于出出现现假假阳阳性，所以采用志愿者，应持慎重态度。性，所以采用志愿者，应持慎重态度。
45、512、受试对象的条件、受试对象的条件 在在医医学学科科研研中中，作作为为受受试试对对象象的的前前提提是是所所选选对对象象必必须同时满足两个基本条件：须同时满足两个基本条件：必须对被试因素敏感必须对被试因素敏感反应必须比较稳定反应必须比较稳定 例例如如：临临床床上上观观察察某某个个药药物物对对高高血血压压病病的的疗疗效效，期期高高血血压压患患者者对对药药物物不不敏敏感感，I期期患患者者，本本身身血血压压波波动动范范围围较较大大，因因此此一一般般应应选选择择期期高高血血压压病病患患者者作为观察对象。作为观察对象。52 其次，受试对象必须具有可能性，其次，受试对象必须具有可能性，不仅易于取样，安全
46、性好，而且应当以有不仅易于取样，安全性好，而且应当以有利于病人诊治为原则。利于病人诊治为原则。此外，在临床疗效科研中，应当选择具有此外，在临床疗效科研中，应当选择具有明显变化的客观指标患者作为受试对象。例如，明显变化的客观指标患者作为受试对象。例如，冠心病不宜选择仅有心前区不适症状的患者，冠心病不宜选择仅有心前区不适症状的患者，而应选择有缺血性心电图改变的患者而应选择有缺血性心电图改变的患者53不不宜宜作作为为一一般般临临床床科科研研的的受受试试对对象象（存存在在以下情况之一者）：以下情况之一者）：存在影响反应结果的并发症。存在影响反应结果的并发症。危重状态。危重状态。多多种种疗疗法法无无效效
47、(机机体体反反应应性性和和或或致致病病因因素素与一般病例不同与一般病例不同)。不能配合者。不能配合者。但但若若专专门门研研究究合合并并症症、危危重重病病症症或或顽顽固固性性(难难治治性性)病病症症时时，理理所所当当然然地地应应以以这这类患者作为受试对象。类患者作为受试对象。543、受试对象的纯化、受试对象的纯化 受受试试对对象象的的疾疾病病应应是是确确诊诊的的，且且表表现现具具有有典典型型性性。非非典典型型的的特特殊殊病病例例不不宜宜作作为为受受试试对对象象，因因为为特特殊殊病病例例提提示示机机体或致病因素与一般病例存在差异。体或致病因素与一般病例存在差异。55 受受试试对对象象的的病病情情一
48、一般般不不宜宜过过重重或或过过轻轻，因因病病情情过过重重，死死亡亡率率很很高高，不不易易反反映映被被试试因因素素的的疗疗效效；若若病病情情过过轻轻，稍稍加加处处理理即可痊愈，难以区分不同被试因素的优劣。即可痊愈，难以区分不同被试因素的优劣。56 因因此此，只只有有通通过过对对病病情情中中等等病病例例得得到到肯肯定定结结论论后后，才宜扩大观察轻、中、重三类不同病情患者。才宜扩大观察轻、中、重三类不同病情患者。病病人人的的既既往往史史也也很很重重要要，如如第第二二、第第三三次次心心肌肌梗梗死死患患者者的的死死亡亡率率明明显显高高于于初初次次发发作作者者，因因此此，它它亦应作为纯化分层的依据之一。亦
49、应作为纯化分层的依据之一。574、受试对象影响因素的控制、受试对象影响因素的控制 试验组与对照组性别和年龄均衡。试验组与对照组性别和年龄均衡。不不同同性性别别与与年年龄龄的的人人，他他们们的的激激素素、代代谢谢与与器器官官功功能能均均有有一一定定的的差差异异，这这些些因因素素对许多疾病的疗效都有一定的影响。对许多疾病的疗效都有一定的影响。58 一一般般试试验验首首先先选选择择中中青青年年人人作作为为受受试试对对象象，只只有有肯肯定定疗疗效效后后才才能能扩扩大大到儿童与老年进行观察。到儿童与老年进行观察。除除非非专专门门研研究究妊妊娠娠有有关关课课题题，一一般般不应选择孕妇作受试对象。不应选择孕
50、妇作受试对象。59 试试验验组组与与对对照照组组生生活活习习惯惯与与嗜嗜好好要要均均衡衡。生生活活习习惯惯与嗜好也可以影响试验结果。与嗜好也可以影响试验结果。首首先先，吸吸烟烟可可使使前前列列环环素素（PGI2）合合成成减减少少，明明显显影响动脉粥样硬化与慢性阻塞性肺疾患的治疗影响动脉粥样硬化与慢性阻塞性肺疾患的治疗 效果。效果。60 其次，其次，居住条件与家庭负担等因素也可影居住条件与家庭负担等因素也可影响疗效，响疗效，尤其是发病与精神因素有关的尤其是发病与精神因素有关的疾病更是如此。此外，疾病更是如此。此外，饮食因素与许多饮食因素与许多疾病的发生发展有关，疾病的发生发展有关，如刺激性强的食